JP2007538042A - １，４−ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

１，４−ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、１,４−ジフェニルアゼチジノン誘導体を好適に保護されたβ−置換アミノアミドから、シリル化剤の存在下で製造する方法に関する。該方法は、カチオンとして式（XII）のホスホニウムイオンを、アニオンとして下記の一般式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）のイオンを含む環化触媒を用いる。該式において、記号、置換基及び指数は以下の通りである：ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝ＮＲ20；ＫはＯ、Ｓ、ＮＲ21又はＣＲ22Ｒ23；ＬはＮＲ24又はＣＲ25Ｒ26；ｎは０又は１；ＭはＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ27又はＣＲ28Ｒ29；ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ30、ＣＲ31Ｒ32、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝ＮＲ34；ＲはＣＲ35又はＮ；ＴはＣＲ36又はＮ；ＵはＣＲ37又はＮ；ＶはＣＲ38又はＮ；Ｒ16〜Ｒ19の基は、例えば、アリール又は（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルケンを表すことができ、そして、Ｒ20〜Ｒ32及びＲ34〜Ｒ38基は、更に、Ｈ又はヘテロアリールを表すことができ；Ｒ39及びＲ40は、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す。アニオンは、又、Ｒ41Ｏ-、Ｒ42ＣＯＯ-又はＣｌ-、Ｂｒ-若しくはＩ-（Ａｇ2Ｏと併用）であっても良い。
【化１】

Description

本発明は、シリル化剤及び環化触媒の存在下における、β−置換アミノアミドの環化による１,４−ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造に関する。
これらの化合物の公知の代表的なものであるエゼチミブは、腸管からのコレステロールの吸収を遮断し、その結果、より低いＬＤＬレベル及びより少ないトリグリセリドが患者において観察される。具体的には、それは、下記式の１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−３（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン（ＥＰ ０ ７２０ ５９９ Ｂ１の請求項８を参照）である。
Figure 2007538042
この化合物自体、いくつかの化学修飾、種々の製法の変形法によるそれらの製造、及び高脂血症の治療並びに動脈硬化症及び高コレステロール血症の治療への治療上の使用に関して、とりわけ、以下の公報が発行されており、例えば、同程度の治療効果る有するが、しかし腸管吸収されにくい化学修飾を探す試みが行われている。
ＥＰ ０ ５２４ ５９５ Ａ１は、一般式：
Figure 2007538042
 のエゼチミブ、その内とりわけアゼチジノン環の３位に第二の置換基（Ｒ2）を有し、且つ、アゼチジノン環の４位におけるフェニル環と該アゼチジノン環との間に結合部分（Ａ）を有し、そして、フェニル環（Ｒ3、Ｒ4）上に、置換基が無いか、又は、フッ素基に代わる他の置換基を有するエゼチミブの化学修飾を記載している。
該化合物（例えば、Ｒ2＝Ｈの場合）は、一般式：
Figure 2007538042
 のヒドロキシアミドの、例えば、トリアルキルホスフィン／アゾジカルボン酸ジアルキル、クロロリン酸ジアルキル／相転移触媒、ジ−又はトリクロロベンゾイルクロリド／硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム又はジクロロベンゾイルクロリド／ＮａＨによる環化により合成される。
しかしながら、これらの合成ルートは、工業的方法としては不適である。何故なら、例えば、アゾジカルボン酸ジアルキルは爆発性があり、そして、クロロリン酸ジアルキルは極度に毒性が高い。ジ−又はトリクロロベンゾイルクロリドを用いる合成において、化学量論量の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いるか、又は、大量に取り扱うのが困難なＮａＨを用いる必要があり、両者のいずれも工業的方法には不適である。
ＥＰ ０ ５２４ ５９５ Ａ１に記載された更に別の合成法は、一般式：
Figure 2007538042
 のカルボン酸とキラル性のオキサゾジリジノンとの反応により、又は、カルボン酸誘導体、例えば、酸クロリド若しくは混成酸無水物と、キラル性のオキサゾリジノンとの類似の反応により進めて、一般式：
Figure 2007538042
 （ここで、Ｒy、Ｒzは、例エは゛、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル、ベンジルである）の化合物を得る。
上記ヒドロキシアミドの製造の改良された方法においては、上記の一般式の化合物を、ＴｉＣｌ4及びＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）の存在下でイミンと縮合し、
Figure 2007538042
 下記の一般式：
Figure 2007538042
 の化合物を得、そして、Ｎａ・ビストリメチルシリルアミド及びＬｉ・ビストリメチルシリルアミドとの更なる反応で環化して、下記の一般式：
Figure 2007538042
 の化合物を得る。
しかしながら、ＴＭＥＤＡは、繰り返し接触すると皮膚炎をもたらし、そして、高度に水を危険なもの（highly water-endangering）にする可能性がある。加えて、環化は、Ｎａ・ビストリメチルシリルアミド又はＬｉ・ビストリメチルシリルアミドを用いて低温（−７８℃）で行わなければならず、何故なら、もしそうしなければ、かなりの量の副生成物が生成するからである。それ故、この製造ルートは、工業的方法としては不適である。
ＥＰ ０ ７０７ ５６７ Ｂ１は、アゼチジノン誘導体の特異的な製造方法を開示しており、この方法では、下記式：
Figure 2007538042
 のβ−置換アミノアミド類（Ｑ＝Ｈ、又は、例えば、アルキル）、ここで、これ等は好適な方法で保護され、Ｇは、とりわけ以下の基：
Figure 2007538042
 の１つである；
を、シリル化剤及び環化剤としてのフルオリドイオン触媒と、又は、キラル化合物の塩（Ｇ+塩）と、特に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させる。
この方法のルートの特別不利な点は、毒性があり、水との使用に際し、危険性が非常に高いＴＢＡＦの使用に由来する。加えて、ＴＢＡＦの吸湿性が問題を起こす。何故なら、反応溶液中の水の含有量が多すぎると、かなりの量の加水分解物が生成するからである。
ジフェニルアゼチジノン誘導体の更なる化合物修飾は、例えば、ＷＯ ０２／５００２７に記載されており、この場合、分子中に存在する３つのフェニル基上にある少なくとも１つの置換基は、（Ｃ1−Ｃ30）アルキレン−（ＬＡＧ）基であり、ここで、アルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、例えば、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＮＲ−［Ｒ＝Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル］で置き換えられていても良く、そして、ＬＡＧは、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、アミノ酸又はオリゴペプチド残基である。
ＷＯ ０２／０６６４６４は、１,４−ジフェニルアゼチジノン形の化合物の更なる修飾について記載しており、この化合物は、一般式：
Figure 2007538042
 （ここで、Ａ1、Ａ3及びＡ4は、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5−アルキルであり；Ａ2は、例えば、Ｃ1−Ｃ5−アルキレン鎖又はＣ1−Ｃ5−アルケニレン鎖であり；Ｒ3は、例えば、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−Ｒ1であり、ここで、Ｒ1は、例えば、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり；ｎ、ｐ、ｑ、ｒは、零又は１若しくは２の倍数であり；Ｙは、光学的に活性なスルタム誘導体である）の化合物と、ＴＢＡＦ及びシリル化剤との環化により製造される。
ＴＢＡＦの毒性及び水との使用に際し、危険性が非常に高い性質により、この方法も、又、都合の良いものではない。
本発明の目的は、立体特異的に、そして高収率に実施することができ、そして、最少の毒性を有する助剤を必要とする、前記の化合物の更なる合成の変形法を示すことである。工業的方法において使用する観点から、触媒量の環化剤を用いて実施することも可能である。
この場合、１つの答えは、好適な方法で保護されたβ−置換アミノアミドから、１,４−ジフェニルアゼチジノン誘導体を、シリル化剤及び少なくとも１つの環化触媒の存在下で製造する方法であって、この環化触媒は、カチオンとして、以下の一般式：
Figure 2007538042
［ここで、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ41は、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ42は、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル又はアリールであり、ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルで置換されても良い］
の１つで表され、そして、 アニオンとして、
Figure 2007538042
 で表され、そして、記号、置換基及び指数は、以下の意味：
ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝ＮＲ20であり;
ＫはＯ、Ｓ、ＮＲ21又はＣＲ22Ｒ23であり;
ＬはＮＲ24又はＣＲ25Ｒ26であり;
ｎは０又は１であり；
ＭはＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ27又はＣＲ28Ｒ29であり;
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ30、ＣＲ31Ｒ32、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝ＮＲ34であり;
ＲはＣＲ35又はＮであり；
ＴはＣＲ36又はＮであり；
ＵはＣＲ37又はＮであり；
ＶはＣＲ38又はＮである；
を有し、ここで、
Ｒ20〜Ｒ32及びＲ34〜Ｒ38は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれの場合、２つのアルキル基が一緒になって、環内に最大６個のＣの単位を有するシクロアルキレン基を形成しても良く、その環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−アリール、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（ＣＨ2−）nアリール又はＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2−）nアリール）2で置換されても良く、ここで、ｎは、０〜６であり、そして、アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで２回まで置換されても良く；又は、
前記環は、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯＯ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（アリール）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2−）nアリールで置換されても良く、ここで、ｎは、０〜６であり、アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、１〜３回置換されても良く；そして、
Ｒ39及びＲ40は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで、１つ若しくはそれ以上の隣接していないＣ原子は、ＮＨ若しくはＣ＝Ｏで置き換えられていてもよく、又は、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は、Ｒ39及びＲ40は、一緒になって、１,８−ナフチル若しくは１,７,７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタニルを形成し；Ｒ40は、Ｈであっても良く；又は、
この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ41Ｏ-であるか；又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ42ＣＯＯ-1であるか；又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＣｌ-、Ｂｒ-又はＩ-であり、そして、これらはＡｇ2Ｏと併用される。
アリールは、これに関連して、６〜１４個のＣ原子を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル−、ビフェニル−、テトラヒドロナフチル−、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イル基を意味し、好ましくは無置換であるが、置換されていても良い。
これに関連して代表的な置換基としては、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−アリール、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（ＣＨ2−）nアリール又はＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2−）nアリール）2であり、ここで、ｎは、０〜６であり、アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで２回まで置換されても良く；又は、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯＯ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（アリール）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2−）nアリールであり、ここで、ｎは、０〜６であり、アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、１〜３回置換されても良い。
これに関して、へテロアリールは、炭素の他に窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子を含む芳香族環又は環系を意味する。ヘテロ環基がベンゼン核に縮合した環系も、この定義に含まれる。環は、好ましくは３〜７員環である。
アルキル基は、１つ又はそれ以上、好ましくは１〜８個の炭素を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、へキシルを意味する。
シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の環を含み、飽和又は部分不飽和（１つ又は２つの二重結合を有する）であり、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシル又はアダマンチルの様に炭素原子のみから構成されている環系から成る基を意味する。環は好ましくは３〜７員環である。前記の置換基は一般的に可能である。
本発明の方法における好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）：
Figure 2007538042
 ［ここで、記号、置換基及び指数は以下の意味を有する：
Ｘは ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＯ又はＣＨＯＣＯＲ11であり；
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＦ3、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯＲ11、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨＲ7、ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ14、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ3、Ｒ4は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯＲ11、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨＲ7、ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ14又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3又はＯＣＦ3であり；
Ｒ7はＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ（−ＣＨ2）k−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9又はＣ（＝Ｏ）−Ｙ（−ＣＨ2）k−ＮＨＲ10であり;
ｋは２〜１６であり；
Ｙは一重結合又はＮＲ13であり;
Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；
Ｒ9はＯＨ又はＮＨＣＨ2［−ＣＨ（ＯＨ）］m−ＣＨ2ＯＨ若しくはその好適な方法で保護された形態であり；
Ｒ10はＨ、Ｃ（＝Ｏ）［−ＣＨ（ＯＨ）］m−ＣＨ2ＯＨ、又はその好適な方法で保護された形態であり；
ｍは０〜５であり；
Ｒ11はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（置換された）フェニル又はＯＲ12であり;
Ｒ12は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；
Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ14はＯＨ、ＯＲ12、ＮＲ13（−ＣＨ2）n−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9又はＮＲ13（−ＣＨ2）n−ＮＨＲ10である］
の１,４−ジフェニルアゼチジノン誘導体を、シリル化剤及び環化触媒の存在下で製造する公知の方法から出発する。
本発明の方法は、次いで、一般式（IV）：
Figure 2007538042
 ［ここで、上記で定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味を有する：
Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］の様な環状ケタール（ここで、ｑ＝２、３である）であり；
Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2 及びＯ−保護基であり；
Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］であり；
−Ｂは
Figure 2007538042
 であるか、又は。−Ｂは
Figure 2007538042
 である］の化合物を環化して、一般式（Ｖ）：
Figure 2007538042
 の（前駆体）生成物を得、この生成物を脱保護して、化合物（Ｉ）を得ることからなり、
ここで、環化触媒は、カチオンとして、下記の一般式：
Figure 2007538042
 ［ここで、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル−特に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ベンジル、特にブチルであり；
Ｒ41は、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル−特に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ベンジルであり；
Ｒ42は、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル−特に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、アリールであり、ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルで置換されても良い］の１つで表され；そして、アニオンとして、
Figure 2007538042
 で表され；
又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ41Ｏ-であるか；又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ42ＣＯＯ-であるか；又は、 この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＣｌ-、Ｂｒ-若しくはＩ-であり、そして、これらはＡｇ2Ｏと併用される。
特に好ましい実施態様において、本発明の方法は、一般式（II）：
Figure 2007538042
 の化合物を、一般式（III）：
Figure 2007538042
 のイミンと反応させて、一般式（IV’）：
Figure 2007538042
 の中間体を得、次いで、この化合物を環化して、一般式（Ｖ）：
Figure 2007538042
 の（前駆体）生成物を得、それを脱保護して化合物（Ｉ）を得ることからなり、
ここで、上記で定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味：
Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］の様な環状ケタール（ここで、ｑ＝２、３である）であり；
Ｒ22、Ｒ33、Ｒ44、Ｒ55は互いに独立に、Ｈ、アリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｚ1、Ｚ2は互いに独立に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ15又はＳであり；
Ｒ15はアリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2 及びＯ−保護基であり；
Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］である；
を有し；
ここで、環化触媒は、一般式（VIａ）〜（VII）：
Figure 2007538042
 ［ここで、Ｒ16'、Ｒ17'、Ｒ18'、Ｒ19'は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキルである］の１つで表される。
更に特別に好ましい実施態様において、本発明の方法は、一般式（II）：
Figure 2007538042
 の化合物を一般式（III）：
Figure 2007538042
 のイミンと反応させて、一般式（IV’）：
Figure 2007538042
 の中間体を得、次いで、それを環化して、一般式（Ｖ）：
Figure 2007538042
 の（前駆体）生成物を得、これを脱保護して化合物（Ｉ）を得ることからなり、ここで、上記で定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味：
Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］の様な環状ケタール（ここで、ｑ＝２、３である）であり；
Ｒ22、Ｒ33、Ｒ44、Ｒ55は互いに独立に、Ｈ、アリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｚ1、Ｚ2は互いに独立に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ15又はＳであり；
Ｒ15はアリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2 及びＯ−保護基であり；
Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］である；
を有し；
ここで、環化触媒中のカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そしてアニオンはＲ41Ｏ-である。
更に特別に好ましい実施態様において、本発明の方法は、一般式（II）：
Figure 2007538042
 の化合物を一般式（III）：
Figure 2007538042
 のイミンと反応させて、一般式（IV’）：
Figure 2007538042
 の中間体を得、次いで、それを環化して、一般式（Ｖ）：
Figure 2007538042
 の（前駆体）生成物を得、この化合物を脱保護して化合物（Ｉ）を得ることからなり、ここで、上記で定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味：
Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］の様な環状ケタール（ここで、ｑ＝２、３である）であり；
Ｒ22、Ｒ33、Ｒ44、Ｒ55は互いに独立に、Ｈ、アリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｚ1、Ｚ2は互いに独立に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ15又はＳであり；
Ｒ15はアリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2 及びＯ−保護基であり；
Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］である；
を有し、
ここで、環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そしてアニオンはＲ42ＣＯＯ-である。
特に好ましい環化触媒は、
オキサゾリジン−２−オン；
４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン；
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン；
４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリジン−２−オン；
４−イソプロピル−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
４−ベンジル−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
４−フェニル−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
４−イソプロピル−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５,５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；
４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン；
ｃｉｓ−４,５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン；
４−イソプロピル−５,５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−４−メチレンイミダゾリジン−２−オン；
イミダゾール；
フタルイミド；
２,１０−カンファスルタム；
１−フェニル−３−ピラゾリジノン；
から誘導されるアニオン、又はアルコキシド若しくはカルボキシラートのアニオンと、カチオンとしての、テトラエチルホスホニウム、テトラブチルホスホニウム又はテトラオクチルホスホニウムとの組合せを有する。
本発明に基づき製造できるジフェニルアゼチジノン化合物は、薬学的に許容される塩として、しばしば実際に用いられており、何故なら、これらは、出発化合物又は基本化合物と比較して水に対する溶解性がより大きいので、薬学用途に特に好適であるからである。これらの塩は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有さなければならない。本発明に基づいて製造することができる化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸の様な無機酸の塩、及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸の様な有機酸の塩である。塩素塩が医学用として特に好ましく使用される。好適な薬学的に許容される塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）がある。
一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩並びに生理学的機能を有する誘導体は、脂質代謝疾患、特に、高脂血症の治療に対する理想的な薬剤を意味する。一般式（Ｉ）の化合物は、同様に、血清コレステロールのレベルに影響を与えること、及び動脈硬化症発現の予防及び治療に好適である。
化合物それ自身、及び、その製造、他の活性成分との組合せ等に関する更なる詳細については、ＷＯ ０２／５００２７で明示されている。
下記の表に、一般式（IV）の、−Ｂ基、又は、一般式（VIII）〜（XI）のアニオン形態における代表例を列記するが、ここで、表中の各々の場合における環内又は分子上の、「ＨＮ」の「Ｈ」を除けば、−Ｂ基又はその関連するアニオンＢ-が得られる。
一般式（II）、（IV）及び（VIII）〜（XI）におけるＨ−Ｂ又はＨ+Ｂ-の例としては、以下の化合物がある。
Figure 2007538042
Figure 2007538042
Figure 2007538042
Figure 2007538042
最初に記載されている一般式（Ｖ）のアゼチジノンは、特に、一般式（IV）の化合物を、有機溶媒中で、例えば、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、クロロベンゼン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で、しかし、好ましくは、トルエン、ジイソプロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で懸濁させ、次いで、穏やかなシリル化剤、例えば、Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドを、２〜６当量、しかし、好ましくは４〜６当量、特に好ましくは５.７当量加え、そして、上記に記載された触媒の内の１つを、１〜２５ｍｏｌ％、好ましくは５〜１５ｍｏｌ％、特に好ましくは５ｍｏｌ％の触媒量で加えることにより得られる。この試薬を加える順序は重要ではない。混合物を２０℃〜１００℃に、好ましくは４０℃〜６０℃に加熱し、そして、約１時間〜２０時間、好ましくは６時間、又は、反応が完全に終了するまで撹拌する。引き続いて、式（Ｖ）の化合物は、通常の抽出方法で単離される。
一般式（Ｖ）の化合物を反応させて、Ｒ1、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ2、Ｒ4＝ＣＨ2ＮＨＲ7である場合にＲ≠Ｈの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物を得る場合、一般式（Ｖ）のアミン、即ち、Ｒ2'、Ｒ4'が、脱保護後Ｒ2、Ｒ4を意味し、そして具体的にはＲ＝ＨであるＣＨ2ＮＨＲ7を意味する化合物を、以下の一般式（XIIＩ）又は（XIV）：
Figure 2007538042
 の化合物と反応（ペプチドカップリング）させ、保護基の脱離を先行した後、所望の化合物を得る。一般式（Ｉ）の他の化合物は、更なる反応なしで、一般式（Ｖ）の対応する化合物を単に脱保護することにより生成される。
製造条件の詳細な特徴付けのため、以下の実施例、及び通常用いられるシリル化剤に応用される、序文で引用された先行技術が参照される。
本発明を、以下の実施例において詳細に説明する。
〔実施例１〕
（ｎＢu)4Ｐ＋ −Ｏ−ＣＨ3
テトラブチルホスホニウム・メトキシド
カリウム・メトキシレート（４７５.５ｍｇ）をメタノール（７ｍｌ）中に、室温で、アルゴン雰囲気下で懸濁させた。テトラブチルホスホニウム・クロリド（２ｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）をそれに加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、アルゴン雰囲気下でシリンジ・フィルターに通して濾過し、溶媒を除去した。残留物を秤量し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）に取り込んだ。テトラブチルホスホニウム・メトキシドの１.３５ｍｏｌ溶液を得た。
〔実施例２〕
Figure 2007538042
 ３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの実施例１からの化合物による環化
３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０ｍｇ）を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢエーテル）（１ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で懸濁させ、その間氷で冷却した。Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２０.７５μｌ）を加え、次いで、テトラブチルホスホニウム・メトキシド（２０.６５μｌ；１.３５Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応により、１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−トリメチルシラニルオキシプロピル］−４−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）アゼチジン−２−オンを得たことが、薄層クロマトグラフィー及びＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）の比較により分かった（Ｍ＋Ｈ、−ＴＭＳ、−ＨＯＴＭＳ：３９２）。
〔実施例３〕
Figure 2007538042
 ｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸(carbamylate)ベンジルの実施例１からの化合物による環化
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジル（１０ｍｇ）をＭＴＢエーテル（１ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で懸濁させ、その間氷で冷却した。Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１７.５μｌ）を加え、次いで、テトラブチルホスホニウム・メトキシド（２３.６μｌ；１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。反応により、｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルを得たことが、薄層クロマトグラフィー及びＬＣ／ＭＳの比較により分かった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５
（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ， ５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例４〕
Figure 2007538042
 ３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンのテトラブチルホスホニウム・クロリド及び酸化銀（Ｉ）による環化
３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０ｍｇ）を、ＭＴＢエーテル（１ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で懸濁させ、その間氷で冷却した。Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２０.７５μｌ）を加え、次いで、テトラブチルホスホニウム・クロリド（４.２ｍｇ）及び酸化銀（Ｉ）（３.２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。反応により、１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−トリメチルシラニルオキシプロピル］−４−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）アゼチジン−２−オンを得たことが、薄層クロマトグラフィー及びＬＣ／ＭＳの比較により分かった（Ｍ＋Ｈ、−ＴＭＳ、−ＨＯＴＭＳ：３９２）。
〔実施例５〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・オキサゾリジン−２−オン
テトラブチルホスホニウム・クロリド（３００ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、そして、酸化銀（Ｉ）（２０３.８５ｍｇ）を加えた。混合物を室温でアルゴン雰囲気下、１６時間撹拌した。反応溶液を、シリンジフィルターを通して濾過した。オキサゾリジン−２−オン（１０４.４ｍｇ）を濾液に加え、そして、室温で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。テトラブチルホスホニウム・オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ）を無色の油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｍ，１２Ｈ），１.４（ｍ，１６Ｈ），２.２（ｍ，８Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），３.８５（ｔ，２Ｈ）。
〔実施例６〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・スクシンイミド
上記化合物を実施例５と類似の方法でスクシンイミドから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ8−ＴＨＦ）：０.９５（ｍ，１２Ｈ），１.４−１.６（ｍ，１６Ｈ），２.３（ｓ，４Ｈ），２.５５（ｍ，８Ｈ）。
〔実施例７〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
上記化合物を実施例５と類似の方法で４−フェニルオキサゾリジン−２−オンから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｍ，１２Ｈ），１.４（ｍ，１６Ｈ），２.２（ｍ，８Ｈ），３.６（ｔ，１Ｈ），４.３５（ｔ，１Ｈ），４.７５（ｍ，１Ｈ），７.２−７.３（ｍ，５Ｈ）。
〔実施例８〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
上記化合物を実施例５と類似の方法で１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｍ，１２Ｈ），１.４４（ｍ，１６Ｈ），２.１５（ｍ，８Ｈ），２.６５（ｓ，３Ｈ），３.１３（ｓ，２Ｈ）。
〔実施例９〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・１−フェニルピラゾリジン−３−オン
上記化合物を実施例５と類似の方法で１−フェニルピラゾリジン−３−オンから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｔ，１２Ｈ），１.４（ｍ，１７Ｈ），１.５５（ｍ，１Ｈ），２.２（ｍ，８Ｈ），５.５（ｂｓ，１Ｈ），６.９５（ｔ，１Ｈ），７.２８（ｔ，２Ｈ），７.５３（ｄ，２Ｈ），７.９（ｓ，１Ｈ）。
〔実施例１０〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・１０,１０−ジメチル−３−チア−４−アザトリシクロ［５.２.１.０1,5］デカン３，３−ジオキシド
上記化合物を実施例５と類似の方法で、２,１０−カンファースルタムから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.７５（ｓ，３Ｈ），０.９（ｔ，１２Ｈ），１.０（ｓ，３Ｈ），１.１−１.２５（ｍ，２Ｈ），１.４（ｍ，１６Ｈ），１.５−１.８（ｍ，４Ｈ），２.２（ｍ，８Ｈ），２.５（ｍ，２Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），３.１５（ｄ，１Ｈ）。
〔実施例１１〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・イミダゾリド
上記化合物を実施例５と類似の方法でイミダゾールから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｔ，１２Ｈ），１.４（ｍ，１６Ｈ），２.２（ｍ，８Ｈ），６.７（ｓ，２Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ）。
〔実施例１２〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・フタルイミド
上記化合物を実施例５と類似の方法でフタルイミドから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｔ，１２Ｈ），１.４（ｍ，１６Ｈ），２.２（ｍ，８Ｈ），７.３８（ｍ，２Ｈ），７.４２（ｍ，２Ｈ）。
〔実施例１３〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・３−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−イソオキサゾール−５−オン
上記化合物を実施例５と類似の方法で、３−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−イソオキサゾール−５−オンから製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｔ，１２Ｈ），１.４（ｍ，１６Ｈ），２.２（ｍ，８Ｈ），４.３（ｂｓ，１Ｈ），７.３５（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｍ，２Ｈ）。
〔実施例１４〕
Figure 2007538042
 ３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの実施例５からの化合物による環化
３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０ｍｇ）を、ＭＴＢエーテル（１ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で懸濁させ、その間、氷で冷却した。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２０.７５μｌ）を加え、次いで、ＭＴＢエーテル（１００μｌ）に溶解した、触媒量のテトラブチルホスホニウム・オキサゾリジン−２−オン（３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応により、１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−トリメチルシラニルオキシプロピル］−４−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）アゼチジン−２−オンを得たことが、薄層クロマトグラフィー及びＬＣ／ＭＳの比較により分かった（Ｍ＋Ｈ、−ＴＭＳ、−ＨＯＴＭＳ：３９２）。
〔実施例１５〕
３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの、１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−トリメチルシラニルオキシプロピル］−４−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）アゼチジン−２−オンへの環化は、環化触媒として実施例６からのテトラブチルホスホニウム・スクシンイミドを用いる以外は、実施例１４と類似の方法で行われた。スペクトルデータは、実施例１０からの生成物のそれらと一致した（Ｍ＋Ｈ、−ＴＭＳ、−ＨＯＴＭＳ：３９２）。
〔実施例１６〕
３−｛５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニルアミノ）−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）メチル］−５−トリメチルシラニルオキシペンタノイル｝−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−トリメチルシラニルオキシプロピル］−４−（４−トリメチルシラニルオキシフェニル）アゼチジン−２−オンへの環化は、環化触媒として実施例７からのテトラブチルホスホニウム・４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを用いる以外は、実施例１４と類似の方法で行われた。スペクトルデータは、実施例１０からの生成物のそれらと一致した（Ｍ＋Ｈ、−ＴＭＳ、−ＨＯＴＭＳ：３９２）。
〔施例１７〕
Figure 2007538042
 ｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの実施例５からの化合物による環化
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジル（５００ ｍｇ）を、ＭＴＢエーテル（６ｍｌ）中に懸濁させ、その間、アルゴン雰囲気下で、氷で冷却した。Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１.０ｍｌ）を加え、次いで、テトラブチルホスホニウム・オキサゾリジン−２−オン（４０.８ｍｇ）をＭＴＢエーテル（１ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）水溶液（１ｍｌ）を加え、その間、氷冷のメタノール（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中で冷却した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに取り込んだ。有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和のブラインで連続して洗浄した。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。ＳｉＯ2カートリッジ（５ｇ）上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／６）による精製により、｛４［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸ベンジル（２４０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例１８〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸エステルへの環化は、環化触媒として実施例８からのテトラブチルホスホニウム・１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを用いる以外は、実施例１７と類似の方法で行った。スペクトルデータは実施例１７からの生成物のそれらと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例１９〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸エステルへの環化は、環化触媒として、実施例９からのテトラブチルホスホニウム・１−フェニルピラゾリジン−３−オンを用いる以外は、実施例１７と類似の方法で行った。スペクトルデータは実施例１７からの生成物のそれらと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５
（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例２０〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸エステルへの環化は、環化触媒として実施例１０からのテトラブチルホスホニウム・１０,１０−ジメチル−３−チア−４−アザトリシクロ［５.２.１.０1,5］デカン３,３−ジオキシドを用いる以外は、実施例１７と類似の方法で行った。スペクトルデータは実施例１７からの生成物のそれらと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）−０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例２１〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸エステルへの環化は、環化触媒として実施例１１からのテトラブチルホスホニウム・イミダゾリジドを用いる以外は、実施例１７と類似の方法で行った。スペクトルデータは実施例１７からの生成物のそれらと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例２２〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジンｅ−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸エステルへの環化は、環化触媒として実施例１２からのテトラブチルホスホニウム・フタルイミドを用いる以外は、実施例１７と類似の方法で行った。スペクトルデータは実施例１７からの生成物のそれらと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例２３〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸エステルへの環化は、環化触媒として、実施例１３からのテトラブチルホスホニウム・３−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−イソオキサゾール−５−オンを用いる以外は、実施例１７と類似の方法で行った。スペクトルデータは実施例１７からの生成物のそれらと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ）， ４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例２４〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・フタラマート
テトラブチルホスホニウム・フタラマートは、又、以下の方法で製造した。テトラブチルホスホニウムヒドロキシド（１２.５ｇ；４０％水溶液）の溶液を 調製した。次いで、フタルイミド（２.７ｇ）を加え、反応溶液を終夜室温で撹拌した。水をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をトルエンに取り込んだ。トルエンをロータリーエバポレーターで除去し、残留物を再度トルエンに取り込んだ。この手順を４〜５回繰り返した。次いで、溶媒を除去し、乾燥した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９（ｔ，１２Ｈ），１.４２（ｍ，１６Ｈ），２.１８（ｍ，８Ｈ），７.０５（ｂ，１Ｈ），７.１８（ｍ，１Ｈ），７.２９（ｄ，２Ｈ），７.７４（ｄ，１Ｈ），１０.３５（ｂ，１Ｈ）。
〔実施例２５〕
Figure 2007538042
 ｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの実施例２４からのテトラブチルホスホニウム・フタルイミドによる環化
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ）を、ＭＴＢエーテル（５ｍｌ）中で懸濁させ、その間、アルゴン雰囲気下で氷で冷却した。Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０.１７ｍｌ）を加え、次いで、ＭＴＢエーテル（１ｍｌ）中に溶解した、テトラブチルホスホニウム・フタルイミド（１２ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で、２〜３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに取り込んだ。有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和のブラインで、連続して洗浄した。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィー(Jones chromatography Flashmaster）による精製により、｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバミン酸ベンジル（４１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.１８（ｓ，３Ｈ），０.０２（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），１.７５（ｂｓ，４Ｈ），３.０５（ｂｓ，１Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ），４.１（ｄ，２Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），５.０（ｓ，２Ｈ），６.９（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｍ，５Ｈ），７.３５（ｍ，１０Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ）。
〔実施例２６〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの、実施例２４からのテトラブチルホスホニウム・フタラマートを用いた環化は、５０℃、６時間以内で、ジイソプロピルエーテル内で行う以外は、実施例２５と類似の方法で行った。反応により、実施例２５からの生成物と類似の生成物を得たことは、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）の比較で分かった。
〔実施例２７〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの、実施例２４からのテトラブチルホスホニウム・フタラマートによる環化は、トルエン中で６０℃、１３時間以内で行う以外は、実施例２５と類似の方法で行った。反応により、実施例２５からの生成物と類似の生成物を得たことは、ＬＣ／ＭＳの比較（液体クロマトグラフィー／質量分析法）で分かった。
〔実施例２８〕
Figure 2007538042
 テトラブチルホスホニウム・ベンゾエート
テトラブチルホスホニウム・ベンゾエートを、又、次の方法で製造した。テトラブチルホスホニウム・ヒドロキシド（４.７ｇ；４０％水溶液）を調製した。次いで、安息香酸（０.８ｇ）を加え、反応溶液を室温で５時間撹拌した。水をロータリーエバポレーターで除去し、そして、残留物をトルエンに取り込んだ。トルエンをロータリーエバポレーターで除去し、残留物を再度トルエンに取り込んだ。この手順を４〜５回繰り返した。次いで、溶媒を除去し乾燥した。
〔実施例２９〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの、実施例２８からのテトラブチルホスホニウム・ベンゾエートを用いた環化は、ジイソプロピルエーテル中で、６０℃、３時間以内で行う以外は、実施例２５と類似の方法で行われた。反応により、実施例２５からの生成物と類似の生成物を得たことは、ＬＣ／ＭＳの比較（液体クロマトグラフィー／質量分析法）で分かった。
〔実施例３０〕
｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジル｝カルバミン酸ベンジルの、テトラブチルホスホニウム・アセテート（市販の製品を減圧下で乾燥した）を用いた環化は、ジイソプロピルエーテル中で、６０℃、０.５時間以内で行う以外は、実施例２５と類似の方法
で行われた。反応により、実施例２５からの生成物と類似の生成物を得たことは、ＬＣ／ＭＳの比較（液体クロマトグラフィー／質量分析法）で分かった。

Claims (11)

  1. １,４−ジフェニルアゼチジノン誘導体を、好適な方法で保護されたβ−置換アミノアミドから、シリル化剤及び少なくとも１つの環化触媒の存在下で製造する方法であって、この環化触媒が、カチオンとして、以下の一般式：
    Figure 2007538042
     ［ここで、
    Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ41は、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ42は、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、アリールであり、ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルにより置換されても良い］
    の１つで表され、そして、アニオンとして、
    Figure 2007538042
     で表され、そして、記号、置換基及び指数は、以下の意味：
    ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝ＮＲ20であり;
    ＫはＯ、Ｓ、ＮＲ21又はＣＲ22Ｒ23であり;
    ＬはＮＲ24又はＣＲ25Ｒ26であり;
    ｎは０又は１であり；
    ＭはＯ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ27又はＣＲ28Ｒ29であり;
    ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ30、ＣＲ31Ｒ32、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝ＮＲ34であり;
    ＲはＣＲ35又はＮであり；
    ＴはＣＲ36又はＮであり；
    ＵはＣＲ37又はＮであり；
    ＶはＣＲ38又はＮである；
    を有し、ここで、
    Ｒ20〜Ｒ32及びＲ34〜Ｒ38は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれの場合、２つのアルキル基は一緒になって、環内に最大６個のＣの単位を有するシクロアルキレン基を形成しても良く、その環もまた、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−アリール、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｓ−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2−）nアリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（ＣＨ2−）nアリール又はＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2−）nアリール）2で置換されても良く、ここで、ｎは、０〜６であり、そして、アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで２回まで置換されても良く；又は、該環は、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯＯ−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−ＣＯ−Ｎ（アリール）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2−）nアリールにより置換されても良く、ここで、ｎは、０〜６であり、そして、アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、１〜３回置換されても良く；そして、
    Ｒ39及びＲ40は、互いに独立に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで、１つ若しくはそれ以上の隣接していないＣ原子は、ＮＨ若しくはＣ＝Ｏで置き換えられても良く；又は（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか；又は、Ｒ39及びＲ40は、一緒になって、１,８−ナフチル若しくは１,７,７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタニルを形成し；Ｒ40も、Ｈであっても良く；又は
    この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ41Ｏ-であるか；又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ42ＣＯＯ-であるか；又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＣｌ-、Ｂｒ-若しくはＩ-であり、そして、これらはＡｇ2Ｏと併用される、上記方法。
  2. 請求項１に記載の１,４−ジフェニルアゼチジノン誘導体を、シリル化剤及び環化触媒の存在下で製造する方法であって、ここで、１,４−ジフェニルアゼチジノン誘導体は、一般式（Ｉ）：
    Figure 2007538042
     で表され、ここで、記号、置換基及び指数は以下の意味：
    Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＯ又はＣＨＯＣＯＲ11であり；
    Ｒ1、Ｒ2は互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＦ3、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯＲ11、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨＲ7、ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ14、Ｆ又はＣｌであり；
    Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯＲ11、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨＲ7、ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ14又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ5、Ｒ6は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3又はＯＣＦ3であり;
    Ｒ7はＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ（−ＣＨ2）k−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9又はＣ（＝Ｏ）−Ｙ（−ＣＨ2）k−ＮＨＲ10であり;
    ｋは２〜１６であり；
    Ｙは一重結合又はＮＲ13であり;
    Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；
    Ｒ9はＯＨ又はＮＨＣＨ2［−ＣＨ（ＯＨ）］m−ＣＨ2ＯＨ若しくは好適な方法で保護されたそれらの形態であり；
    Ｒ10はＨ、Ｃ（＝Ｏ）［−ＣＨ（ＯＨ）］m−ＣＨ2ＯＨ、又は好適な方法で保護されたそれらの形態であり；
    ｍは０〜５であり；
    Ｒ11はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（置換された）フェニル又はＯＲ12であり;
    Ｒ12は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり；
    Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
    Ｒ14はＯＨ、ＯＲ12、ＮＲ13（−ＣＨ2）n−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9又はＮＲ13（−ＣＨ2）n−ＮＨＲ10である;
    を有し；
    該方法において、一般式（IV）：
    Figure 2007538042
     ［ここで、上記で定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味を有する：
    Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］（ここで、ｑ＝２、３である）の様な環状ケタールであり；
    Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2 及びＯ−保護基であり；
    Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］であり；
    −Ｂは、
    Figure 2007538042
     であるか、又は、−Ｂは、
    Figure 2007538042
     である］の化合物を環化して、一般式（Ｖ）：
    Figure 2007538042
     の（前駆体）生成物を得、この生成物を脱保護して化合物（Ｉ）を得ることができ；
    環化触媒が、カチオンとして、下記の一般式：
    Figure 2007538042
     ［ここで、
    Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ41は、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ42は、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、アリールであり、ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルで置換されても良い］の１つで表され；そして、
    アニオンとして、
    Figure 2007538042
     で表され；
    又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ41Ｏ-であるか；又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＲ42ＣＯＯ-であるか；又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そして、アニオンはＣｌ-、Ｂｒ-若しくはＩ-であり、そして、これらはＡｇ2Ｏと併用される、上記方法。
  3. 一般式（II）：
    Figure 2007538042
     の化合物を、一般式（III）：
    Figure 2007538042
     のイミンと反応させて、一般式（IV’）：
    Figure 2007538042
     の中間体を得、次いで、これを環化して一般式（Ｖ）：
    Figure 2007538042
     の（前駆体）生成物を得、この生成物を脱保護して化合物（Ｉ）を得ることからなる請求項２に記載の方法であって、ここで、上記に定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味：
    Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］（ここで、ｑ＝２、３である）の様な環状ケタールであり；
    Ｒ22、Ｒ33、Ｒ44、Ｒ55は互いに独立に、Ｈ、アリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
    Ｚ1、Ｚ2は互いに独立に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ15又はＳであり；
    Ｒ15はアリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
    Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2及びＯ−保護基であり；
    Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］である；
    を有し；
    環化触媒が、一般式（VIａ）〜（VII）：
    Figure 2007538042
     ［ここで、Ｒ16'、Ｒ17'、Ｒ18'、Ｒ19'は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジルである］の１つで表される、
    上記方法。
  4. 一般式（II）：
    Figure 2007538042
     の化合物を、一般式（III）：
    Figure 2007538042
     のイミンと反応させて、一般式（IV’）：
    Figure 2007538042
     の中間体を得、次いで、それを環化して一般式（Ｖ）：
    Figure 2007538042
     の（前駆体）生成物を得、これを脱保護して化合物（Ｉ）を得ることからなる請求項２に記載の方法であって、ここで、上記で定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味：
    Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］（ここで、ｑ＝２、３である）の様な環状ケタールであり；
    Ｒ22、Ｒ33、Ｒ44、Ｒ55は互いに独立に、Ｈ、アリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
    Ｚ1、Ｚ2は互いに独立に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ15又はＳであり；
    Ｒ15はアリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
    Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2及びＯ−保護基であり；
    Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］である；
    を有し；
    この環化触媒におけるカチオンは、一般式（XII）のカチオンに対応し、アニオンはＲ41Ｏ-であるか、又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、アニオンはＲ42ＣＯＯ-であるか、又は、この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、アニオンはＣｌ-、Ｂｒ-若しくはＩ-であり、そして、これらはカチオンとしてＡｇ2Ｏと併用され；
    ここで、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ41は、アリール、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ42は、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、 アリールであり、ここで、アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル及び（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルにより置換されても良い；
    上記方法。
  5. 一般式（II）：
    Figure 2007538042
     の化合物を、一般式（III）：
    Figure 2007538042
     のイミンと反応させて、一般式（IV’）：
    Figure 2007538042
     の中間体を得、次いで、それを環化して一般式（Ｖ）：
    Figure 2007538042
     の（前駆体）生成物を得、これを脱保護して化合物（Ｉ）を得ることからなる請求項２に記載の方法であって、ここで、上記で定義されていない記号、置換基及び指数は、以下の意味：
    Ｘ’はＸ、ＣＨＯＳｉ（アルキル）o（アリール）p（ここで、ｏ、ｐ＝１〜３であり、且つ、ｏ＋ｐ＝３である）、Ｃ（Ｏアルキル）2又はＣ［Ｏ（−ＣＨ2）q−Ｏ］（ここで、ｑ＝２、３である）の様な環状ケタールであり；
    Ｒ22、Ｒ33、Ｒ44、Ｒ55は互いに独立に、Ｈ、アリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
    Ｚ1、Ｚ2 は互いに独立に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ15又はＳであり；
    Ｒ15 はアリール又は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
    Ｒ1'、Ｒ2'はＲ1、Ｒ2及びＯ−保護基であり；
    Ｒ3'、Ｒ4'はＲ3、Ｒ4、ＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（アリール）p］ＣＯ2ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）、ＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2Ｎ［Ｓｉ（アルキル）o（フェニル）p］ＣＯ2−ｔｅｒｔ.Ｂｕ、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｃ6Ｈ5）3、ＣＨ2Ｎ＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）2又はＣＨ2Ｎ＝ＣＨ［Ｃ6Ｈ4（Ｒ6）］である；
    を有し；
    この環化触媒におけるカチオンは一般式（XII）のカチオンに対応し、そしてアニオンは、Ｒ42ＣＯＯ-であり；
    ここで、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19は、互いに独立に、アリール、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ41は、アリール、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ベンジルであり；
    Ｒ42は、（Ｃ1−Ｃ15）アルキル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、 アリールであり、ここでアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］2、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル及び（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルで置換されても良い；
    上記方法。
  6. 環化触媒が一般式（XII）のホスホニウムカチオンであり、ここで、Ｒ16〜Ｒ19基又はＲ16'〜Ｒ19'基が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、特に、同一のアルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 一般式（XII）の環化触媒のカチオンが、テトラ−（ｎ）−ブチルホスホニウムである、請求項６に記載の方法。
  8. 環化触媒のアニオンが一般式（VIII）又は（IX）の環状イミドのアニオンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  9. 環化触媒のアニオンが一般式（VIII）のオキサゾリジノンのアニオンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  10. 一般式（IV）のＨ−Ｂ、及び、一般式（VIII）〜（XI）の触媒の保護されたアニオンが同一のヘテロ環を表す、請求項２に記載の方法。
  11. ヘテロ環が、環内に少なくとも１つのＮを含み、そして、また適切な場合には、環内にＯも含む５員ヘテロ環である、請求項８に記載の方法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005061452A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
WO2005062824A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
UY29607A1 (es) 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR057072A1 (es) 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2010529148A (ja) * 2007-06-07 2010-08-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エゼチミブ製造のための還元方法
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
WO2011056895A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 University Of Notre Dame Du Lac Ionic liquids comprising heteraromatic anions
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9670237B2 (en) * 2011-09-22 2017-06-06 Ut-Battelle, Llc Phosphonium-based ionic liquids and their use in the capture of polluting gases
WO2015048765A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 University Of Notre Dame Du Lac Compounds, complexes, compositions, methods and systems for heating and cooling
US10086331B2 (en) 2013-11-05 2018-10-02 University Of Notre Dame Du Lac Carbon dioxide capture using phase change ionic liquids
JP6803138B2 (ja) * 2014-10-22 2020-12-23 三星エスディアイ株式会社Samsung SDI Co., Ltd. ホスホニウム系化合物、それを含むエポキシ樹脂組成物、およびそれを用いて製造された半導体装置

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2107548T3 (es) * 1991-07-23 1997-12-01 Schering Corp Compuestos de beta-lactama sustituidos utiles como agentes hipocolesterolemicos y procedimientos para su preparacion.
AU681419B2 (en) * 1993-07-09 1997-08-28 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
BR0116325A (pt) * 2000-12-21 2003-10-14 Aventis Pharma Gmbh 1,2-difenilazetidinonas, processos para a sua preparação, medicamentos contendo estes compostos e sua aplicação para o tratamento de distúrbios do metabolismo de lipìdios
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same

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