MX2007016483A - Nuevos derivados de 2-azetidinona y su uso como inhibidores de absorcion del colesterol para el tratamiento de hiperlipidemia. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de formula (I) (en donde los grupos variables son como se definen dentro) sus sales, solvatos farmaceuticamente aceptables, solvatos tales como sales y profarmacos y su uso como inhibidores de absorcion del colesterol para el tratamiento de hiperlipidemia. Tambien se describen procesos para su fabricacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 2-AZETI Dl N ON A Y SU USO COMO INHIBIDORES DE ABSORCIÓN DEL COLESTEROL PARA EL TRATAMIENTO DE H I PER Ll Pl DEMI A Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de la 2-azetidinona, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales y profármacos de los mismos. Estas 2-azetidinonas poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol y en consecuencia son de valor en el tratamiento de enfermedades asociadas con condiciones hiperlipidémicas. Por lo tanto, son útiles en los métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, como el hombre. La invención también se refiere a los procesos para la fabricación de los derivados de la 2-azetidinona, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de condiciones dislipidémicas. La enfermedad de la arteria coronaria aterosclerótica es una de las causas principales de muerte y morbilidad en el mundo occidental, así como una merma importante de los recursos sanitarios. Es bien sabido que las condiciones hiperlipidémicas asociadas con las concentraciones elevadas del colesterol total y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), son los principales factores de riesgo para la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (por ejemplo, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. y otros; Circulation 1999, 100, 1930-1938 y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healtcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., y otros; Circulation, 1999, 100, 1134-46). La concentración del colesterol plasmático depende del balance integrado de las rutas endógenas y exógenas del metabolismo del colesterol. En la ruta endógena, el colesterol es sintetizado por el hígado y tejidos hepáticos adicionales y entra en la circulación como lipoproteínas o es segregado en la bilis. En la ruta exógena el colesterol de las fuentes biliares y de la dieta es absorbido en el intestino y entra en la circulación como un componente de los quilomicrones. La alteración de cualquiera de las rutas afectará la concentración en el colesterol plasmático.

El mecanismo preciso por el cual el colesterol es absorbido desde el intestino, sin embargo, no está claro. La hipótesis inicial ha sido que el colesterol estaría cruzando por el intestino mediante una difusión inespecífica. Sin embargo, estudios más recientes están sugiriendo que hay transportadores específicos implicados en la absorción intestinal del colesterol. (Ver por ejemplo New molecular targets for cholesterol-lowering therapy; Izzat, N.N., Deshazer, M.E. y Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315- 320, 2000.) Una clara asociación entre la reducción del colesterol total y el colesterol (LDL) y la reducción de casos de enfermedad de la arteria coronaria ha sido establecida, y varias clases de agentes farmacológicos son usados para controlar el colesterol en el suero. La mayoría de las opciones para regular el colesterol plasmático incluyen (i) bloquear la síntesis del colesterol por agentes tales como los inhibidores de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, las estatinas como la simvastatina y la fluvastatina, los cuales mediante la regulación de los receptores del LDL promoverán la eliminación del colesterol del plasma; (ii) bloquear la reabsorción de ácidos biliares por agentes específicos lo que resulta en un aumento de la excreción de ácidos biliares y síntesis de los ácidos biliares del colesterol con agentes tales como los aglutinantes de ácidos biliares, tales como las resinas por ejemplo la colestiramina y el colestipol; y (iii) bloqueando la absorción intestinal del colesterol por inhibidores selectivos de la absorción del colesterol. Los agentes elevadores de la lipoproteína de alta densidad (HDL) tales como los análogos del ácido nicotínico y fibratos también han sido utilizados. Incluso con la actual diversa gama de agentes terapéuticos, una proporción significativa de la población hipercolesterolémica es incapaz de llegar a los niveles dianas del colesterol, o las interacciones de los fármacos o la seguridad de los fármacos impide el uso a largo plazo necesarios para alcanzar los niveles diana. Por lo tanto, todavía hay una necesidad de desarrollar nuevos agentes que sean más eficaces y mejor tolerados. Compuestos que poseen tal actividad inhibidora de la absorción del colesterol han sido descritos, ver, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 93/02048, WO 94/17038, WO 95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO 02/50027, WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803, WO 04/000804, WO04/000805, US 5756470, US 5767115 y US RE37721. La presente invención se basa en el descubrimiento de que algunos derivados de la 2-azetidinona sorprendentemente inhiben la absorción del colesterol. Esas propiedades se espera que sean de valor en el tratamiento de enfermedades asociadas con condiciones hiperlipidémicas. Los compuestos de la presente invención no están descritos en ninguna de las anteriores solicitudes y hemos encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención poseen perfiles metabólícos y toxicológicos eficaces beneficiosos que los hacen particularmente adecuados para la administración in vivo a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En particular, ciertos compuestos de la presente invención tienen un bajo grado de absorción en comparación con los compuestos del arte anterior mientras conservan al mismo tiempo su capacidad de inhibir la absorción del colesterol.

Correspondientemente se proporciona un compuesto de fórmula (I): 0) donde: R1 es hidrógeno, d.6alqu¡l, C3.6cicloalqu¡l o aril; en donde el C?.6alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hídroxi, amíno, guanidino, carbamoil, carboxi, d.?alcoxi, ?/-(C?-6alquil)amino, ?/,?/-(C?.6alquil)2amino, C?-C6 alquilcarbonilamino, C?-6alquilS(O)a en donde es un 0-2, C3. 6cicloalquil o aril; y en donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, d-ßalquil o C?-6alcoxi; R2 es hidrógeno, un C?-6alquil, C3-6cicloalquil o aril ramificado o no ramificado; en donde el C?.6alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, amino, guanidino, carbamoil, carboxi, d.ealcoxi, (C?-C alquíl)3S¡, N-(C?.6alquil)amino, N,N-(C?-6alquil)2amíno, C?_6alquilS(O)a en donde a es 0-2, C3-6cicloalquil o aril; y en donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C?.6alquil o C?.6alcoxi; R3 es hidrógeno, alquil, halo o d-6alcoxi; R4 es hidrógeno, halo o C?.6alcoxi; R5 es hidrógeno, C?.6alquil , arilalquil, o arilC?-6alquil; R6 es hidrógeno, d-6alquil, o arMCi-ßalquil; en donde R5 y R6 pueden formar un anillo con 2-7 átomos de carbono y en donde R6 y R2 pueden formar un anillo con 3-6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. En un aspecto de la invención R1 es hidrógeno. De acuerdo a otro aspecto de la invención, R2 es hidrógeno, un C?.6alquil, C3. 6cicloalquil o aril ramificado o no ramificado; en donde el d. ?al quil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, amino, C?.6alqu¡IS(O)a en donde a es 0-2, C3.6cicloalquil o aril; y en donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por hidroxi. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, R3 es hidrógeno, metoxi, o un alquil, por ejemplo metilo, o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor. De acuerdo a aún otro aspecto de la invención R4 es halo, cloro o flúor. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, R6 es hidrógeno, arilC?-6 o R6 y R2 forma un anillo con 3-6 átomos de carbono. De acuerdo a un aspecto de la invención R1 es hidrógeno, R2 es un C?.4alquil ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido por un C3.6cicloalquil o un amino, R3 y R4 son halo, 5 es hidrógeno o C?-6alquil, y R6 es hidrógeno.

La invención además proporciona uno o más compuestos elegidos de: N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-valina; ácido 1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-clorofenil)-3-{[(R o S)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazet¡din-2-il)fenoxi]acetil}glicil) amin o] ciclop ropancarbox ílico; N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenox¡]acetil}glicil-3-metil-D-valina; N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-h¡droxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glic¡l-3-ciclohexil-D-alanina; N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(R o S)-2-(4-fluorofenil)- 2-hidroxíetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-ß,ß-dimet¡l-D-fenilalanina; N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-lisina. De acuerdo a una modalidad de la invención se proporciona uno o más compuestos elegidos de: N-{[4-( (2R, 3 R)-1J4JI uorof enil )-3-{[(2R)-2J4JI uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicíl-D-valina; ácido 1-[(N-{[4-((2R,3R)-1 -(4-cl orof eni l)-3-{[(2R)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}gl¡cil) aminojciclopropancarboxílico; N-{[4-((2 R, 3 R)-1-(4-fl uorof enil )-3-{[(2R)-2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxietil]tío}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-3-metil-D-valina; N-{[4-((2R, 3 R)-1-(4-fl uorof enil )-3-{[(2R)-2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-3-ciclohexil-D-alanina; N-{[4-((2R, 3 R)-1-(4-fl uorof enil )-3-{[(2R)-2-(4-fl uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-ß,ß-dimetil-D-fenilalanina; N-{[4-((2 R,3R)-1-(4-fl uorof enil )-3-{[(2R)-2-(4-fl uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-¡l)fenoxi]acetil}glicíl-D-lis¡na. De acuerdo a una modalidad de la invención se proporciona uno o más compuestos elegidos de: N-{[4-((2 R, 3 R)-1-(4-fl uorof enil )-3-{[(25)-2-(4-fl uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-valina; ácido 1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-clorofenil)-3-{[(2S)-2-(4-clorofeníl)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil) amin o] ciclop ropancarboxílico; N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acet¡l}glicil-3-metil-D-valina; N-{[4-( (2 R,3R)-1 -(4-f I uorof enil )-3-{[(25)-2-(4-fl uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi}acetil}glicil-3-ciclohexil-D-alanina; N-{[4-( (2R, 3 R)-1 -(4-f I uorof enil )-3-{[(2S)-2-(4JI uorof eni l)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-ß,ß-dimetil-D-fenilalanina; N-{[4-((2 R, 3 R)-1-(4-fl uorof enil )-3-{[(25)-2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-lisina.

En esta especificación el término "alquil" incluye grupos alquil de cadena lineal y ramificada pero las referencias a grupos alquil individuales tal como "propil" son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Por ejemplo, "C?.6alquil" y "C?. alquM" incluyen propil, isopropil y t-butil. Sin embargo, las referencias a grupos alquil individuales tal como 'propi I' son específicas para la versión encadenada lineal solamente y las referencias a grupos alquil individuales de cadena ramificada tal como 'isopropil' son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "fenilC?-6alquU" incluye bencil, 1 -feni I eti I y 2-f en i I eti I . El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo e yodo. Donde los sustituyentes opcionales son elegidos de "uno o más" grupos se entiende que este incluye la definición de todos los sustituyente son seleccionados de uno de los grupos especificados o los sustituyentes son elegidos de dos o más de los grupos especificados. El término "aril" se refiere a un anillo mono o bicíclico aromático de 4-10 miembros que contiene 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de arilos incluyen fenil, pirrolil, furanil imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazínil píridil, isoxazolil, oxazolil, 1 ,2,4-oxadiazolil, isotiazolil, tiazolil 1 ,2,4-triazolil, tienil, naftil, benzofuranil, bencimidazolil benztienil, benztiazolil, bencisotiazolil, benzoxazolil bencisoxazolil, 1 ,3-benzodioxolil, indolil, piridoimidazolil pirimidoimidazolil, quinolil, i soqui nol i I , quinoxalinil, quinazoliníl ftalazinil, cinnolinil y naftiridinil. En particular "aril" se refiere a fenil, tienil, piridil, imidazolil o indolil. El término "aril" incluye tanto anillos aromáticos sustituidos como no sustituidos. Ejemplos de "d.6alcoxi" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "C?.6alquilS(O)a donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulf i nil , mesil y eti I sulfonil . Ejemplos de "?/-(C?.6alquil) amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "?/,?-(C?.6alquil)2am¡no" incluyen di-?/-metilamino, di-(/V-etil)amino y ?/-etil-?/-metilamino. "C3.6Cicloalquil" se refiere a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciciohexil. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención, o de otros compuestos descritos aquí, es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la invención que es lo suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición acida con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico o acetato. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es lo suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal de tierra alcalina, por ejemplo, una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamína, piperidina, morfolina o tris (2-hidroxietil) amina. Los compuestos de fórmula (I), u otros compuestos aquí descritos, pueden ser administrados en forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de profármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I), u otros compuestos aquí descritos, que contiene el grupo hídroxi o carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol madre. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen los d.6alcoximetil esteres por ejemplo metoximetil, los C?.6alcanoiloximetil esteres por ejemplo pivaloíloximetil, ftalidil esteres, los C3.8cicloalcoxicarbon¡loxiC?. 6alquil esteres por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietil; los 1,3-dioxolen-2-onilmetil esteres por ejemplo 5-met¡l-1 ,3-dioxolen-2- onilmetil; y los C?.6alcoxicarboniloxíetil esteres por ejemplo 1-metoxicarboniloxietil y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I), u otros compuestos aquí descritos, que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como fosfato esteres y a-aciloxialquil éteres y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el grupo hidroxi madre. Ejemplos de a-aciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección del éster hidrolizable in vivo que forma grupos para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonil (para dar alquil carbonato esteres), dialquilcarbamoil y ?/-(dialquilam¡noetil)-?/-alquilcarbamoil (para dar carbamatos), dialquilaminoacetil y carboxiacetil. Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I), u otros compuestos aquí descritos, que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un ?/-C?.6alquil o N,N-di-C?.6alquil amida tal como ?/-metilo , ?/-etilo, ?/-propilo, N,N-dimetíl, ?/-etil-?/-metil o ?, ?/-d i eti I amida. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y debe entenderse que la invención abarca todos tales isómeros geométricos y diastereoisómeros ópticos que poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol. La invención se refiere a cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), que poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol.

También debe entenderse que determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de solvato así como de no solvato tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas esas formas de solvato que poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol.

Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se relacionan con el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo cuyo proceso (donde los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, tal como es definido en la fórmula (I)) se compone de: Proceso 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (ll): (?l) con un compuesto de fórmula (lll): Olí) donde L es un grupo desplazable; Proceso 2) hacer reaccionar un ácido de fórmula (IV): (IV) o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (V): (V) Proceso 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI): (VI) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (VII): (VHJ Proceso 4): reducir un compuesto de fórmula (VIII): (VÍ1I) Proceso 5): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX): (IX) con un compuesto de fórmula (X): ÍX) donde L es un grupo desplazable; Proceso 6): reaccionar un compuesto de fórmula (XI): (XI) donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (Xll): (XII) Proceso 7): Desesterificar un compuesto de fórmula (Xlíll) (XU1) donde el grupo C(O)OR es un grupo éster; y, posteriormente, de ser necesario o conveniente: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); ii) eliminar cualquier grupo de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco; o iv) separar dos o más enantiómeros. L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son por ejemplo, un halógeno o grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un cloro, bromo, metansulfoniloxi o grupo tolueno-4-sulfoniloxi. C(O)OR es un grupo éster, los valores adecuados para C(O)OR son metoxicarbonil, etoxicarbonil, f-butoxicarbonil y benciloxicarbonil. Los materiales de inicio usados en la presente invención pueden ser preparados por modificaciones de las rutas descritas en EP 0792 264 B1. Alternativamente, pueden ser preparados por las siguientes reacciones. Proceso 1): Alcoholes de fórmula (II) pueden ser reaccionados con compuestos de fórmula (lll) en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como el carbonato de sodio, o una base orgánica, tal como la base de Hunig, en presencia de un solvente adecuado como acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura en el rango de 0°C a la de reflujo, de preferencia a o cerca de la de reflujo.

Los compuestos de fórm ula (II) pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 1 donde pMeOBz es para metoxi bencil. Los compuestos de fórmula (llb), (lid), (llg) y (181) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por los procesos estándares conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula (lll) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV). Los compuestos de fórmula (XIV) puede prepararse de acuerdo a la siguiente ruta: Compuestos de fórmula XIVi pueden ser preparados por la siguiente ruta: (XIVi) Proceso 2) y Proceso 3): Los ácidos y las aminas se pueden acoplar en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptidos estándares conocidos en la técnica pueden ser utilizados como reactivos de acoplamiento adecuado, por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexil carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopirídina o 4-pirrolidinopirídina, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo trietilamina, piridina, o 2,6-di-a/q*../7-p¡ridinas tal como 2,6-lutidina o 2,6-di-íerf-buti I pi ridina. Solventes adecuados incluyen la dimetilacetamida, el diclorometano, el benceno, el tetrahidrofurano y la dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede ser realizada convenientemente a una temperatura en el rango de -40 a 40°C.

Derivados del ácido activado adecuados ¡ncluyen los haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, esteres activos, por ejemplo pentafluorofenil esteres. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo, pueden ser reaccionados en presencia de una base, tal como aquellos antes descritos, y en un solvente adecuado, tal como aquellos antes descritos. La reacción puede ser realizada convenientemente a una temperatura en el rango de -40 a 40°C. Los ácidos de fórmula (IV) y (VI) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (II) reaccionándolos con la cadena lateral adecuada, opcionalmente protegida, usando las condiciones del Proceso 1). Alternativamente, los ácidos de fórmula (IV) y (VI) pueden ser preparados por una modificación del Esquema de reacción I. Las aminas de fórmula (V) y (Vil) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por los procesos estándares conocidos en la técnica. Proceso 4): La reducción de los compuestos de fórmula (VIII) pudiera ser realizada con un reactivo hidruro tal como borohidruro de sodio en un solvente tal como el metanol a temperaturas adecuadas entre -20-40°C. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (lll), desprotegiendo el grupo bencilo y realizando el Proceso 1. Alternativamente el compuesto (llk) podría ser desbencilado, el Proceso 1 pudiera ser realizado y el compuesto resultante desprotegido para revelar la cetona. Proceso 5) y Proceso 6): estos compuestos pueden ser reaccionados juntos en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica como el carbonato de sodio, o de una base orgánica, tal como la base de Hunig, en presencia de un solvente adecuado tal como el acetonitrilo, el díclorometano o el tetrahidrofurano a una temperatura en el rango de 0°C a la de reflujo, de preferencia a o cerca de la de reflujo. Los compuestos de fórmula (IX) y (XI) pueden ser preparados por una modificación del Esquema de reacción 1. Los compuestos de fórmula (X) y (Xll) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por los procesos estándares conocidos en la técnica. Proceso 7): Los esteres de fórmula (XIII) pueden ser desprotegidos en condiciones estándares como las que se describen a continuación, por ejemplo, un metil o etil éster pueden ser desprotegidos con hidróxido de sodio en metanol a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XIII) pueden ser preparados por una modificación de cualquiera de los procesos aquí descritos para la preparación de compuestos de fórmula (I). Será apreciado que algunos de los diversos sustituyentes de anillos en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos por reacciones de sustitución aromáticas estándares o generados por modificaciones convencionales del grupo funcional ya sea antes o inmediatamente después de los procesos antes mencionados, y como tales están incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de los sustituyentes, la alquilación de los sustituyentes y la oxidación de los sustituyentes. Las condiciones de la reacción y los reactivos para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica de la química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y el ácido de Lewis (tal como el tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinil o alquilsulfonil. También será apreciado que en algunas de las reacciones aquí mencionadas puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden ser usados de conformidad con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). De esta forma, si los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones aquí mencionadas. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o í-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo un grupo benciloxicarbonilo, o un aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriormente mencionados varían necesariamente con la selección del grupo de protección. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo el hidróxido de sodio o litio. Alternativamente un grupo acílo tal como el grupo .-butoxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o el ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante el tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo el tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriormente mencionados variarán necesariamente con la selección del grupo de protección. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo, como un alcanoilo o un grupo aroilo pueden ser eliminados, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo el hidróxido de sodio o litio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como el grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo, un metilo o un grupo etilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base como el hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo í-buti I o que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como el ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier momento conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de la química. Como se ha expuesto aquí anteriormente los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol. Estas propiedades pueden ser evaluadas, usando las siguientes pruebas biológicas. Prueba in vivo de los inhibidores de la absorción del colesterol (Al Ratones hembras C57BL/6 fueron mantenidos a dieta con comida ordinaria y alojados en jaulas individuales para recoger las heces. Los ratones estuvieron en ayunas durante 3 horas y luego alimentados con una sonda con el vehículo o el compuesto. Media hora más tarde los ratones fueron alimentados con sonda con el colesterol radiomarcado. Seis horas después de la alimentación con sonda del colesterol 14C se tomaron muestras de sangre a través de la cola y el plasma fue preparado para determinar la cantidad de colesterol que fue absorbido. 24 horas después de la alimentación con sonda del colesterol 14C a los ratones se les extrajo sangre y el plasma fue preparado para el análisis. Las heces fueron recogidas durante 24 horas para evaluar la eficiencia de la absorción. Prueba in vivo de los inhibidores de la absorción del colesterol í=l Ratones hembras C57BL/6 fueron mantenidos a dieta con comida ordinaria y alojados en jaulas individuales para recoger las heces. Los ratones estuvieron en ayunas durante 3 horas y luego alimentados con una sonda con el vehículo o el compuesto. De una a diez horas más tarde los ratones fueron alimentados con sonda con el colesterol radíomarcado. Seis horas después de la alimentación con sonda del colesterol 1 C se tomaron muestras de sangre a través de la cola y el plasma fue preparado para determinar la cantidad de colesterol que fue absorbido. 24 horas después de la alimentación con sonda del colesterol 14C a los ratones se les extrajo sangre y el plasma fue preparado para ser analizado para radioactividad. Las heces fueron recogidas durante 24 horas para evaluar la eficiencia de la absorción. Referencias 1. E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 199536:1522-1532. 2. C. P. Cárter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348. 3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124. La administración de 0.2 µmol/kg del Ejemplo 6 dio 49% de inhibición de la absorción del colesterol 14C (procedimiento A). La administración de 0.2 µmol/kg del Ejemplo 7 dio 46% de inhibición de la absorción del colesterol 14C (procedimiento A). De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente en asociación con un solvente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para la administración por vía oral, por ejemplo, como una pastilla o cápsula, por inyección parenteral (incluidos intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como una pomada o crema o para administración por vía rectal como un supositorio. En general las composiciones antes mencionadas pueden ser preparadas de manera convencional usando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (i), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, será administrado normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria en el rango de aproximadamente 0.02-100 mg/kg, preferiblemente 0.02-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contiene, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo. Preferiblemente una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg de peso, particularmente 0.1-10 mg/kg es empleada. En otro aspecto una dosis diaria en el rango de 0.01-20 mg/kg es empleada. En uno de los aspectos de la invención la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) es menor o igual a 100 mg. Sin embargo, la dosis diaria será necesariamente variada dependiendo del hospedero que es tratado, la ruta particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis óptima puede ser determinada por el profesional que está tratando a un determinado paciente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente para su uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, como el hombre. Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, son eficaces inhibidores de la absorción del colesterol, y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de enfermedades asociadas con condiciones hiperlípidémicas. De esta forma, de acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente para su uso como medicamento. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente en la producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. Aquí, cuando la producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol o un efecto reductor del colesterol es expresado, esto se relaciona adecuadamente con el tratamiento de condiciones hiperlípidémicas en un animal de sangre caliente, como el hombre. Además se relaciona con el tratamiento de trastornos y condiciones dislipidémicas tal como la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hiperbetalipoproteinemia (LDL alto), la hiperprebetalipoproteinemia (VLDL alto), la hiperquilomicronemia, la hipolipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hiperlipoproteinemia y la hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo) en un animal de sangre caliente, como el hombre. Además, se relaciona con el tratamiento de diferentes condiciones clínicas como la aterosclerosis, la arteriosclerosis, la arritmia, las condiciones hipertrombóticas, las disfunciones vasculares, la disfunción endotelial, la insuficiencia cardiaca, las enfermedades coronarias, las enfermedades cardiovasculares, el infarto del miocardio, la angina de pecho, las enfermedades vasculares periféricas, la inflamación de los tejidos cardiovasculares como el corazón, las válvulas, la vasculatura, las arterias y las venas, los aneurismas, la estenosis, la reestenosis, las placas vasculares, las vetas de grasa vasculares, la infiltración de macrófagos, leucocitos y/o monocitos, el engrosamiento intimal, el adelgazamiento medial, la trombosis vascular y el trauma quirúrgico e infeccioso, el accidente cerebrovascular y los ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, como el hombre. También se relaciona con el tratamiento de la aterosclerosis, las enfermedades coronarias, el infarto del miocardio, la angina de pecho, las enfermedades vasculares periféricas, el accidente cerebrovascular y los ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, como el hombre. La producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol o de un efecto reductor del colesterol también se relaciona con un método de tratamiento y/o prevención de las lesiones ateroescleróticas, un método de prevención de la ruptura de la placa y un método para promover la regresión de la lesión. Además, se relaciona con un método de inhibir la acumulación de monocitos-macrófagos en las lesiones ateroescleróticas, un método de inhibir la expresión de metaloproteinasas de la matriz en lesiones ateroescleróticas, un método de inhibir la desestabilización de las lesiones ateroescleróticas, un método para prevenir la ruptura de la placa aterosclerótica y un método de tratamiento de la angina inestable. La producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol o de un efecto reductor del colesterol también se relaciona con un método de tratamiento de la sitosterolemia. Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo también pueden tener valor en el tratamiento o la prevención de la Enfermedad de Alzheimer (ver, por ejemplo WO 02/096415).

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmuia (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la Enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo también pueden tener valor en el tratamiento o la prevención de la inflamación vascular (ver, por ejemplo WO 03/026644). Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la inflamación vascular.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.

La actividad inhibidora de la absorción del colesterol aquí definida anteriormente puede ser aplicada como única terapia o puede implicar, en adición con un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Ese tratamiento conjunto puede ser logrado por medio de la administración simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente y una sustancia inhibidora de la absorción del colesterol adicional, como fue aquí definida anteriormente y un agente hipolipidémico adicional para el tratamiento conjunto de la hiperlipidemia. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, pueden ser administrados en asociación con inhibidores de la biosíntesís del colesterol, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Inhibidores de la biosíntesis del colesterol apropiados incluyen a los inhibidores de la HMG Co-A reductasa, los inhibidores de la síntesis del escualeno y los inhibidores de la escualeno epoxidasa. Inhibidores de la síntesis del escualeno apropiados son por ejemplo squalestatin 1, TAK 475 y los compuestos descritos en WO2005012284. Un inhibidor adecuado de la escualeno epoxidasa es NB-598. En este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, puede administrarse en asociación con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. Inhibidores de la HMG Co-A reductasa apropiados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos son las estatinas bien conocidas en la técnica. Estatinas particulares son la fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de las mismas. Una estatina adicional particular es la pitavastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. Una estatina particular es la atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. Una estatina más particular es la sal de calcio de la atorvastatina. Una estatina adicional particular es la rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. Una estatina particular preferible es la sal de calcio de la rosuvastatina. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (0), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento terapéutico. De acuerdo con un otro aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, pueden ser administrados en asociación con un inhibidor del ácido biliar ileal (IBAT) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Compuestos apropiados que poseen actividad inhibitoria IBAT para su uso en combinación con compuestos de la presente invención han sido descritos, ver, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 15 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 00/35889, WO 01/34570, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 20 01/68637, WO 02/08211, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 864 582, EP 869 121 y EP 1 070 703 y los contenidos de estas solicitudes de patentes se incorporan aquí como referencia. En particular, los ejemplos nombrados de estas solicitudes de patentes son incorporados aquí como referencia. Más particularmente la reivindicación 1 de estas solicitudes de patentes es incorporada aquí como referencia. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT para su uso en combinación con compuestos de la presente invención son las benzotiepinas, 1 ,2-benzotiazepinas, 1 ,4-benzotiazepinas y 1,5-benzotiazepínas. Otra clase adecuada de inhibidores IBAT son las 1,2,5 -benzotiadiazepinas. Un compuesto adecuado particular que posee actividad inhibitoria IBAT para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es el ácido (3R,5R)-3-butil-3-etil-1,1-dioxido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il ß-D-glucopiranosidurónico (EP 864 582). Otro compuesto adecuado que posee actividad inhibitoria IBAT para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención es S-8921 (EP 597107) y BARI-1741. Un inhibidor IBAT adicional adecuado para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es el compuesto: WO 99/32478 Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-120 de WO 02/50051, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-120 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-15 de WO 02/50051 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 02/50051 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil tio-8-(N-{(R)-1'-f eni I- 1'-[?/'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/ '-(carboxi meti I) carbamoilJ-4-hi droxi benci l}carbam oil metoxi )-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-f enil- 1'-[?/'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzot ¡azepina; 1 ,1-di oxo-3-buti I -3-etil -5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-1" -feni I- 1' -[?/'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5Jen¡ I -7-metil ti o-8J?/-{( R)-a-[/V 'J2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamo¡lmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotíazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etíl-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/,-(2-s ulf oet i I) carbamoil] -4-hi droxi benci I Jcarbamoi I metoxi ) -2, 3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3-butil-3-etil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/'-(2-carboxi etil )carbam oil] benci I Jcarbamoi I metoxi ) -2,3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[N'-(2-carboxi eti I )carbam o i I] -4-hi droxi benci I Jcarbamoi I m etoxi )-2, 3, 4, 5- tetrah?dro-1,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3-but?l-3-et?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(5-carbox?pent?l)carbamo?l]benc?l}carbamo?lmetox?)-2,3,4,5-tetrah?dro-1,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3,3-d?but?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-carbox?et?l)carbamo?l]benc?l}carbamo?lmetox?)-2,3,4,5-tetrah?dro-1 ,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3,3-d?but?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-(?/-{a-[?/'-(2-sulfoet?l)carbamo?l]-2 -fluoro benc?l}carbamo?lmetox?)-2, 3,4,5-tetrah?dro-1,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3-but?l-3-et?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(R)-(2-h?drox?-1-carbox?et?l)carbamo?l]benc?l}carbamo?lmetox?)-2,3,4,5-tetrah?dro-1,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3,3-d?but?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(R)-(2-h?drox?-1-carbox?et?l)carbamo?l]benc?l}carbamo?lmetox?)-2,3,4,5-tetrah?dro-1,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3,3-d?but?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-{?/-[(R)-a-(?/'-{(R)-1-[?/"-(R)-(2-h?drox?-1-carbox?et?l)carbamo?l]-2-h?drox?et?l}carbamo?l) benc?l]carbamo?lmetox?}-2,3,4,5-tetrah?dro-1 ,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3-but?l-3-et?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-(?/-{a-[?/'- (carbox?met?l)carbamo?l]benc?l}carbamo?lmetox?)-2,3,4,5-tetrah?dro-1,5-benzot?azep?na, 1,1-d?oxo-3-but?l-3-et?l-5-fen?l-7-met?lt?o-8-(?/-{a-[?/'-((etox?)(met?l)fosfor?l-met?l)carbamo?l]benc?l}carbamo?lmetox?)-2,3,4, 5-t etrah?dro-1,5-benzot?azep?na, 1 ,1-di oxo-3-buti I -3-etil -5-f en i I -7-metil ti o-8-{?/-[(R) -a-(?/--{2-[(hidroxi)(metíl)fosforil]etil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-m etil ti o-8-{?/-[( R)-a-(?/'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-{?/-[( R)-a-(? '-{2- [(metil)(h¡ droxi )fosforil]etil}carbamoil)-4-h¡ droxi benci I] carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil tio-8-(?/-{( R)-a-[( R)-?/'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; y 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil -7-metoxi -8-[?/-{( R)-a-[ /'-(2-sulfoetíl)carbamoil]-4-hidroxibencíl}carbamoilmetox¡]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-44 de WO 03/020710, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-44 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/020710 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/020710 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/'-(2-(S)-3-( R)-4-( R) -5-( R) -2, 3, 4, 5, 6-pentahi droxi hexil) carbamoil] bencil} carbamoilmet oxi) -2, 3, 4, 5-tetra hidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3-buti I -3-etil -5-f en i I -7-metil ti o-8-(?/-{(R )-a-[N'-((S)-1 -carbam oil -2-hi droxi eti I) carbamoil ] benci IJcarbamoi I metoxi )-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3-buti I -3-etil -5-f en i I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/' - (hidroxicarbamoil-metil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3-butil-3-etil-5-f eni I -7-metil ti o-8-[?/-(( R)-a-{?/'-[2-(?/'-pirimidin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiitio-8-[?/-((R)-a-{?/'-[2-(?/'-piridin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/,-(1-í-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)carbamoil]bencil} carbamoil metoxi )-2, 3, 4, 5-tetra hidro- 1 ,5-benzot ¡azepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3-buti I -3-etil-5-f eni I -7-metil ti o-8-[?/-(( R)-a-{N'-[2- (3.4-dihidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoil}bencil) carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-aminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetox¡)-2, 3, 4, 5-tetra hid ro1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3-buti I -3-etil -5-f en i I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/'-(piperidin-4-ilmetil)ca rbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; o 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-?/,?/-dimetilaminosulfamoiletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepína; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-7 de WO 03/022825, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-7 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-8 de WO 03/022825 también son incorporadas aquí como referencia.

Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/022825 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1,1-dioxo-3(R)-3-butil -3-etil -5-(R)-5-f enil -8-[ /-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,4-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-[?/-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetox¡]-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,4-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-f enil -8-(?/-{( R)-a-[/V- (carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-f eni l-8-(?/-{( R)-a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrah i d ro- 1 ,4-benzot¡ azepina; 3,5-trans-'] , 1 -dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-(?/-{(R)-a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 3, 5-trans- 1,1 -di oxo-3-(S) -3-etil -3-buti I -4-hi droxi-5-(S) -5-fenil-7-bromo-8-(?/-{(R)-a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 3,5-rrans-1,1-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-4-hidroxi-5-(R)-5-fen i I -7-bromo-8-( /-{(R)-a-[?/-(carboxi meti I) carbamoil] bencil} carbamoil metoxi) -2, 3, 4, 5-tetra h i dro-1 ,4-benzoti azepina; 3, 5-f rar>s-1, 1-d i oxo-3-etil-3-butí I -5-f en i l-7-m eti I ti o-8-(?/-{(R)- a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; l5-trans-^ , 1 -dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-( /-{(R)-a-[?/-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina sal de amoníaco; 1,1-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-5-(S)-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[ N- (carboxim etil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina sal de dietilamina; y 1,1-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-5-(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{( R)-a-[?/- (carboxi meti I ) carbamoil ] benci I Jcarbam oil metoxi )-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina sal de díetilamina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-4 de WO 03/022830, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-4 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-8 de WO 03/022830 también son incorporadas aquí como referencia.

Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/022830 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7-(?/-{(R)-a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetiltio)-2,3,4,5- tetrahidrobenzotiepina 1 ,1-di oxo-3-butil-3-etil-4-hi droxi -5-f enil-7-(?/-{( R)-a-[?/-(2-s ulf oet i I) carbamoil ] -4-hi droxi benci l}carbamoi I meti I ti o) -2, 3,4,5-tetrahidrobenzotiepina sal de amonio 1 , 1-di oxo-3-buti I -3-etil -4-hi droxi -5-f eni l-7-{?/-[a-( carboxi )-2-fl uoro bencil] carbamoilmetiltio}-2,3,4,5-tetra idrobenzotiepina; y 1, 1-di oxo-3-buti I -3-etil -4-hi droxi -5-f eni l-7-{?/-[1 -(carboxi )-1 -(tien-2-il)metil] carbamoilmetiltio}-2,3,4,5-tetrahidrobenzotíepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-39 de WO 03/022286, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-39 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/022286 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/022286 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f en i I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-((R)- 1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/-((S)-1- carboxi-2-(R)-hidrox¡propil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/-((S)-1-carboxi -2-meti I propi I )carbam oil ]-4-h i droxi benci I Jcarbam oil metoxi ) - 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metiltio-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)- 1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahídro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metiltio-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metilti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1 -carboxietil)carbamoíl]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metiltio-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1 -carboxi -2-(R)-h i droxi propi I )carbamo¡ I] benci I }carbamo¡ I metoxi ) -2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[/V-(2-sulf oet i I) carbamoil] -4-hi droxi benci I Jcarbam oil metoxi ) -2, 3,4, 5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)- -carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadíazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/-((R)-1 - carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/-{(S)-1 -[?/-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metilti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1 -carboxi-2-metilpropíl)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metilti o-8-(?/-{( R)-a-[N-((S)- 1-carboxi propi I )carbam oil] -4-hi droxi benci IJcarba moi I metoxi ) -2, 3,4, 5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y 1 ,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[?/-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los ejemplos 1-7 de WO 03/091232, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-7 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/091232 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/091232 para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-feni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-(2-(S )-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil} carbamoílmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metil tio-8-(?/-{( R)-a-[?/-(2-(S)-3-( R)-4-(R)-5-( R)-2, 3,4,5, 6-pentahi droxi hexil ) carbamoil ]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-d i buti I -5-f eni I -7-metil ti o-8-[?/-((R/S )-a-{?/-[1 - (R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3.4-dihidroxifenil)prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-{?/-[(R)-a-(?/-{2-(S)-[?/-(carbamoilmetil)carbamoil]pirrolidin-1-¡lcarbonilmetil} carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f en i I -7-metil ti o-8-[N-(( R)-a-{?/-[2-(3,4,5-trihidroxifenil)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; y 1, 1-díoxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-(2-( R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Otros compuestos adecuados que poseen actividad inhibitoria de IBAT para uso en combinación con compuestos de la presente invención tienen la siguiente estructura de fórmula (Al): (AI> en donde: R1 y R2 son independientemente seleccionados de d- alquil; R3 es hidrógeno, hidroxi o halo; R4 es C?- alquil opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y metilS(O)a en donde a es 0-2; Rs es hidroxi o HOC(O)CH(R6)NH-; R6 es seleccionado de hidrógeno y C?.3alquil opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y metilS(O)a en donde a es 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; con la condición de que cuando R1 y R2 son butilo, R5 es hidroxi y R4 es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo, metiltiometilo, hidroximetilo, metoximetilo; R3 no es hidrógeno; y con la condición que cuando R1 y R2 son butilo, R5 es HOC(O)CH(R6) NH-, R6 es hidroximetil y R4 es hidroximetil; R3 no es hidrógeno.

Los inhibidores de EBAT adecuados que tienen la estructura anterior para el uso en combinación con compuestos de la presente invención son seleccionado de cualquiera de: 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N'-(( S)-1 -carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1 ,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N'-(( S)-1 -carb oxibutil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4, 5-tetrahidro -1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fen¡l-7-metiltio-8-(?/-{( )-a-[?/'-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil -7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(( S)- 1-carboxi-2-metilbutil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzot ¡azepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f en i I -7-metil ti o-8-(N-{( R)-a-[?/'-((S)-1 -carboxi-3-metilbutil)carbamo¡l]benc¡l}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fen¡l-7-met¡ltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi -2-h i droxi propi I) carbamoil] benci l}carbam oil metoxi ) -2, 3,4,5-tetrah i d ro- 1 ,5-benzot¡ azepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[?/,-((S)-1-carboxi-2-mesiletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(( S)- 1-carboxi-3-mesilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f eni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carboxí etil )carbam oil] -4-hi droxi benci IJcarbamoi I metoxi ) -2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N,-(( S)-1 -carb oxipropil)carbamoil] -4 -hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti l-5-f enil-7-metilti o-8-(?/-{(R)-a-[N'-(( S)-1 -carboxi buti I) carbamoil ] -4-hi droxi benci IJcarbam oil metoxi ) -2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f enil-7-metiltio-8-(?/-{(/?)-a-[?/'-((S)-1-carboxi -2-meti I propi I ) carb amo i I ]-4-h i droxi benci I }carbamoí I metoxi )- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(f.)-a-[?/,-((S)-1-carboxi -2-meti I buti I) carbamoil]-4-hi droxi benci l}carbam oil metoxi )-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di buti I -5-f en i I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[N'-((S)-1- carboxi -3-metil buti I ) carbamoil ]-4-h i droxi benci l}carbam oil metoxi )-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f enil -7-metíl ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carboxi -2-hi droxi etil) carbamoil]-4-h i droxi benci l}carbam oil metoxi )-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-( /-{(R)-a-[/ '-((S)-1 -carboxi -2-hi droxi propi I) carbamoil] -4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(( S)-1 -carboxi -2-meti I ti oeti I ) carbamoil] -4-hi droxi benci I Jcarbamoi I metoxi ) -2,3,4, 5-t etrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil -5-feni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carboxi-2-metilsulfiniletil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-2-mesiletil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi -2-m etoxi etil) carbamoil]-4-h¡ droxi benci l}carbam oil metoxi )-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil-5-feni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carboxi-3-metiltiopropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,5- benzotiazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-feni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/ '-((S)-1 -carboxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-díoxo-3, 3-di butil-5-f enil -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carboxi -3-mesi I propi I) carbamoil]-4-h i droxi benci I Jcarbamoi I metoxi ) -2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotíazepina; 1, 1-di oxo-3, 3-di buti I -5-feni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carboxip ropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; o 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-1 -carb oxi etil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro-1,5-benzotiazepina. o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Inhibidores IBAT adicionales adecuados para su uso en combinación con compuestos de la presente invención son los que tienen la estructura (Bl): en donde M1 es -CH2- o -NR21-; M2 es -CR22R23- o -NR24-; a condición que si M1 es -NR21-, M2 es -CR22R23-; Uno de R1 y R2 es seleccionado de hidrógeno, d.6alquil o C2.6alquenil y el otro es seleccionado de d.6alquil o C2.6alquenil; R3 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, C?.6alquil, C2-6alquenil, C2.6alquinil, C?.6alcoxi, d.6alcanoil, C?.6alcano¡loxi, ?/-(C?. 6alquil)amino, N,N-(C?-6alquil)2amino, C?-6alcanoilamino, ?/-(C?-6alquil)carbamoíl, ?/,?/-(C?-6alquil)2carbamoil, C?.6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, C?.6alcoxicarbonil, ?/-(C?-6alquil)sulfamoil y N,N-(C1.6alquil)2sulfamoil; v es 0-5; uno de R5 y R6 es un grupo de fórmula (BIA): (BIA> R4 y R7 y los otros de R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, C?.4alquil, C2.4alquenil, C2.4alquinil, C?. alcoxi, C?- alcanoil, C?.4alcanoiloxi, ?/-(C?. 4alquil)amino, N,N-(C?. alquil)2amino, C?. alcanoilamino, N-(C?. 4alquil)carbamoil, N,N-(C?.4alquil)2carbamoil, C?- alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, C?. alcox¡carbonil, ?/-(d. alquil)sulfamoil y N,N-(C?.4alquil)2sulfamoil; en donde R4 y R7 y los otros de R5 y R6 puede ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R25; Z es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- o -CH(Ra)-; en donde Ra es hidrógeno o C?.6alquil y b es 0-2; R8 es hidrógeno, d.4alquil, carbociclil o heterociclil; en donde R8 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de R26; y en donde si el heterociclil contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R27; R9 es hidrógeno o d-4alquil; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, C?-4alquil, carbociclil o heterociclil; o R10 y R11 juntos forman C2.6alquileno; en donde R10 y R11 o R10 y R11 juntos pueden ser independientemente de manera opcional sustituidos en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de R28; y en donde si el heterociclil contiene un radical -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por uno o más R29; R12 es hidrógeno, C?.4al quil, carbociclil o heterociclil; en donde R12 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de R; y en donde si el heterociclil contiene un radical -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por uno o más R31; R13 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amíno, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, C?-?oalquil, C?-.oalquenil, C2.?0alquinil, Ci.ioalcoxi, C?-?oalcoxicarbonil, Ci. 10alcanoil, Ci.ioalcanoiloxi, N-(C?.?oalquM)amino, N,N-(C?. 10alquil)amino, N,N,N-(C?.?0alquil)3amonio, Ci-ioalcanoilamíno, N-(C?.?0alquil)carbamoil, N,N-(C?.?0alquil)2carbamo¡l, C?.?0alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, N-(C?-?oalquil)sulfamo¡l, N,N-(C?. 10alquil)2sulfamoil, ?/-(C?-?0alquil)sulfamoilamino, N,N-C?. 10alquil)sulfamoilamino, C?-?0alcoxicarbonilamino, carbociclil, carbociclilC?.?0alquil grupo, heterocíclico, heterociclilC?.?0alquil, carbociclil-(C?.,0alquileno)e-R32-(C?.?oalquileno)f- o heterociclil-(C?.?0alquileno)g-R33-(C?.?0alquileno)h-; en donde R13 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de R36; y en donde si el heterociclil contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R37; o R13 es un grupo de fórmula (BIB): WW) en donde: X es -N(R38)-, -N(R38)C(O)-, -O-, y -S(O)a-; en donde a es 0-2 y R38 es hidrógeno o C?.4alquil; R14 es hidrógeno o C?.4alquil; ,15 ,16 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, C?.6alquil, C2-6alquenil, C2.6alquinil, C?.6alcoxi, Ci. 6alcanoil, C?.6alcanoiloxi, ?/-(C?-6alquil)amino, N,N-(C?. 6alquil)2amino, Ci.?alcanoilamino, ?/-(C?.6alquil)carbamoil, N,N-(C?.6alquil)2carbamoil, C?-6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, Ci. 6alcoxicarbonil, ?/-(C?-6alquil)sulfamoil, N,N-(C?-6alquil)2sulfamoil, grupo carbociclil o heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden ser independientemente de manera opcional sustituidos en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de R41; y en donde si el heterociclil contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R42; R17 es seleccionado de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, Ci. ?0alquil, C2.10alquenil, C2-?oalqui nil , C?-?0alcoxi, C?.?0alcanoil, d. 10alcanoiloxi, ?/-(C?-.oalqu¡l)amino, N,N-(C?-?oalquil)2amino, Ci. 10alcanoilamino, N-(C?.?oalquil)carbamoil, Ci.ioalcoxicarbonil, N,N-(C?.?0alquil)2carbamoil, C?-?oalquilS(O)a en donde a es 0 to 2, N-(C?.?0alquil)sulfamoil, N,N-(C?-?0alqu¡l)2sulfamoil, ?/-(C?- 10alquíl)sulfamoilam¡no, N-(C?.10alquil)sulfamoilamino, carbociclil, carbociclilCi-.oalquil, grupo heterocíclico, heterociclilC?.?0alquil, carbociclil-(C?.?0alqu¡leno)e-R43-(C?-?oalquileno)f- o heterociclil-(C?-?0alquileno)g-R44-(C?.?oalquileno)h-; en donde R17 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de R47; y en donde si el heterociclil contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R48; o R17 es un grupo de fórmula (BIC): <BIC) en donde: R18 es seleccionado de hidrógeno o C?.4alquil; R19 es seleccionado de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, C?.6alquil, C2-6alquenil, C2. 6alquinil, d.6alcoxi, C?.6alcanoil, C?.6alcanoiloxi, ?/-(C?. 6alquil)amíno, N,N-(d.6alquil)2amino, C?.6alcanoilam¡no, ?/-(C?-6alquil)carbamoil, N,N-(C?.6alquil)2carbamoil, d-6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, C?-6alcoxicarbonil, ?/-(C?.6alquil)sulfamoil, N,N-(C?-6alquil)2sulfamoil, grupo carbociclil o heterocíclico; donde R19 pueden ser independientemente de manera opcional sustituido en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de R5 ; y en donde si el heterociclil contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R52; R20 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, C?-.oalquilr C2.?0alquenil, C2.?0alquinil, C?-?0alcoxi, C?-.oalcox¡carbon¡l, Ci-10alcanoíl, C?-?0alcanoiloxi, ?/-(C?.?0alquil)2amino, N,N,N-(C?. 10alquil)3amino, C?.?0alcanoilamino, N-(C?-?oalquil)carbamoil, N,N-(C?.?0alquil)2carbamoil, C?-10alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, N,N- (C?-?oalquil)2sulfamoilamino, d-ioalcoxicarbonilamíno, carbociclil, carbociclilCi-ioalquil, grupo heterocíclico, heterociclilC?.?0alquil, carbociclil-(C?-?oalquileno)e-R53-(C?.?oalquileno)f- o heterociclil-(C?.?0alquileno)g-R54-(C?.?oalquileno)h-; en donde R20 pueden ser independientemente de manera opcional sustituido en el carbono por uno o más R57; y en donde si el heterociclil contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R58; p es 1-3; en donde los valores de R15 pueden ser los mismos o diferentes; q es 0-1 ; r es 0-3; en donde los valores de R16 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R12 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-2; en donde los valores de R8 pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R19 pueden ser los mismos o diferentes; R21 es seleccionado de hidrógeno o d-6alquil; R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, C?.6alquil, Ci-ealcoxi, ?/-(C?. 6alquil)amino, N,N-(C?.6alquil)2amino, d-6alqu¡IS(O)a en donde a es 0 a 2; R24 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, d-6alqu¡l, C?.4alcox¡ y C?-6alcanoiloxi; R25 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, C?-4alquil, C2. alquenil, C?.4alquinil, C?. alcoxi, C?. alcanoil, C?- alcanoiloxi, N-( Ci- alquil)amino, N,N-(C?. alquil)2amino, C?- alcanoilamino, N-( Ci-4alquil)carbamoil, N,N-(C?-4alquil)2carbamoM, C?.4alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, C?- alcoxicarbonil, ?/-(C?. alquil)sulfamoil y N,N-(C?- alquil)2sulfamoil; en donde R25, pueden ser independientemente de manera opcional sustituido en el carbono por uno o más R67; R26, R2S, R30, R36, R41, R47, R51 y R57 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoil, mercapto, sulfamoil, hidroxiaminocarbonil, d. 10alquil, C2-10alquenil, C2.?oalquinil, Ci.ioalcoxi, C?-?oalcanoil, d. 10alcanoiloxi, C?.?0alcoxicarbonil, ?/-(C?-?oalquil)am¡no, N,N-(C?. 10alquil)2amino, N,N,N-(d-?oalquil)3amonio, C?.10alcanoilamino, N-(C?-?0alquil)carbamoil, N,N-(d-?0alquil)2carbamoil, d.10alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, ?/-(C?-?0alquil)sulfamo¡l, N,N-(C?. 10alquil)2sulfamoil, ?/,?/-(C?-?0alquil)sulfamoilamíno, N,N-(C.. 10alquil)2sulfamoilamino, C?.10alcoxicarbonilamino, carbociclil, carbociclild.ioalquil, grupo heterocíclico, heterociclilC?-10alqu¡l, carbociclil-(C?-?oalquileno)e-R59-(C1-10alquileno)f- o heterociclil-(C?.?0alquileno)g-R60-(C1.10alquileno)h-; en donde R26, R28, R30, R36, R41, R47, R51 y R57 pueden ser independientemente de manera opcional sustituidos en el carbono por uno o más R63; y en donde si el heterociclil contiene un grupo -NH-, el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R64; R27, R29, R31, R37, R42, R48, R52, R58 y R64 son independientemente seleccionados de Ci-ßalquil, Ci-ßalcanoil, d. 6alquílsulfonil, sulfamoil, ?/-(d.6alquil)sulfamoil, N,N-(C?. 6alquil)2sulfamoíl, C?-6alcoxicarbonil, carbamoil, ?/-(C?- 6alquil)carbamoil, N,N-(C?.6alquil)2carbamoil, bencil, fenetil, benzoil, fenilsulfonil y fenil; |43 ,44 53 ,54 ,59 ,60 son independientemente seleccionados de -O-, -NR65-, -S(O)x-, - NR65C(O)NR66-, -NR65C(S)NR66-, -OC(O)N = C-, -NR65C(O)- o -C(O)NR65-; en donde R65 y R66 son independientemente seleccionado de hidrógeno o d-6alquil, and x es 0-2; R63 y R67 son independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, carbamoil, ureido, amino, nitro, carbamoil, mercapto, sulfamoil, trifluorometil, trifluorometoxí, metil, etil, metoxi, etoxi, vinil, alil, etinil, metoxicarbonil, formil, acetil, formamido, acetilamino, acetoxi, metiloamino, dimetilamino, N-metilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, metiltio, meti I sulf i ni I , mesil, ?/-metilsulfamoil y N,N-dimetilsulfamoil; y e, f, g y h son independientemente seleccionados de 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Los inhibidores de IBAT adecuados adicionales que tienen la estructura anterior para uso en combinación con compuestos de la presente invención son seleccionados de cualquiera de: ( + /-)-trans-1,1-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N,-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahi droxi hexil )carbam oil] bencí l}carbamoi I metoxi )-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; ( + /-)-trans-1,1-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3-etil-3-butil-4-hidroxi -5-f enil-7-( N{a-[N'-(2-(S )-3- ( R)-4-(R)-5-(R) -2, 3,4,5, 6-pent ahi droxi hexil )carbam oil ]-2-fluorobencil}carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiapina; o 1 ,1-di oxo-3-buti I -3-etil -4-hi droxi -5-f eni l-7-(N-{ 1-[N-(2-(S) -3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-1-(ciclohexil)metil}carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina.

Los compuestos de fórmula (Al) y (Bl) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo pueden prepararse por procesos conocidos en la técncia. En un aspecto particular de la invención un inhibidor de IBAT o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo es un inhibidor de IBAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un inhibidor de IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, soivato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcíonalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre que necesita ese tratamiento terapéutico. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, puede ser administrado en asociación con un agonista PPAR alfa y/o gamma, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Agonistas PPAR alfa y/o gamma adecuados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO03/051821, WO03/051822, WO03/051826, PCT/GB03/02584, PCT/GB03/02591, PCT/GB03/02598, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patentes que figuran en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527, que son todos incorporados aquí como referencia. En particular un agonista PPAR alfa y/o gamma se refiere a clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, NN622/Ragaglitazar, BMS 298585, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente un agonista PPAR alfa y/o gamma se refiere a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi)fenilipropanoico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (0), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento terapéutico. En otro aspecto de la invención, se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de los agonistas del receptor HM74A (receptor del ácido nicotínico). Los agonistas del receptor HM74A pueden ser derivados del ácido nicotíníco. Como es aquí usado "derivado del ácido nicotínico" significa un compuesto que comprende una estructura de piridina-3-carboxilato o una estructura de pirazina-2- carboxilato. Ejemplos de derivados del ácido nicotínico incluyen el ácido nícotínico, niceritrol, nicofuranosa, NIASPAN® y acipimox. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un derivado de ácido nicotínico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un derivado de ácido nicotínico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un derivado de ácido nicotínico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un derivado del ácido nicotínico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, pueden ser administrados en asociación con un secuestrante de ácidos biliares o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Secuestrantes de ácidos biliares adecuados incluyen la colestiramina, el colestipol y el hidrocloruro de cosevelam. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (i), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un secuestrante de ácidos biliares o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula ( i), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un secuestrante de ácidos biliares, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un secuestrante de ácidos biliares, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un secuestrante de ácidos biliares, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de Grupo X: > un compuesto antihipertensivo (por ejemplo altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica, hidrocloruro de clonidina, ciclotíazída, hidrocloruro de delapril, hidrocloruro de di I eval ol , doxazosina mesilato, fosinopril sódico, hidrocloruro de guanfacina, metiidopa, metoprolol succinato, hidrocloruro de moexipril, monatepil maleato, hidrocloruro de pelanserin, hidrocloruro de fenoxibenzemina, hidrocloruro de prazosina, primídolol, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, hidrocloruro de terazosina, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, amlodipina besilato, amlodipina maleato e hidrocloruro de bevantolol); > un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensína (por ejemplo alacepril, alatriopril, altiopril calcio, ancovenin, benazepril, hidrocloruro de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutatión, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilato, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, hidrocloruro de espirapril, espiraprilat, espiropril, hidrocloruro de espiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapril, teprotida, trandolapril, trandolaprílat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat); > un antagonista de los receptores de la angiotensina II (por ejemplo candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsarían, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan); > un bloqueador adrenérgico (por ejemplo bretilium tosilato, dihidroergotamína somesilato, fentolamina mesilato, solipertina tartrato, hidrocloruro de zolertina, hidrocloruro de labetalol o carvedilol); un bloqueador alfa adrenérgico (por ejemplo hidrocloruro de fenspirida, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de proroxan y alfuzosin); un bloqueador beta adrenérgico (por ejemplo acebutolol, hídrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de alprenolol, atenolol, hidrocloruro de bunolol, hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de celiprolol, hidrocloruro de cetamolol, hidrocloruro de cicloprolol, hidrocloruro de dexpropranolol, hidrocloruro de diacetolol, hidrocloruro de dilevalol, hidrocloruro de esmolol, hidrocloruro de exaprolol, flestolol sulfato, hídrocloruro de labetalol, hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de levobunolol, hidrocloruro de metalol, metoprolol, metoprolol tartrato, nadolol, pamatolol sulfato, penbutolol sulfato, practolol, hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de sotalol, timolol, timolol maleato, hidrocloruro de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, bisoprolol fumarato y nebivolol); o un bloqueador mixto alfa/beta adrenérgico; > un estimulante adrenérgico (por ejemplo el producto de la combinación de clorotiazida y la metildopa, el producto de la combinación de metiidopa hidroclorotiazida y metildopa, hidrocloruro de clonidina, clonidina, el producto de la combinación de clortalidona e hidrocloruro de clonidina e hidrocloruro de guanfacina); > bloqueador de canales, por ejemplo, un bloqueador del canal de calcio (por ejemplo clentiazem maleato, amlodipina besilato, isradipina, nimodipína, felodipina, nilvadipina, nifedipina, hidrocloruro de teludipina, hidrocloruro de diltiazem, belfosdil, hídrocloruro de verapamilo o fostedil); > un diurético (por ejemplo, el producto de la combinación de hidroclorotiazida y espironolactona y el producto de la combinación de hidroclorotiazida y triamtereno); > agentes antianginosos (por ejemplo, amlodipina besilato, maleato de amlodipina, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de bevantolol, hídrocloruro de butoprozina, carvedilol, cinapazet maleato, metoprolol succinato, molsidomina, monatepil maleato, primidolol, hidrocloruro de ranolazina, tosifen o hidrocloruro de verapamil); > vasodilatadores por ejemplo vasodilatadores coronarios (por ejemplo fostedil, hidrocloruro de azaclorzina, hidrocloruro de cromonar, clonitrato, hidrocloruro de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, eritritil tetranitrato, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, lidoflazina, hidrocloruro de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloruro de oxprenolol, pentrinitrol, perhexilina maleato, prenilamina, propatil nitrato, hidrocloruro de terodilina, tolamolol y verapamil); > anticoagulantes (seleccionados de argatroban, bivalírudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato de sodio, nafamostat mesilato, fenprocumón, tinzaparina sódica y warfarina sódica); > agentes antitrombóticos (por ejemplo, hidrocloruro de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico, hidrocloruro de dazoxiben, efegatran sulfato, enoxaparina sódica, fluretofen, ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, hidrocloruro de lotrafibaN.Napsagatran, orbofiban acetato, roxifiban acetato, sibrafiban, tinzaparin sódico, trifenagrel, abciximab y zolimomab aritox); > antagonistas del receptor del fibrinógeno (por ejemplo roxifiban acetato, fradafiban, orbofiban, hidrocloruro de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3 y sibrafiban) ; > inhibidores plaquetarios (por ejemplo cilostezol, clopidogrel bisulfato, epoprostenol, epoprostenol sódico, hidrocloruro de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, dipiridamol); > inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprostene calcio, itezígrel, lifarizina, hidrocloruro de lotrafiban, orbofiban acetato, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban y xemilofiban); > agentes hemorreológicos (por ejemplo, pentoxifilina); > inhibidores de la coagulación asociados a lipoproteínas; > inhibidores del Factor Vlla; inhibidores del Factor Xa; > heparinas de bajo peso molecular (por ejemplo enoxaparina, nardroparina, dalteparina, certroparina, parnaparina, reviparina y tinzaparina); > inhibidores de escualeno sintasa; > inhibidores de escualeno epoxidasa; > agonistas del receptor X hepático (LXR) por ejemplo GW-3965 y los que se describen en WO00224632, WO00103705, WO02090375 y WO00054759 (la reivindicación 1 y los ejemplos nombrados de estas cuatro solicitudes son incorporados aquí como referencia); > inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicérídos por ejemplo implitapida, y aquellos descritos en WO03004020, WO03002533, WO02083658 y WO 00242291 (la reivindicación 1 y los ejemplos nombrados de estas cuatro solicitudes son incorporados aquí como referencia); o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento terapéutico. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un compuesto del Grupo X o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo X, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un compuesto del Grupo X, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un compuesto del Grupo X, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de los sistemas de pruebas in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la absorción del colesterol en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Muchos de los intermediarios descritos aquí son de novedad y así se proporcionan como otra característica de la invención. Por ejemplo los compuestos de fórmula (VI) muestran la actividad inhibitoria de la absorción del colesterol cuando son probados en el ensayo de prueba in vitro referido antes y así se reivindican como una característica adicional de la invención. Así en otra característica de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, con la condición de que el compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1 -(fenil)- 3-[2J4JI uorof eni l)-2-hidroxiet¡ Isulfani l]-4-{4-[N-(carboximetil)carbamoilmetoxi]fenil}azetidin-2-ona. Por lo tanto de acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporcione una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1 -(fenil)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilsulfanil]-4-{4-[N-(carboximetil)carbamoilmetoxi]fenil} azetidin-2-ona. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con la condición de que el compuesto no sea 3-( R)-4-(R)-1 -(feni I )-3-[2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxi etilsulf anil]-4-{4-[N-(carboximetil)carbamoilmetoxí]fenil}azetidin-2-ona. Así de acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, para uso como un medicamento, con la condición de que el compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1-(fenil)-3-[2-(4-f I uorof eni I) -2 -hidroxi etilsulf anil]-4-{4-[N- (carboximetil)carbamoilmetoxi]fenil}azetidin-2-ona. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con la condición de que el compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1 -(feni I )-3-[2-(4-fl uorof eni I) -2-hi droxi eti lsulfanil]-4-{4-[N-(carbox imetil)carbamoilmetoxi]fenil}azetidin-2-ona. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con la condición de que el compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1-(fenil)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxíetilsulfanil]-4-{4-[N-(carboximetil) carbamoilmetoxi]fenil}azetidin-2-ona. De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, con la condición de que el compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1 -(feni I )-3-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilsulfanil]-4-{4-[N-(carboximetil)carbamoilmetoxi]fenil}azetidin-2-ona. De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención se proporcione un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, con la condición de que el compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1-(fenil)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilsulfanil]-4-{4-[N-(carboximetil)carbamoilmetoxi]fenil} azetidin-2-ona. En la otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación del medicamento anteriores, las alternativas y modalidades preferidas de los compuestos de la invención descritos en este documento también se aplican. Ejemplos La invención ahora será ilustrada en los siguientes Ejemplos no limitantes, en los cuales las técnicas estándares conocidas por el experto químico y las técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos pueden ser usadas cuando sea apropiado, y en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las evaporaciones fueron llevadas a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de trabajo fueron llevadas a cabo después de la eliminación de los residuos sólidos, tales como los agentes de secado por filtración; (ii) todas las reacciones fueron llevadas a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, normalmente en el rango de 18-25°C, con solventes de grado CLAR bajo condiciones anhidras, a menos que se indique lo contrario; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantánea) se realizó en gel de sílice 40-63 µm (Merck); (iv) los rendimientos son dados a modo de ilustración solamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) las estructuras de los productos finales de fórmula (0), fueron generalmente confirmadas por resonancia magnética (generalmente con protones) nuclear (RMN) y las técnicas espectrales de masa; los valores de los desplazamientos químicos de la resonancia magnética fueron medidos en CDCI3 de deuterio (a menos que se indique lo contrario) en la escala delta (desplazamiento a campo más bajo en ppm del tetrametilsilano); los datos de los protones son citados a menos que se indique lo contrario; los espectros fueron registrados en un espectrómetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus- 600 MHz o en Varian lnova-500 MHz a menos que se indique lo contrario, los datos fueron registrados a 400 MHz; y las multiplicidades picos se muestran de la siguiente manera: s, sínglete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuarteto; tq, triple cuarteto; m, multiplete; br, amplio; ABq, AB cuarteto; ABd, AB doblete, ABdd, AB doblete de dobletes; dABq, doblete de AB cuarteto; los LCMS se registraron en un Waters ZMD, columna de LC xTerra EM Cs(Waters), la detección con un arreglo de diodo del detector de EM equipado HP 1100; spectro de masa (EM) (bucle) se registra en VG Platform II (Fisons Instruments) con un arreglo de diodo del detector de EM equipado HP-1100; a menos que se indique lo contrario la masa de iones citada es (MH + ); a menos que se especifiquen otros detalles en el texto, la cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) analítica se realizó en Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 µm, (Akzo Nobel); MeCN y agua desyonizada en 10 mM de acetato de amonio como las fases móviles, con la composición adecuada; (vii) los intermediarios generalmente no se caracterizaron completamente y la pureza se determinó mediante cromatografía en capa fina (TLC), CLAR, infrarrojo (IR), EM o análisis de RMN; (viii) donde las soluciones eran el sulfato de sodio seco fueron el elemento de secado; y (ix) las siguientes abreviaturas pueden utilizarse antes o más adelante:- DCM diclorometano; DMF N,N-dimetilformamida; TBTU tetrafluoroborato de o-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilouronio; EtOAc acetato de etilo; MeCN acetonitrilo; TFA ácido trifluoroacético; DMAP 4-(dimetilamino)pi ridina; BSA N,O-Bis(trimetilsilil)acetamida; y TBAF fluoruro de tetrabutilamonio. Ejemplos Ejemplo 1 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofeniS)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glic¡l-D-valina N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-valina Los diastereómeros de ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluoropenil)-3-{[2-(4-fl uorof enil ) -2-hi droxi eti l]tio}-4-oxoazeti di n-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-valina se separaron en parte en una columna C8 Kromasil usando 35% de MeCN en amortiguador de acetato de amonio 0.1M como el eluyente. El primer diastereómero eluido y analizado en una columna Chiralpak AD (10µ, 4.6*250 mm, 1 ml/min, fase móvil:Heptano/lsopropanol/ácido fórmico 65/35/0.1) a 254.00 nm para dar un d.e = 68%. Tiempo de retención a 26.44.

Ejemplo 2 Acido 1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-clorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil} glicil)amino]ciclopropancarboxílico A una solución a 30°C de ?/-{[4-((2R,3R)-1 -(4-clorofenil)-3- {[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetíl}glicina (0.030 g, 0.052 mmol y ?/-metilmorfolina (0.016 g, 0.157 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se agregó TBTU (0.020 g, 0.063 mmol). Después de 1 h, se agregó ácido 1-amino-1-ciclopropancarboxílico (0.006 g, 0.063 mmol). Después de 1 h, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua (1 ml). La mezcla de reacción se concentró y al residuo se agregó MeOH (3 ml) y NaBH4 (0.020 g, 0.523 mmol). La conversión total al alcohol correspondiente se realizó después de 5 minutos. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de amortiguador de NH4OAc 0.1M (1 ml) seguido por la concentración. El residuo se purificó por CLAR preparativa usando un eluyente de 0-50% de CH3CN en amortiguador de NH OAc 0.1M. Esto dio la separación de los dos diastereómeros (epímeros en la posición del alcohol bencílico). La liofilización de cada uno de las dos fracciones produjo los diastereómeros puros individuales como sólidos incoloros (rendimiento combinado 0.008 g, 23%). Primera fracción de elución: 1H-RMN [(CDs)2SO), 400 MHz] d 0.90-0.93 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.69-4.74 (m, 1H), 5.05-5.07 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30-7.38 (m, 8H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H). segunda fracción de elución: 1H-RMN [(CD3)2SO), 400 MHz] d 0.89-0.92 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 2.88-2.90 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.28-4.31 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 5.02-5.04 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.17-7.36 (m, 10H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H). Eiemplo 3 ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-f luorof eni l)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acet¡l}glicil-3-meti.-D-valina A una solución de ?-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiet¡l]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicina (0.19 g, 0.35 mmol) en DMF (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó morfolina de /V-metilo (0.12 g, 1.23 mmol) seguido por la adición de TBTU (0.15 g, 0.46 mmol).

Después de 1 h, se agregó 3-metil-D-valina (0.064 g, 0.49 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua (1 ml). Después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa usando un eluyente de 10-50% de CH3CN en amortiguador de NH4OAc 0.1M. La liofilización de fracciones puras produjo el compuesto deseado (0.17 g, 74%) como un sólido incoloro. 1H-RMN [(CD3)2SO), 400 MHz] d 0.90 (s, 9H), 2.91 (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.63 (s, amplio, 1H), 6.97-7.37 (m, 12H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.23 (t, 1H).

Ejemplo 4 ?-{[4-((2 R, 3 R)-1 -(4-f luorofeni I )-3-{[(2R o S)-2-(4-f luorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidm-2-il)fenoxi]acetil}glicil-3-cicIohexil-D-alanina A una solución de ?/-{[4-((2R,3R)-1 -(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S )-2-(4-f I uorof enil )-2-h¡ droxi et¡l]ti o}-4-oxoazetid¡ n-2-il)fenoxi]acetil}glicina (0.14 g, 0.26 mmol) en DMF (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ?/-metilmorfolina (0.091 g, 0.90 mmol) seguido por la adición de TBTU (0.108 g, 0.34 mmol). Después de 1 h, se agregó 3-ciclohexil-D-alanina (0.062 g, 0.36 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua (1 ml). Después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa usando un eluyente de 10-50% CH3CN en amortiguador de NH4OAc 0.1M. La liofilización de fracciones puras produjo el compuesto deseado (0.093 g, 52%) como un sólido incoloro. 1H-RMN [(CD3)2SO), 400 MHz] d 0.76-1.67 (m, 13H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.97-7.37 (m, 12H), 8.01 (d, 1H), 8.22 (t, 1H). Ejemplo 5 ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofen¡!)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-ß,ß-dimetil-D-fenilalanina A una solución de /-{[4-((2R,3R)-1 -(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofeni I )-2-h¡ droxi eti l]tio}-4-oxoazeti di n-2-íl)f enoxi] acetil}glicina (0.020 g, 0.037 mmol) en DMF (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ?/-metilmorfolina (0.015 g, 0.147 mmol) seguido por la adición de TBTU (0.015 g, 0.048 mmol). Después de 1 h, se agregó sal de trifluoroacetato de ß,ß-dimetil-D-fenilalanina (0.016 g, 0.052 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua (1 ml). Después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa usando un eluyente de 10-50% de CH3CN en amortiguador de NH4OAc 0.1M. La liofilización de las fracciones puras produjo el compuesto deseado (0.020 g, 76%) como un sólido incoloro. 1H-RMN [(CD3)2SO), 400 MHz] d 1.28 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.94-7.35 (m, 17H), 7.66 (d, 1H), 8.22 (t, 1H). Eiemplo 6 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-lisina ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-f I uorof enil )-2-hi droxi eti I] ti o}-4-oxoazet¡ di n-2-¡ I )f enoxi] aceti l}gl¡ cil -?/6-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-D-lisina (0.010 g, 0.011 mmoles) se disolvió en 0.5 ml de piperidina en DMF (23% por volumen). Después de 5 minutos el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa en una columna C8 Rromasil usando un gradiente de 5-100% de MeCN en amortiguador de ácido de amonio 0.1M como el eluyente. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida y liofilización del agua, se obtuvieron 0.0065 g (86 %) del producto deseado. RMN (500 HZ5CD3COOD) 1.36-1.47 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.97 (ABq, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.81-4.87 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 4H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 4H). Preparación de los materiales de inicio de los Ejemplos anteriores Métodos Método 1 ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-clorofenil)-3-{[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicina A una solución agitada de ácido [4-((2R,3N)-1 -(4-clorofenil)-3-{[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenox¡]acético, 302.1 mg, 0.585 mmol) en DCM (6 ml) se agregó ?/-metilmorfolina (190 µl, 1.728 mmol) y clorhidrato de terc-butilglicinato (133.4 mg, 0.80 mmol). Después de 10 minutos se agregó TBTU (224.3 mg, 0.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. El terc-butiléster intermediario del compuesto de título se confirmó. M/z: 626.88 (M-H). Se agregaron DCM (10 ml) y agua (15 ml) y la mezcla se acidificó a pH de 3 con KHSO (2M). La fase orgánica se lavó con agua (2x15 ml), las fases de agua combinadas se extrajeron con DCM (10 ml), secaron sobre Na2SO4, filtraron y el solvente se evaporó. Una solución del residuo (500 mg) en DCM (10 ml) y TFA (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida, se uso tolueno para ayudar la eliminación de TFA. El residuo se purificó con CLAR preparativa en una columna C8. Un gradiente de 20 a 50% de MeCN en amortiguador de acetato de amonio 0.1M se uso como el eluyente. Después de la liofilización, el compuesto de título se obtuvieron como un sólido de color blanco (166.9 mg, 50 %). H-RMN (400 MHz, DMS-d6): 3.51 (d, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 4H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.83-7.90 (s amplio, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H). M/z: 571.04 (M-H) y 572.88 (M + H). Método 2 ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-f luorof eni l)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicina A una solución a 0°C de ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-¡l)fenoxi]acetil} glicina (1.10 g, 2.04 mmol)) en MeOH (20 ml) se agregó en porciones pequeñas de NaBH4 (0.154 g, 4.07 mmol). La reacción entonces se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de 5 minutos la conversión total al alcohol correspondiente se obtuvo. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de amortiguador de NH OAc 0.1M (3 ml) seguido por la concentración de la mezcla de reacción. Los dos alcoholes diastereoméricos crudos (epimérico en la posición del alcohol bencílico) se separaron mediante CLAR preparativa usando un eluyente de 20-35% de CH3CN en amortiguador de NH4OAc 0.1 . La primera fracción de elución se recolectó y liofilizó. Esto rindió el diastereómero deseado (0.40 g, 36%) como un sólido incoloro. El análisis de 1H-RMN confirmó que este diastereómero fue de > 95:5 dr. m/z: 541.5 (M-1). 1H-RMN [(CD3)2SO), 400 MHz] d 2.90 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.67-4.73 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.97-7.38 (m, 12H), 8.35 (t, 1H).

Método 3 Sal de ß,ß-dimetil-D-fenilalanina trifluoroacetato Sal de ?/-(terc-butoxicarbonil)-ß,ß-dimetil-D-fenílalanina-2-metilopropan-2-amina disponible comercialmente (1:1) (1.0 g, 2.73 mmol) se disolvió en CH2CI2 (50 ml) seguido por la adición de HCl 1M (aq. 100 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4) y concentró. Al residuo se agregó CH2CI2 (4 ml) y TFA (3 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto deseado (0.83 g, 99%) como un sólido incoloro. 1H-RMN (D2O, 400 MHz) d 1.38 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). Ejemplos of intermediarios de fórmula (VI) Método 4 ?/-{[4-((2 R, 3 R)-1 -(4-f luorof eni l)-3-{[2-(4-f luorof eni l)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}-D-alanina N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}-D-alanina se disolvió en metanol (1.5 ml) a partir de entonces se agregó borohidruro de sodio y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la adición de la solución de acetato de amonio/H2O (2 ml), el metanol se evaporó y el producto purificado por CLAR preparativa (CH3CN/0.1% de acetato de amonio 20:80-100:0). Las fracciones que contiene el producto confirmado por LC-EM se Mofilizaron y se obtuvieron 27 mg (48%) del producto deseado, m/z: 555.0 (M- 1). Método 5 N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fl uorof enil)-3-{[2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}-1-triptofan A una solución de ácido [4-((2R,3R)-1 -(4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acético (0.050 g, 0.103 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se agregó de triptófano del clorhidrato de terc-butiléster (0.037 g, 0.12 mmol) y N-metílmorfolina (31 mg, 0.31 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos se agregó TBTU (43 mg, 0.13 mmol). Después de 2 horas el HPLC mostró un 90% de conversión y después de 4 horas la conversión total se obtuvo al terc-butiléster correspondiente. El éster crudo se colocó en una almohadilla corta de gel de sílice y se eluyó con EtOAc/CH2CI2, 25/75. Las Fracciones puras se recolectaron y concentraron. Se agregó CH2CI2 (5 ml) y TFA (1 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. El ácido resultante se concentró y las trazas restantes de TFA se eliminaron azeotrópicamente por co-evaporación con tolueno (2 X 5 ml). Al residuo se agregó 5 ml de MeOH seguido por la adición de borohidruro de sodio (0.016 g, 0.414 mmol). La conversión total del alcohol correspondiente se realizó después de 5 minutos de acuerdo al análisis de HPLC. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de amortiguador de NH4OAc 0.1M (1 ml). Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por CLAR preparativa (gradiente 20-50% de CH3CN en amortiguador de acetato de amonio 0.1M). La liofilización de las fracciones puras proporcionaron el producto deseado como un sólido incoloro (0.040 g, 58%). m/z: 670.3 (M-1). 1H-RMN [(CD3)2SO), 400 MHz] d 2.85-2.95 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.80-7.35 (m, 16H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 10.76 (s, 1H). Método 7 ?2-{[4-((2R, 3R)-1 -(4-f luorof eni l)-3-{[2-(4-f luorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}-1-glutamina Se disolvieron ácido [4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acético (50 mg, 0.103 mmol), clorhidrato terc-butil L-glutaminato (30 mg, 0.124 mmol) y ?/-metilmorfolina (40 mg, 0.396 mmol) en cloruro de metileno (1 ml). Se agregó TBTU (40 mg, 0.125 mmol) y la mezcla se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en ácido fórmico (1 ml). La mezcla se calentó a 45-50°C y se agitó a esta temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Se agregó tolueno (5 ml) y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (1 ml). Se agregó NaBH4 (30 mg, 0.793 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se agregó ácido acético (50 mg, 0.83 mmol) y la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa usando amortiguador de acetonitrilo/acetato de amonio (35:65) como el eluyente. Después de la liofilización se obtuvieron 47 mg (74%) del compuesto de título. 1H-RMN, 300 MHz, DMSO): 1.72-2.16 (m, 4H), 2.81-2.95 (m,2H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.65-4.78 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.89-7.44 (m, 14H), 8.29 (d, 1H). Método 8 ?-{[4-((2 R, 3 R)-1 -(4-f luorofeni l)-3-{[2-(4-f luorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}-D-serina Una solución de ácido [4-((2N,3R)-1 -(4-fluorofeníl)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acético (0.050 g, 0.103 mmol), clorhidrato de O-(terc-butil)-D-serina terc-butiléster (0.032 g, 0.147 mmol) y /V-metilmorfolina (0.035 ml, 0.318 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después de lo cual se agregó TBTU (0.044 g, 0.137 mmol). Después de 3 h, la conversión al éster (m/z: 683.1) se completó y la solución se agregó TFA (2 ml). Después de 22 h, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo (m/z: 571.1) se disolvió en MeOH (4 ml). A la solución se agregaron sucesivamente porciones pequeñas de NaBH (totalmente 0.130 g, 3.44 mmol) hasta que la reducción se completó. La mezcla de reacción se agregó a amortiguador de acetato de amonio 0.1M (3 ml) y el metanol se eliminó bajo presión reducida. La solución restante se purificó mediante CLAR preparativa usando un gradiente de 20-60% de MeCN en amortiguador de acetato de amonio 0.1 M como el eluyente. Después de la liofilización, 0.021 g (36% rendimiento) del producto deseado (como una mezcal de diastereómeros) se obtuvieron como un sólido de color blanco. M/z: 573.1. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): d 2.84-2.96 (m, 2H), 3.47 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 4.52 (ABq, 2H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 5.65 (amplio, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.07-7.41 (m, 10H), 7.89 (d, 1H). Método 9 ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-f I uorof enil )-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-?/J[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-D-lisina Una mezcla de ?/-{[4-((2R,3R)-1 -(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2- il)fenoxi]acetil}glicina (0.0093 g, 0.017 mmoles), ?/-metilmorfolina (0.010 ml, 0.051 mmoles) en DMF (1 ml) se agitó, se agregó TBTU (0.0077 g, 0.025 mmoles). La mezcla se agitó a 50 minutos bajo una atmósfera de N2. Se agregó ?/6-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-D-lisina (0.010 g, 0.025 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Se agregó una cantidad pequeña de agua y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa en una columna C8 Kromasil usando un gradiente de 5-100% de MeCN en amortiguador de ácido de amonio 0.1M como el eluyente. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida y liofilización del agua, se obtuvieron 0.010 g (65 %) del producto deseado. M/z 893.35 Absorción La absorción de los compuestos de fórmula (I) se probó en un modelo de células Caco-2 (Gastroenterología 1989, 96, 736):

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
2. Un solo compuesto diastereomérico de fórmula (I) (l) en donde: R1 es hidrógeno, Ci-ßalquil, C3-6cicloalquil o aril; en donde el C?-6alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, amino, guanidino, carbamoil, carboxi, C.-ßalcoxi, ?/-(C?.6alquil)amino, ?/,?/-(C?.6alquil)2amino, C?-C6 alquilcarbonilamino, d.6alquilS(O)a en donde es un 0-2, C3. 6cicloalquil o aril; y en donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C?-6alquil o d-6alcoxi; R2 es hidrógeno, un d-6alquil, C3.6cicloalquil o aril ramificado o no ramificado; en donde el d.6alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, amino, guanídino, carbamoil, carboxi, d.6alcox¡, (C?-C4alquil)3Si,
3. ?/-(C?.6alquil)amino, ?/,?/-(d.6alquil)2amino, d.6alquilS(O)a en donde a es un 0-2, C3-6cicloalquil o aril; y en donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C?-6alquil o C?.6alcoxi; R3 es hidrógeno, alquil, halo o d-6alcoxi; R4 es hidrógeno, halo o d-6alcoxi; R5 es hidrógeno, C?.6alquil, arilalquil, o ari I d .6al qui I ; R6 es hidrógeno, d.6alquil, o arilC?.6alquil; en donde R5 y R6 pueden formar un anillo con 2-7 átomos de carbono y en donde R6 y R2 pueden formar un anillo con 3-6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde: R1 es hidrógeno. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde: R2 es hidrógeno, un d-6alquil, C3.6cicloalquil o aril ramificado o no ramificado; en donde el d-ßalquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxí, amino, acilamino, C?-6alquilS(O)a en donde a es 0-2, C3-6CÍcloalquil o aríl; y en donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por hidroxi.
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R es hidrógeno, alquil, halo o metoxi.
5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R3 es hidrógeno, metilo, cloro, flúor o metoxi.
6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R4 es halo.
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R4 es cloro o flúor.
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R6 es hidrógeno, arilC?-6 o R6 y R2 forman un anillo con 3-6 átomos de carbono.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde: R1 es hidrógeno; R2 es un d-4alquil ramificado o no ramificado., opcionalmente sustituido por un C3-6cicloalquil o un amino; R3 y R4 son halo; Rs es hidrógeno o C?.6alquil; y Rs es hidrógeno.
10. 10. Uno o más compuestos elegidos de: ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-f I uorof enil )-2-hi droxi eti I] ti o}-4-oxoazeti din- 2-il )f enoxi] aceti l}gl ici I -D-valina; ácido 1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-clorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil)amino]ciclopropancarbox ílico; ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetíl}glicil- 3-metil-D-valina; ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-3-ciclohexil-D-alanina; ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-ß,ß-dimetil-D -fenilalanina; ?/-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[(2R o S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2-il)fenoxi]acetil}glicil-D-lisina.
11. 11. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en una mezcla con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, diluyentes y/o portadores.
12. 12. Una combinación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con un agonista PPAR alfa y/o gamma.
13. 13. Una combinación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
14. 14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo cuyo proceso comprende los pasos: Proceso 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (¡l): (II) con un compuesto de fórmula (lll): (III) donde L es un grupo desplazable; Proceso 2) hacer reaccionar un ácido de fórmula (IV): (TV) o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (V): (V) Proceso 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI): (VI) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (Vil): ( il) Proceso 4): reducir un compuesto de fórmula (VIII): (VIII) Proceso 5): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX): (IX) con un compuesto de fórmula (X): (X) donde L es un grupo desplazable; Proceso 6): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI): (XO donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (Xll): (xri) Proceso 7): Desesterificar un compuesto de fórmula (XIII) (xpi) donde el grupo C(O)OR es un grupo éster.