MX2007016487A - Nuevos derivados de 2-azetidinona utiles en el tratamiento de condiciones hiperlipidemicas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y profarmacos farmaceuticamente aceptables, y a su uso como inhibidores de la absorcion del colesterol para el tratamiento de la hiperlipidemia. La invencion tambien se relaciona con procesos para su fabricacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 2-AZETI DI N ON A ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES HIPERLIPIDEMICAS Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de la 2-azetidinona, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales y profármacos de los mismos. Estas 2-azetidinonas poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol y en consecuencia son de valor en el tratamiento de enfermedades asociadas con condiciones hiperlipidémicas. Por lo tanto, son útiles en los métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, como el hombre. La invención también se refiere a los procesos para la fabricación de los derivados de la 2-azetidinona, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de condiciones dislipidémicas. La enfermedad de la arteria coronaria aterosclerótica es una de las causas principales de muerte y morbilidad en el mundo occidental, así como una merma importante de los recursos sanitarios. Es bien sabido que las condiciones hiperlipidémicas asociadas con las concentraciones elevadas del colesterol total y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), son los principales factores de riesgo para la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (por ejemplo, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. y otros; Círculation 1999, 100, 1930-1938 y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healtcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., y otros; Circulation, 1999, 100, 1134-46). La concentración del colesterol plasmático depende del balance integrado de las rutas endógenas y exógenas del metabolismo del colesterol. En la ruta endógena, el colesterol es sintetizado por el hígado y tejidos hepáticos adicionales y entra en la circulación como lipoproteínas o es segregado en la bilis. En la ruta exógena el colesterol de las fuentes biliares y de la dieta es absorbido en el intestino y entra en la circulación como un componente de los chilomicrones. La alteración de cualquiera de las rutas afectará la concentración en el colesterol plasmático.

El mecanismo preciso por el cual el colesterol es absorbido desde el intestino, sin embargo, no está claro. La hipótesis inicial ha sido que el colesterol estaría cruzando por el intestino mediante una difusión inespecífica. Sin embargo, estudios más recientes están sugiriendo que hay transportadores específicos implicados en la absorción intestinal del colesterol. (Ver por ejemplo New molecular targets for cholesterol-lowering therapy; Izzat, N.N., Deshazer, M.E. y Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000.) Una clara asociación entre la reducción del colesterol total y el colesterol (LDL) y la reducción de casos de enfermedad de la arteria coronaria ha sido establecida, y varias clases de agentes farmacológicos son usados para controlar el colesterol en el suero. La mayoría de las opciones para regular el colesterol plasmático incluyen (i) bloquear la síntesis del colesterol por agentes tales como los inhibidores de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, las estatinas como la simvastatina y la fluvastatina, los cuales mediante la regulación de los receptores del LDL promoverán la eliminación del colesterol del plasma; (ii) bloquear la reabsorción de ácidos biliares por agentes específicos lo que resulta en un aumento de la excreción de ácidos biliares y síntesis de los ácidos biliares del colesterol con agentes tales como los aglutinantes de ácidos biliares, tales como las resinas por ejemplo la colestiramina y el colestipol; y (iii) bloqueando la absorción intestinal del colesterol por inhibidores selectivos de la absorción del colesterol. Los agentes elevadores de la lipoproteína de alta densidad (HDL) tales como los análogos del ácido nicotínico y fibratos también han sido utilizados. Incluso con la actual diversa gama de agentes terapéuticos, una proporción significativa de la población hipercolesterolémica es incapaz de llegar a los niveles dianas del colesterol, o las interacciones de los fármacos o la seguridad de los fármacos impide el uso a largo plazo necesarios para alcanzar los niveles diana. Por lo tanto, todavía hay una necesidad de desarrollar nuevos agentes que sean más eficaces y mejor tolerados. Compuestos que poseen tal actividad inhibidora de la absorción del colesterol han sido descritos, ver, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 93/02048, WO 94/17038, WO 95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO 02/50027, WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803, WO 04/000804, WO04/000805, WO04/01993, WO04/010948, WO04/043456 WO 04/043457, WO 04/081002, WO05/000353, WO05/021495, WO05/021497, WO05/033100, US 5756470, US 5767115, US 20040180860, US20040180861 and US RE37721. La presente invención se basa en el descubrimiento de que algunos derivados de la 2-azetidinona sorprendentemente inhiben la absorción del colesterol. Esas propiedades se espera que sean de valor en el tratamiento de enfermedades asociadas con condiciones hiperlipidémicas. Los compuestos de la presente invención no están descritos en ninguna de las anteriores solicitudes y hemos encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención poseen perfiles metabólicos y toxicológicos eficaces beneficiosos que los hacen particularmente adecuados para la administración in vivo a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En particular, ciertos compuestos de la presente invención tienen un bajo grado de absorción en comparación con los compuestos del arte anterior mientras conservan al mismo tiempo su capacidad de inhibir la absorción del colesterol. Correspondientemente se proporciona un compuesto de fórmula (I): (?) donde: X es -CH.2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-; Y es -CH2- u -O-; En donde por lo menos uno de Y e Y, es -CH2- R1 es hidrógeno, C?-6alquil, C3-6cicloalquil o aril; R2, R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, un aril, C3.6Cicloalquil o C?-6alquil ramificado o no ramificado; donde el C?.6alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, amino, guanidino, ciano, carbamoil, carboxi, d-ßalcoxi, aril d-ealcoxi, (C?-C alquil)3S¡, ?/-(C?-6alquil)amino, N,N-(Ct-6alquil)2amino, C?-6alquilS(O)a, C3-6cicloalquil, aril o aril d-6alquilS(O)a, donde a es 0-2; y donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, Ci-ßalquil, C?-6alcoxi, o ciano; R4 es hidrógeno, C?-6alquil, halo o C?-6alcoxi; R6 y R9 es hidrógeno, C?-6alquil, o arilC?-6alquil; donde R5 y R2 pueden formar un anillo con 2-7 átomos de carbono y donde R6 y R2 pueden formar un anillo con 3-6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula 12: donde los grupos variables están definidos anteriormente como para la fórmula (I). Lo que está el además para la fórmula (I), aparte de los esquemas del proceso a continuación, se aplicará también para la fórmula (12). En esta especificación el término "alquil" ¡ncluye a los grupos alquilo de cadena recta y ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena recta. Por ejemplo, "C?-6alquM" y "C?- alquU" incluyen propilo, isopropilo y í-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilos individuales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena recta y las referencias a grupos alquilos individuales de cadena ramificada como 'isopropilo' son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención similar se aplica a los otros radicales, por ejemplo el "fenilC?.6alquil" incluiría bencilo, 1 -feni I eti I y 2-f eni I etil . El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo e yodo. Cuando los sustituyentes opcionales son seleccionados de "uno o más" grupos debe entenderse que esta definición incluye a todos los sustituyentes que son seleccionados de entre uno de los grupos específicos o los sustituyentes que son seleccionados de entre dos o más de los grupos específicos. El término "aril" se refiere a un anillo mono o bicíclico aromático de 4-10 miembros que contiene 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de arilos incluyen fenil, pirrolil, furanil imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil piridil, isoxazolil, oxazolil, 1 ,2,4-oxadiazolil, isotiazolil, tiazolil 1 ,2,4-triazolil, tienil, naftil, benzofuranil, bencimidazolil benztienil, benztiazolil, bencisotiazolil, benzoxazolil bencisoxazolil, 1 ,3-benzodioxolil, indolil, piridoimidazolil pirimidoimidazolil, quinolil, i soqui nol i I , quinoxalinil, quinazolinil ftalazinil, cinnolinil y naftiridinil. En particular "aril" se refiere a fenil, tienil, piridil, imidazolil o indolil. El término "aril" incluye tanto anillos aromáticos sustituidos como no sustituidos. Ejemplos de "C?-6alcoxi" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "C?-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, meti I sulf i ni I , etilsulfinil, mesil y etil sulfonil . Ejemplos de "?/-(C?-6alquil) amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "?/,?/-(C1-6alquil)2amino" incluyen di-?/-metilamino, di-(/V-etil)am¡no y ?/-etil-?/-metilamino. "C3-6cicloalquM" se refiere a ciclopropil, ciclobutíl, ciclopentil y ciciohexil. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención, o de otros compuestos descritos aquí, es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la invención que es lo suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición acida con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico o acetato. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es lo suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal de tierra alcalina, por ejemplo, una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris (2-hidroxi etil ) amina. Los compuestos de fórmula (I), u otros compuestos aquí descritos, pueden ser administrados en forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de profármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I), u otros compuestos aquí descritos, que contiene el grupo hidroxi o carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol madre. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen los Ci-ßalcoximetil esteres por ejemplo metoximetil, los C?-6alcanoiloximetil esteres por ejemplo pivaloiloximetil, ftalidil esteres, los C3-8Cicloalcoxicarbonilox¡d-6alquil esteres por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietil; los 1,3-dioxolen-2-onilmetil esteres por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onil metil ; y los Ci-ßalcoxicarboniloxietil esteres por ejemplo 1-metoxicarboniloxietil y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula ([), u otros compuestos aquí descritos, que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como fosfato esteres y a-aciloxialquil éteres y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el grupo hidroxi madre. Ejemplos de a-aciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección del éster hidrolizable in vivo que forma grupos para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonil (para dar alquil carbonato esteres), dialquilcarbamoil y ?/-(dialquilaminoetil)-/V-alquilcarbamoil (para dar carbamatos), dialquilaminoacetil y carboxiacetil. Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I), u otros compuestos aquí descritos, que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un ?/-C?-6alquil o N,N-d¡-C?-6alquil amida tal como ?/-metilo , ?/-etilo, ?/-propilo, N,N-dimetil, /-et¡l-?/-metil o ?/,?/-dietil amida. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y debe entenderse que la invención abarca todos tales isómeros geométricos y diastereoisómeros ópticos que poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol. La invención se refiere a cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), que poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol. También debe entenderse que determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de solvato así como de no solvato tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas esas formas de solvato que poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se relacionan con el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo cuyo proceso (donde los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, tal como es definido en la fórmula (I)) se compone de: Proceso 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (ll): (H) con un compuesto de fórmula (lll): (ni) donde L es un grupo desplazable; Proceso 2) hacer reaccionar un ácido de fórmula (IV): (IV> o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (V): (V) Proceso 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI): (VT.) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (Vil): R's (VH) Proceso 3a))x hacer reaccionar un ácido de fórmula (Via): (Via) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (Vlla): (VB-a) Proceso 4): reducir un compuesto de fórmula (VIII): (VIH) Proceso 5): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX): OX) con un compuesto de fórmula (X): (X) donde L es un grupo desplazable; Proceso 6): reaccionar un compuesto de fórmula (XI): (X?> donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (XII): (XII) Proceso 7): Desesterificar un compuesto de fórmula (XIII) (XIII) donde el grupo C(O)OR es un grupo éster; y, posteriormente, de ser necesario o conveniente: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); ií) eliminar cualquier grupo de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco; o iv) separar dos o más enantiómeros. L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son por ejemplo, un halógeno o grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un cloro, bromo, metansulfoniloxi o grupo tolueno-4-sulfoniloxi. C(O)OR es un grupo éster, los valores adecuados para C(O)OR son metoxicarbonil, etoxicarbonil, f-butoxicarbonil y benciloxicarbonil. Los materiales de inicio usados en la presente invención pueden ser preparados por modificaciones de las rutas descritas en EP 0792 264 B1. Alternativamente, pueden ser preparados por las siguientes reacciones. Proceso 1): Alcoholes de fórmula (II) pueden ser reaccionados con compuestos de fórmula (lll) en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como el carbonato de sodio, o una base orgánica, tal como la base de Hunig, en presencia de un solvente adecuado como acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura en el rango de 0°C a la de reflujo, de preferencia a o cerca de la de reflujo. Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 1 donde pMeOBz es para metoxi bencil. Los compuestos de fórmula (llb), (lid), (llg) y (111) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por los procesos estándares conocidos en la técnica. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (12) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo cuyo proceso (donde los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, tal como se define en la fórmula (I)) se compone de: Proceso 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II2): 012) con un compuesto de fórmula (lll): (Ul) donde L es un grupo desplazable; Proceso 2) hacer reaccionar un ácido de fórmula (IV2): (IV) o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (V) Proceso 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI2): (VO) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (Vil): n:i (VII) Proceso 3a)): hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI2a): (Vl2a) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (Vlla): R7 ß R» OH (VITa) Proceso 4): reducir un compuesto de fórmula (VIII2): Proceso 5): hacer reaccionar a compuesto de fórmula (1X2): (1X2) con un compuesto de fórmula (X): (X) donde L es un grupo desplazable; Proceso 6): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI2): (XI2) donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (XII): (XM) Proceso 7): Desesterificar un compuesto de fórmula (X11I2) donde el grupo C(O)OR es un grupo éster; y, posteriormente, de ser necesario o conveniente: i) convertir un compuesto de fórmula (12) en otro compuesto de fórmula (12); ii) eliminar cualquier grupo de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco; o iv) separar dos o más enantiómeros. L es un grupo desplazable, los valores adecuados de L son por ejemplo, un halógeno o grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un cloro, bromo, metansulfoniloxi o grupo tolueno-4-sulfoniloxi. C(O)OR es un grupo éster, los valores adecuados para C(O)OR son metoxicarbonil, etoxicarbonil, f-butoxicarbonil y benciloxicarbonil. Los materiales de inicio usados en la presente invención pueden ser preparados por modificaciones de las rutas descritas en el documento EP 0792 264 B1. Alternativamente, pueden ser preparados por las siguientes reacciones. Proceso 1): Alcoholes de fórmula (II2) pueden reaccionar con compuestos de fórmula (lll) en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica como el carbonato de sodio, o una base orgánica, como la base de Hunig, en presencia de un solvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura en el rango de 0°C a la de reflujo, preferiblemente a o cerca de la de reflujo. Los compuestos de fórmula (II2) pueden ser preparados de conformidad con el siguiente esquema de reacción: DCM 0°C luego - 0°C Esquema de reacción 1 donde pMeOBz es para metoxi bencil.

Los compuestos de fórmula (llb), (lid), (Iig2) y (III2) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por los procesos estándares conocidos en la técnica.

Un compuesto de fórmula (lll) puede ser también reaccionado con un compuesto de fórmula (XIV). Los compuestos de fórmula (XIV), pueden ser preparados de conformidad con la siguiente ruta: (XfVÍ) Un compuesto de fórmula (1112) puede también ser reaccionado con un compuesto de fórmula (XIV2). Los compuestos de fórmula (XIV2) pueden ser preparados de conformidad a la siguiente ruta: Compuestos de fórmula XI Vi ptieden ser preparados por la siguiente ruta.

(XÍVi) Para ambas, XIV y XIV2, se aplica lo siguiente: Proceso 2) y Proceso 3): Los ácidos y las aminas se pueden acoplar en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptidos estándares conocidos en la técnica pueden ser utilizados como reactivos de acoplamiento adecuado, por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexil carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo trietilamina, piridina, o 2,6-d¡-a/o/u/7-p¡r¡d¡nas tal como 2,6-lutidina o 2,6-di-íerf-buti I pi ridi na- Solventes adecuados incluyen la dimetilacetamida, el diclorometano, el benceno, el tetrahidrofurano y la dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede ser realizada convenientemente a una temperatura en el rango de -40 a 40°C. Derivados del ácido activado adecuados incluyen los haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, esteres activos, por ejemplo pentafluorofenil esteres. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo, pueden ser reaccionados en presencia de una base, tal como aquellos antes descritos, y en un solvente adecuado, tal como aquellos antes descritos. La reacción puede ser realizada convenientemente a una temperatura en el rango de -40 a 40°C. Los ácidos de fórmula (IV) y (VI) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (II) reaccionándolos con la cadena lateral adecuada, opcionalmente protegida, usando las condiciones del Proceso 1). Alternativamente, los ácidos de fórmula (IV) y (VI) pueden ser preparados por una modificación del Esquema de reacción I. Las aminas de fórmula (V) y (Vil) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por procesos estándares conocidos en la técnica. Proceso 4): La reducción de los compuestos de fórmula (VIII) pudiera ser realizada con un reactivo hidruro tal como borohidruro de sodio en un solvente tal como el metanol a temperaturas adecuadas entre -20-40°C. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (lll), desprotegiendo el grupo bencilo y realizando el Proceso 1. Alternativamente el compuesto (llk) podría ser desbencilado, el Proceso 1 pudiera ser realizado y el compuesto resultante desprotegido para revelar la cetona. Proceso 5) y Proceso 6): estos compuestos pueden ser reaccionados juntos en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica como el carbonato de sodio, o de una base orgánica, tal como la base de Hunig, en presencia de un solvente adecuado tal como el acetonitrilo, el diclorometano o el tetrahidrofurano a una temperatura en el rango de 0°C a la de reflujo, de preferencia a o cerca de la de reflujo. Los compuestos de fórmula (IX) y (XI) pueden ser preparados por una modificación del Esquema de reacción 1. Los compuestos de fórmula (X) y (XII) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por los procesos estándares conocidos en la técnica. Proceso 7): Los esteres de fórmula (XIII) pueden ser desprotegidos en condiciones estándares como las que se describen a continuación, por ejemplo, un metil o etil éster pueden ser desprotegidos con hidróxido de sodio en metanol a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XIII) pueden ser preparados por una modificación de cualquiera de los procesos aquí descritos para la preparación de compuestos de fórmula (I). Será apreciado que algunos de los diversos sustituyentes de anillos en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos por reacciones de sustitución aromáticas estándares o generados por modificaciones convencionales del grupo funcional ya sea antes o inmediatamente después de los procesos antes mencionados, y como tales están incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de los sustituyentes, la alquilación de los sustituyentes y la oxidación de los sustituyentes. Las condiciones de la reacción y los reactivos para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica de la química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y el ácido de Lewis (tal como el tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinil o alquil sulf onil . También será apreciado que en algunas de las reacciones aquí mencionadas puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden ser usados de conformidad con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). De esta forma, si los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones aquí mencionadas. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o f-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo un grupo benciloxicarbonilo, o un aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriormente mencionados varían necesariamente con la selección del grupo de protección. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo el hidróxido de sodio o litio. Alternativamente un grupo acilo tal como el grupo í-butoxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o el ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante el tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo el tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo ariimetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriormente mencionados variarán necesariamente con la selección del grupo de protección. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo, como un alcanoilo o un grupo aroilo pueden ser eliminados, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo el hidróxido de sodio o litio. Alternativamente un grupo ariimetilo tal como el grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo, un metilo o un grupo etilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base como el hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo í-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como el ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier momento conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de la química. Como se ha expuesto aquí anteriormente los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de la absorción del colesterol. Estas propiedades pueden ser evaluadas, usando las siguientes pruebas biológicas. Prueba in vivo de los inhibidores de la absorción del colesterol ÍA1 Ratones hembras C57BL/6 fueron mantenidos a dieta con comida ordinaria y alojados en jaulas individuales para recoger las heces. Los ratones estuvieron en ayunas durante 3 horas y luego alimentados con una sonda con el vehículo o el compuesto. Media hora más tarde los ratones fueron alimentados con sonda con el colesterol radiomarcado. Seis horas después de la alimentación con sonda del colesterol 14C se tomaron muestras de sangre a través de la cola y el plasma fue preparado para determinar la cantidad de colesterol que fue absorbido. 24 horas después de la alimentación con sonda del colesterol 14C a los ratones se les extrajo sangre y el plasma fue preparado para el análisis. Las heces fueron recogidas durante 24 horas para evaluar la eficiencia de la absorción.

Prueba in vivo de los inhibidores de la absorción del colesterol Ratones hembras C57BL/6 fueron mantenidos a dieta con comida ordinaria y alojados en jaulas individuales para recoger las heces. Los ratones estuvieron en ayunas durante 3 horas y luego alimentados con una sonda con el vehículo o el compuesto. De una a diez horas más tarde los ratones fueron alimentados con sonda con el colesterol radiomarcado. Seis horas después de la alimentación con sonda del colesterol 14C se tomaron muestras de sangre a través de la cola y el plasma fue preparado para determinar la cantidad de colesterol que fue absorbido. 24 horas después de la alimentación con sonda del colesterol 14C a los ratones se les extrajo sangre y el plasma fue preparado para ser analizado para radioactividad. Las heces fueron recogidas durante 24 horas para evaluar la eficiencia de la absorción. Referencias 1. E. A. Kirk, G. L. Moe, M . T. Caldwell, J. Á. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532. 2. C. P. Cárter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348. 3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124. La administración de 0.2 µmol/kg del Ejemplo 6 dio 49% de inhibición de la absorción del colesterol 14C (procedimiento A). La administración de 0.2 µmol/kg del Ejemplo 7 dio 46% de inhibición de la absorción del colesterol 14C (procedimiento A). De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente en asociación con un solvente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para la administración por vía oral, por ejemplo, como una pastilla o cápsula, por inyección parenteral (incluidos intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como una pomada o crema o para administración por vía rectal como un supositorio En general las composiciones antes mencionadas pueden ser preparadas de manera convencional usando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, será administrado normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria en el rango de aproximadamente 0.02-100 mg/kg, preferiblemente 0.02-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contiene, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo. Preferiblemente una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg de peso, particularmente 0.1-10 mg/kg es empleada. En otro aspecto una dosis diaria en el rango de 0.01-20 mg/kg es empleada. En uno de los aspectos de la invención la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) es menor o igual a 100 mg. Sin embargo, la dosis diaria será necesariamente variada dependiendo del hospedero que es tratado, la ruta particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis óptima puede ser determinada por el profesional que está tratando a un determinado paciente. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente para su uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, como el hombre. Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, son eficaces inhibidores de la absorción del colesterol, y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de enfermedades asociadas con condiciones hiperlipidémicas. De esta forma, de conformidad con este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente para su uso como medicamento. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente en la producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. Aquí, cuando la producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol o un efecto reductor del colesterol es expresado, esto se relaciona adecuadamente con el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, como el hombre. Además se relaciona con el tratamiento de trastornos y condiciones dislipidémicas tal como la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la hiperbetalipoproteinemia (LDL alto), la hiperprebetalipoproteinemia (VLDL alto), la hiperquilomicronemia, la hipolipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hiperlipoproteinemia y la hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo) en un animal de sangre caliente, como el hombre. Además, se relaciona con el tratamiento de diferentes condiciones clínicas como la aterosclerosis, la arteriosclerosis, la arritmia, las condiciones hipertrombóticas, las disfunciones vasculares, la disfunción endotelial, la insuficiencia cardiaca, las enfermedades coronarias, las enfermedades cardiovasculares, el infarto del miocardio, la angina de pecho, las enfermedades vasculares periféricas, la inflamación de los tejidos cardiovasculares como el corazón, las válvulas, la vasculatura, las arterias y las venas, los aneurismas, la estenosis, la reestenosis, las placas vasculares, las vetas de grasa vasculares, la infiltración de macrófagos, leucocitos y/o monocitos, el engrosamiento intimal, el adelgazamiento medial, la trombosis vascular y el trauma quirúrgico e infeccioso, el accidente cerebrovascular y los ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, como el hombre. También se relaciona con el tratamiento de la aterosclerosis, las enfermedades coronarias, el infarto del miocardio, la angina de pecho, las enfermedades vasculares periféricas, el accidente cerebrovascular y los ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, como el hombre. La producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol o de un efecto reductor del colesterol también se relaciona con un método de tratamiento y/o prevención de las lesiones ateroescleróticas, un método de prevención de la ruptura de la placa y un método para promover la regresión de la lesión. Además, se relaciona con un método de inhibir la acumulación de monocitos-macrófagos en las lesiones ateroescleróticas, un método de inhibir la expresión de metaloproteinasas de la matriz en lesiones ateroescleróticas, un método de inhibir la desestabilización de las lesiones ateroescleróticas, un método para prevenir la ruptura de la placa aterosclerótica y un método de tratamiento de la angina inestable. La producción de un efecto inhibidor de la absorción del colesterol o de un efecto reductor dei colesterol también se relaciona con un método de tratamiento de ia sitosterolemia. Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo también pueden tener valor en el tratamiento o la prevención de la Enfermedad de Alzheimer (ver, por ejemplo WO 02/096415).

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la Enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo también pueden tener valor en el tratamiento o la prevención de los tumores asociados al colesterol. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de los tumores asociados al colesterol. Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo también pueden tener valor en el tratamiento o la prevención de la inflamación vascular (ver, por ejemplo WO 03/026644). Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la inflamación vascular.

De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.

La actividad inhibidora de la absorción del colesterol aquí definida anteriormente puede ser aplicada como única terapia o puede implicar, en adición con un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Ese tratamiento conjunto puede ser logrado por medio de la administración simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. De conformidad con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, como fue aquí definido anteriormente y una sustancia inhibidora de la absorción del colesterol adicional, como fue aquí definida anteriormente y un agente hipolipidémico adicional para el tratamiento conjunto de la hiperlipidemia. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, pueden ser administrados en asociación con inhibidores de la biosíntesis del colesterol, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Inhibidores de la biosíntesis del colesterol apropiados incluyen a los inhibidores de la HMG Co-A reductasa, los inhibidores de la síntesis del escualeno y los inhibidores de la escualeno epoxidasa. Inhibidores de la síntesis del escualeno apropiados son por ejemplo squalestatin 1, TAK 475 y los compuestos descritos en WO2005012284. Un inhibidor adecuado de la escualeno epoxidasa es NB-598. En este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, puede administrarse en asociación con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. Inhibidores de la HMG Co-A reductasa apropiados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos son las estatinas bien conocidas en la técnica. Estatinas particulares son la fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de las mismas. Una estatina adicional particular es la pitavastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. Una estatina particular es la atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. Una estatina más particular es la sal de calcio de la atorvastatina. Una estatina adicional particular es la rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. Una estatina particular preferible es la sal de calcio de la rosuvastatina. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.

De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento terapéutico. De conformidad con un otro aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, pueden ser administrados en asociación con un inhibidor del ácido biliar ¡leal (IBAT) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Compuestos apropiados que poseen actividad inhibitoria IBAT para su uso en combinación con compuestos de la presente invención han sido descritos, ver, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 25 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 00/35889, WO 01/34570, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 30 01/68637, WO 02/08211, WO 02/50051, WO 03/018024, WO 03/040127, WO 03/043992, WO 03/061604, WO 04/020421, WO 04/076430, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417725, EP 489423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 864 582, EP 869 121 and EP 1 070703, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482 y EP 597 107 y los contenidos de estas solicitudes de patentes se incorporan aquí como referencia. En particular, los ejemplos nombrados de estas solicitudes de patentes son incorporados aquí como referencia. Más particularmente la reivindicación 1 de estas solicitudes de patentes es incorporada aquí como referencia.

Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT para su uso en combinación con compuestos de la presente invención son las benzotiepinas, 1 ,2-benzotiazepinas, 1,4- benzotiazepinas y 1,5-benzotiazepinas. Otra clase adecuada de inhibidores IBAT son las 1,2,5 -benzotiadiazepinas. Un compuesto adecuado particular que posee actividad inhibitoria IBAT para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es el ácido (SR.dRJ-S-butil-S-etil-l , 1-dioxido-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-8-il beta-D-glucopiranosidurónico (EP 864 582). Otro compuesto adecuado que posee actividad inhibitoria IBAT para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención es S-8921 (EP 597107) y BARI-1741. Un inhibidor IBAT adicional adecuado para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es el compuesto: Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-120 de WO 02/50051, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-120 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-15 de WO 02/50051 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 02/50051 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1, 1-dioxo-3, 3-di butil -5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-1 '-fenil -1 '-[N '-(carbox imetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-1'-fenil-1'-[?/'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-1'-fenil-1'- [?/'-(2-sulf oeti I) carbamoil] meti I }carba moi I metoxi )-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/ '-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-h¡drox¡bencil}carbamo¡lmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/ '-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/,-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-met¡ltio-8-(?/-{(R)-a-[?/ '-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metiltio-8-(?/-{a-[/ '-(2-sul foetil)carbamoil]-2 -fluoro bencil }carbamoilmetoxi)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamo¡l]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-meti I ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(R)-(2-hidroxi-1 -carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metilti o-8-{?/-[( R)-a-(?/'-{(R)-1 - [N "-(R)-(2-h id roxi-1 -carboxi etil) carbamoi l]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{a-[?/'-(carboximetil)carbamoil] bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-?til-5-fenil-7-metiltio-8-(?-{a-[?/'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{ /-[(R)-a-(? '-{2- [( hidroxi) (meti I )fosforil]etil}carbamoi I) benci I] carbamoi I metoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[ / '-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilm etox i) -2, 3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{?/-[(R)-a-(?/'-{2-[(m eti I) (eti I) fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metiltio-8-{?/-[(R)-a-(?/ '-{2-[(metil)(hidroxi) fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil] carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[(R)-?/'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; y 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-m etoxi -8-[?/-{(R)-a-[?/ '-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-44 de WO 03/020710, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-44 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/020710 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/020710 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-(S)- 3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahi drox i hexil ) carbamoi I ] be nci IJcarbamoi I metoxi )-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahi drox i hexil ) carbamoi I] be nci I } car bam oil metoxi )-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5- benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carbamoil-2-hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-( hidroxi carbamoi l-meti I )carbamoi I] benci I Jcarbam oil metoxi) -2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[?/-((R)-a-{?/,-[2-(?/'-pirimidin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[?/-((R)-a-{?/'-[2-(?/'-piridin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/,-(1-í-butoxicarbonilpiperi in-4-ilmetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-( /-{(R)-a-[?/'-(2,3-di hidroxí propi I) carbamoi I] benci I Jcarba moi I metoxi )-2, 3,4,5-tetrahídro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[?/-((R)-a-{?/'-[2-(3.4-dihidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoil}bencil) carbamoílmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fen¡l-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2-aminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(piperidin-4-ilm etil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; o 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(2- ?/,/V-d¡met¡laminosulfamoiletil)carbamo¡l]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-7 de WO 03/022825, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-7 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-8 de WO 03/022825 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/022825 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1,1-dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-[?/-((R)-a- carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-[?/-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3(R)-3-but¡l-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-( /-{(R)-a-[/V-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-(?/-{(R)-a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 3, 5-f rans- 1,1 -di oxo-3-eti I -3-butil-5-f eni l-7-bromo-8-(?/-{( R) -a-[/V- (carbox imetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 3, 5-t rans- 1,1 -di oxo-3-(S)-3-eti I -3-buti I -4-hidroxi-5-(S) -5-fenil-7-bromo-8-( /-{(R)-a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 3, 5-f rans- 1,1 -di oxo-3-(R)-3-et¡ I -3-buti I -4-hidroxi-5-( R)-5-fenil-7-bromo-8-(?/-{(R)-a-[/V-(carboximetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 3, 5-f rans- 1,1 -di oxo-3-eti I -3-buti I -5-f enil -7-m eti I ti o-8-(?/-{(R )-a-[?/-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina; 3, 5-f rans- 1,1 -di oxo-3-etil-3-buti I -5-f en i I -7-m eti I ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/-(2-s u Ifoeti I )carbamoil]-4-hidroxi benci I Jcarbam oil metoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina sal de amoníaco; 1,1-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-5-(S)-5-fenil-7-metilt¡o-8-(/V- {(R)-a-[ N- (carbox imetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina sal de dietilamina; y 1,1-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-5-(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(?/- {(R)-a-[ ?/-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina sal de dietilamina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-4 de WO 03/022830, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-4 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-8 de WO 03/022830 también son incorporadas aquí como referencia.

Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/022830 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7-(?/-{(R)-a-[?/- (carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina 1 ,1-di oxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi -5-f eni l-7-(?/-{( R)-a-[?/-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetilt¡o)-2, 3,4,5-tetrahidrobenzotiepina sal de amonio 1 ,1-dioxo-3-butil-3-etil-4-h¡droxi-5-fenil-7-{?/-[a-(carboxi)-2-fl uoro bencil] carbamoilmetiltio}-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina; y 1 , 1-dioxo-3-buti I -3-eti l-4-hidroxi -5-f enil-7-{?/-[1 -(carboxi)- 1 -(ti en-2-il)metil] carbamoilmetiltio}-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-39 de WO 03/022286, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-39 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/022286 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/022286 para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1, 1-dioxo-3, 3-di butil -5-feni I -7-metil tio-8-(?/-{( R)-a-[?/-((R)-1 -carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil} carbamoi I metoxi) -2, 3, 4, 5-tetra hidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/-((S)-1-carboxi -2-( R)-h i droxi propi I) carbamoi I ]-4-hidroxi bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1 -carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metil tio-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metiltio-8-(?-{(R)-a-[?/-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamo¡lmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1 -carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?-{(R)-a-[?-(2-s ulfoeti I ) car bam oil] -4-hidroxi benci I Jcarbam oil metoxi) -2, 3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f eni I -7-metil tio-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)- 1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-{(S)-1 • [?/-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di buti I -5-fenil -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/-((S)-1- carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil -5-f en il-7-m etilti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; y 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[?/-((R)-a-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,2,5-benzotiadiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Un inhibidor IBAT particular para su uso en combinación con compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de los ejemplos 1-7 de WO 03/091232, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y los compuestos de los Ejemplos 1-7 son incorporados aquí como referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/091232 también son incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor IBAT particular seleccionado de WO 03/091232 para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención es seleccionado de cualquiera de: 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihex¡l)carbamo¡l]benc¡l} carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,2, 5-benzotiadiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4- hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f eni I -7-metil ti o-8-[?/-((R/S )-a-{?/-[ 1-( R)-2-(S)- 1-hi droxi-1 -(3.4-di hidroxif enil)prop-2-i l]carbamoi l}-4-hidroxi bencil) carbamoil metoxi] -2, 3,4, 5-t etrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina; 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-meti I ti o-8-{?/-[( R)-a-(?/-{2-(S )-[?/-(carbamoilmetil) carbamoil]pirrolidin-1-ilcarbonilmetil} carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,2,5-benzotiadiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metilti o-8-[?/-(( R)-a-{?/-[2-(3, 4, 5-tri hidroxif enil )etil]carbamoi I} be nci I) carbamoi I m etoxi ] -2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{( R)-a-[?/-(2-( R)-3-(S )-4-(S)-5-(R) -3,4,5, 6-tetrah id roxi tetrah id ropi ran-2-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1,2,5-benzotiadiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Compuestos adicionales adecuados que poseen actividad inhibitoria IBAT para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención se describen en WO 03/106482. Inhibidores IBAT adecuados que tienen la estructura anterior para su uso en combinación con compuestos de la presente invención son seleccionados a partir de cualquiera de: 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil-5-f enil -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/ '-((S)-1 -carboxi etil )carbam oil] benci I Jcarbam oil metoxi) -2,3,4, 5-tetra h i dro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-f eni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1 -carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/ '-((S)-1 -carb oxibutil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro -1 ,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metil ti o-8-(N-{(R)-a-[N'-(( S)-1 -carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?-{(f.)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-2-me ti lbutil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-3-metilbutil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1 -carboxi-2-hidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[? '-(( S)-1 -carboxi -2-m es i I etil ) car bam oil] benci I } car bam oil metoxi )-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1 ,1-di oxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1- carboxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil -5-feni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(( S)-1 -carboxi-3-mesilpro pil) carbamoil]bencil}carbamoilmetox¡)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[/V '-((S)-1 -carboxi etil )carbam oil] -4-hidroxi benci I }carbam oil metoxi ) -2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di butil -5-feni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-ca rboxi propi I ) carbamoi l]-4-hidroxi benci I Jcarbam oil metoxi) -2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metilt¡o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi butil ) carbamoi I] -4-hidroxi benci l}carbamoi I metoxi )-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[ '-((S)-1 -carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahídro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil -5-feni I -7-metil tio-8-(?/-{(R)-a-[/ '-((S)-1 -carboxi -2-m eti I butil )carbam oil ]-4-h id roxi be nci I } car bam oil metoxi )-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -di oxo-3, 3-di butil -5-f enil -7-metilti o-8-(N-{(R)-a-[N '-((S)-\ -carboxi-3-metilbutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-feni I -7-metilti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi -2-h i d roxi eti I )carbamoi I ]-4-hid roxi benci I } carb a moi I metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1, 1 -di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/ '-((S)-1 -carboxi-2-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-2-met ilsul finiletil)carbamoil]-4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-2-mes¡letil)carbamo¡l]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3, 3-di butil -5-f enil-7-metilti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(( S)-1-carboxi -2 -met oxi etil) carbamoi I ]-4-hid roxi be nci IJcarbam oil metoxi )- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1.1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{(fi)-a-[?/'-((S)-1-carboxi -3-m eti I ti opropi I) carbamoi I ]-4-h id roxi bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(?/-{( )-a-[?/'-((S)-1-carboxi-3-metilsulfonilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutíl-5-fenil-7-met¡ltio-8-(?/-{(R)-a-[?/'-((S)-1-carboxi-3-mesilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1, 1-dioxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-(?/-{(R)-a-[?/'-(( S)-1 -carboxi propi I) carbamoi I] -4-hid roxi benci l}carbam oil metoxi ) -2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina; o 1,1 -di oxo-3, 3-di butil-5-f eni I -7-metil ti o-8-( /-{(R)-a-[?/'-((S)-1 -carb oxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4, 5-tetra hidro - 1 ,5-benzotiazepina. o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Inhibidores IBAT adicionales adecuados para su uso en combinación con compuestos de la presente invención se describen en WO 04/076430. En un aspecto particular de la invención un inhibidor IBAT o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo es un inhibidor IBAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un inhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento terapéutico. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un ¡nhibidor IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre que necesita ese tratamiento terapéutico.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, puede ser administrado en asociación con un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Agonistas PPAR alfa y/o gamma y/o delta adecuados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 01/40172, WO 02/085844, WO 02/096863, WO03/051821, WO03/051822, WO03/051826, WO 04/000790, WO04/000295, WO04/ 000294, PCT/GB03/02584, PCT/GB03/02591, PCT/GB03/02598, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patentes que figuran en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527, que son todos incorporados aquí como referencia. En particular un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta se refiere al muraglitazar (BMS 298585), ri voglitazona (CS-011), netoglitazona (MCC-555), balaglitazona (DRF-2593, NN-2344), clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato, beclofibrato, etofibrato, gemcabene, pioglitazona, rosiglitazona, edaglitazona, LY-293111, MBX-2044, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF- 4832, LY-518674, naveglitazar (LY-818), LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, metaglidazen (MBX-102), T-131, SDX-101 E-3030, PLX-204, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559, K-111 (BM170744), netoglitazona (MCC-555; RWJ-241947; isaglitazona), FK-614 o TAK-654. En un aspecto de la invención se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta por ejemplo ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoni I oxifenil}etoxi)feni I] propanoico (tesaglitazar) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta se refiere al ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanóico (tesaglitazar) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (D), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un agonista PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (i), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de un agonista PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento terapéutico. En otro aspecto de la invención, se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de los agonistas del receptor HM74A (receptor del ácido nicotínico). Los agonistas del receptor HM74A pueden ser derivados del ácido nicotínico. Como es aquí usado "derivado del ácido nicotínico" significa un compuesto que comprende una estructura de piridina-3-carboxilato o una estructura de pirazina-2- carboxilato. Ejemplos de derivados del ácido nicotínico incluyen el ácido nicotínico, niceritrol, nicofuranosa, NIASPAN® y acipimox. Los agonistas del receptor HM74A pueden ser los derivados del ácido antranílico descritos en WO-2005016867 y WO-2005016870. Otros agonistas de los receptores nicotínicos son, por ejemplo, los compuestos descritos en WO2005011677, WO2004032928 y WO2004033431. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (D), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un agonista del receptor HM74A o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un agonista del receptor HM74A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.

De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un agonista del receptor HM74A, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con una administración simultánea, secuencial o por separado de un mediador del transporte inverso del colesterol es decir un péptido (péptidos miméticos Apo A-1) o un mediador de moléculas pequeñas del transporte inverso del colesterol por ejemplo aquellos descritos en Circ. 2002; 105:290, Circ. 2004, 109:3215, Curr. Opinión in Lipidology 2004, 15:645 o en WO2004094471. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato, o un solvato de tal sal, puede ser administrado en asociación con un compuesto contra la obesidad, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos, por ejemplo, un inhibidor de la lipasa pancreática por ejemplo el orlistat (EP 129,748) o una sustancia para el control del apetito (saciedad) por ejemplo la sibutramina (GB 2,184,122 y US 4,929,629), un antagonista cannabinoide 1 (CB1) o agonista inverso, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo el rimonabant (EP 656354) y como es descrito en WO01/70700 o un antagonista de la hormona concentradora de la melanina (MCH), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo, por ejemplo como es descrito en WO 04/004726. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un derivado del ácido nicotínico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, pueden ser administrados en asociación con un secuestrante de ácidos biliares o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Secuestrantes de ácidos biliares adecuados incluyen la colestiramina, el colestipol y el hidrocloruro de cosevelam. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un secuestrante de ácidos biliares o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula ( 1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un secuestrante de ácidos biliares, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un secuestrante de ácidos biliares, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un secuestrante de ácidos biliares, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, pueden ser administrados en asociación con un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo, por ejemplo JTT-705, torcetrapib (CP-529414), Bay 194789 y aquellos a los que hace referencia y son descritos en WO05033082 o WO 00/38725 página 7 línea 22-página 10, línea 17, que son incorporados aquí como referencia. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, puede ser administrado en asociación con un inhibidor de la acil coenzimaA: colesterol O-aciltransferasa (ACAT), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo, por ejemplo pactimibe (CS-505), eflucimibe (F-12511) y SMP-797, avasimibe o K604. En aún otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), en asociación con moduladores por ejemplo GW-4064 y INT-747 de receptores nucleares tal como el farnesoid o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o un solvato de tal sal, puede ser administrado en el receptor X (FXR), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, puede ser administrado en asociación con un compuesto de fitosterol, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo, por ejemplo estañóles. Un ejemplo de análogos del fitosterol es el FM-VP4. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato, o un solvato de tal sal, puede ser administrado en asociación con otras terapias para el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes de tipo 2 y sus complicaciones asociadas, éstas incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo, metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de la insulina sintéticos, amilina) y antihiperglicémicos orales (estos se dividen en reguladores de la glucosa prandial y los inhibidores de la alfa-glucosidasa). Un ejemplo del inhibidor de la alfa-glucosidasa es la acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es la repaglinida o nateglinida. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato, o un solvato de tal sal, puede ser administrado en asociación con una sulfonilurea por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida.

Preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención de conjunto con una, dos o más terapias existentes descritas en este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y sus complicaciones asociadas son conocidas en la técnica y aprobadas para su uso por los órganos reguladores, por ejemplo, la FDA y se pueden encontrar en el Orange Book publicado por la FDA. Alternativamente dosis menores pueden ser utilizadas como consecuencia de los beneficios derivados de la combinación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de Grupo X: > un compuesto antihipertensivo (por ejemplo altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica, hidrocloruro de clonidina, ciclotiazida, hidrocloruro de delapril, hidrocloruro de dilevalol, doxazosina mesilato, fosinopril sódico, hidrocloruro de guanfacina, metiidopa, metoprolol succinato, hidrocloruro de moexipril, monatepil maleato, hidrocloruro de pelanserin, hidrocloruro de fenoxibenzemina, hidrocloruro de prazosina, primidolol, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, hidrocloruro de terazosina, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, amlodipina besilato, amlodipina maleato e hidrocloruro de bevantolol); > un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (por ejemplo alacepril, al atri opril , altiopril calcio, ancovenin, benazepril, hidrocloruro de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutatión, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilato, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopri hemorfin-4, idrapril, ¡midapril, indolapril, i ndolapril at, libenzapri lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprila moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopri perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapri hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat espirapril, hidrocloruro de espirapril, espiraprilat, espiroprí hidrocloruro de espiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapri teprotida, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipri zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat); > un antagonista de los receptores de la angiotensina II (por ejemplo candesartan, candesartan cilexetil, losarían, valsarían, irbesartan, lasosarlan, lelmisartan y eprosarían); > un bloqueador adrenérgico (por ejemplo breíilium tosilato, dihidroergotamina somesilaío, fenlolamina mesilato, solipertina larlralo, hidrocloruro de zoleríina, hidrocloruro de labetalol o carvedilol); un bloqueador alfa adrenérgico (por ejemplo hidrocloruro de fenspirida, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de proroxan y alfuzosin); un bloqueador bela adrenérgico (por ejemplo acebutolol, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de alprenolol, alenolol, hidrocloruro de bunolol, hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de celiprolol, hidrocloruro de cetamolol, hidrocloruro de cicloprolol, hidrocloruro de dexpropranolol, hidrocloruro de diacetolol, hidrocloruro de di I eval ol , hidrocloruro de esmolol, hidrocloruro de exaprolol, f I estol ol sulfato, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de levobunolol, hidrocloruro de metalol, metoprolol, metoprolol tartrato, nadolol, pamatolol sulfato, penbutolol sulfato, practolol, hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de sotalol, timolol, timolol maleato, hidrocloruro de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, bisoprolol fumarato y nebivolol); o un bloqueador mixto alfa/beta adrenérgico; > un estimulante adrenérgico (por ejemplo el producto de la combinación de clorotiazida y la metildopa, el producto de la combinación de metiidopa hidroclorotiazida y metildopa, hidrocloruro de clonidina, clonidina, el producto de la combinación de clortalidona e hidrocloruro de clonidina e hidrocloruro de guanfacina); > bloqueador de canales, por ejemplo, un bloqueador del canal de calcio (por ejemplo clentiazem maleato, amlodipina besilato, ¡sradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, hidrocloruro de teludipina, hidrocloruro de diltiazem, belfosdil, hidrocloruro de verapamilo o fostedil); > un diurético (por ejemplo, el producto de la combinación de hidroclorotiazida y espironolactona y el producto de la combinación de hidroclorotiazida y triamtereno); > agentes antianginosos (por ejemplo, amlodipina besilato, maleato de amlodipina, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de butoprozina, carvedilol, cinapazet maleato, metoprolol succinato, molsidomina, monatepil maleato, primidolol, hidrocloruro de ranolazina, tosifen o hidrocloruro de verapamil); > vasodilatadores por ejemplo vasodilatadores coronarios (por ejemplo fostedil, hidrocloruro de azaclorzina, hidrocloruro de cromonar, clonitrato, hidrocloruro de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, eritritil tetranitrato, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, lidoflazina, hidrocloruro de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloruro de oxprenolol, pentrinitrol, perhexilina maleato, prenilamina, propatil nitrato, hidrocloruro de terodilina, tolamolol y verapamil); > anticoagulantes (seleccionados de argatroban, bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato de sodio, nafamostat mesilato, fenprocumón, tinzaparína sódica y warfarina sódica); > agentes antitrombóticos (por ejemplo, hidrocloruro de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico, hidrocloruro de dazoxiben, efegatran sulfato, enoxaparina sódica, fluretofen, ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, hidrocloruro de lotrafibaN.Napsagatran, orbofiban acetato, roxifiban acetato, sibrafiban, tinzaparin sódico, trifenagrel, abciximab y zolimomab aritox); > antagonistas del receptor del fibrinógeno (por ejemplo roxifiban acetato, fradafiban, orbofiban, hidrocloruro de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3 y sibrafiban) ; > inhibidores plaquetarios (por ejemplo cilostezol,\ clopidogrel bisulfato, epoprostenol, epoprostenol sódico, hidrocloruro de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, dipiridamol); > inhibidores de la agregación plaquetaría (por ejemplo acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprostene calcio, itezigrel, lifarizina, hidrocloruro de lotrafiban, orbofiban acetato, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban y xemilofiban); > agentes hemorreológicos (por ejemplo, pentoxifilina); > inhibidores de la coagulación asociados a lipoproteínas; > inhibidores del Factor Vlla; > inhibidores del Factor Xa; > heparinas de bajo peso molecular (por ejemplo enoxaparina, nardroparina, dalteparina, certroparina, parnaparina, reviparina y tinzaparina); > agonistas del receptor X hepático (LXR) por ejemplo GW-3965 y los que se describen en WO00224632, WO00103705, WO02090375 y WO00054759 (la reivindicación 1 y los ejemplos nombrados de estas cuatro solicitudes son incorporados aquí como referencia); inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos por ejemplo implitapida, CP-346086, JTT-130, BMS-201038, R-103757 y aquellos descritos en WO05/021486, WO03004020, WO03002533, WO02083658 y WO 00242291 (la reivindicación 1 y los ejemplos nombrados de estas cuatro solicitudes son incorporados aquí como referencia); > inductor de la expresión de ApoA1 por ejemplo aquellos descritos en WO2005032559 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento terapéutico. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (0), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un compuesto del Grupo X o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, que comprende la administración a el animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un compuesto del Grupo X, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un compuesto del Grupo X, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y un compuesto del Grupo X, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto reductor del colesterol en un animal de sangre caliente, como el hombre. Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de los sistemas de pruebas in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la absorción del colesterol en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. En la otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación del medicamento anteriores, las alternativas y las realizaciones preferidas de los compuestos de la invención descritos en este documento también se aplican. Eiemplos La invención ahora será ilustrada en los siguientes Ejemplos no limitantes, en los cuales las técnicas estándares conocidas por el experto químico y las técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos pueden ser usadas cuando sea apropiado, y en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las evaporaciones fueron llevadas a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de trabajo fueron llevadas a cabo después de la eliminación de los residuos sólidos, tales como los agentes de secado por filtración; (ii) todas las reacciones fueron llevadas a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, normalmente en el rango de 18-25°C, con solventes de grado CLAR bajo condiciones anhidras, a menos que se indique lo contrario; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantánea) se realizó en gel de sílice 40-63 µm (Merck); (iv) los rendimientos son dados a modo de ilustración solamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) las estructuras de los productos finales de fórmula (I), fueron generalmente confirmadas por resonancia magnética (generalmente con protones) nuclear (RMN) y las técnicas espectrales de masa; los valores de los desplazamientos químicos de la resonancia magnética fueron medidos en CDCI3 de deuterio (a menos que se indique lo contrario) en la escala delta (desplazamiento a campo más bajo en ppm del tetrametilsilano); los datos de los protones son citados a menos que se indique lo contrario; los espectros fueron registrados en un espectrómetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus- 600 MHz o en Varian lnova-500 MHz a menos que se indique lo contrario, los datos fueron registrados a 400MHz; y las multiplicidades picos se muestran de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuarteto; tq, triple cuarteto; m, multiplete; br, amplio; ABq, AB cuarteto; ABd, AB doblete, ABdd, AB doblete de dobletes; dABq, doblete de AB cuarteto; Los espectros de masas fueron registrados en uno de los siguientes instrumentos: espectrómetro de masa LCT, QTOF, ZQ, todos de Waters. CL-EM: La separación fue realizada usando los Módulos Agilent Series 1100 o la bomba Waters 1525 en un Synergi MAX -RP (Phenomenex) C12 3x50 mm 4 µm con elución por gradiente. Las muestras fueron inyectadas usando el Administrador de Muestras Waters 2700. Fases móviles: Gradientes genéricos fueron aplicados desde acetonitrilo al 5% a 95%. Buffers que contienen 10 mM de acetato de amonio o 5 mM de amonio formiato/5mM de ácido fórmico fueron usados. 5 Los espectros de masas fueron registrados con un Waters ZQ2000 o Waters ZMD equipado con una interfase de electrospray, conmutando el modo de ionización positivo y negativo. Los espectros UV fueron recogidos por un PDA Agilent 1100 o Waters 2996 DAD y la señal de dispersión de luz l? evaporativa (ELS) por un Sedere Sedex 55 ó 75. La evaluación y recopilación de datos fueron realizadas mediante el software MassLynx. Los datos exactos de la masa fueron determinados usando un LCT o QTOF MS (Waters) con leucina encefalina (m/z J5 556.2771) como sustancia de referencia. A menos que se indique lo contrario la masa de iones dada es (MH + ). A menos que se especifiquen más detalles en el texto, la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) analítica fue realizada en Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 µm (Akzo 20 Nobel); MeCN y agua desionizada 10 mM de acetato de amonio como fases móviles, con la composición adecuada; (vii) los productos intermedios por lo general no fueron completamente caracterizados y la pureza fue evaluada por análisis de cromatografía en capa fina (TLC), CLAR, infrarrojo 25 (IR), MS o MNR; (viii) cuando las soluciones fueron secadas el sulfato de sodio fue el agente de secado; y (ix) las siguientes abreviaturas pueden ser utilizadas aquí anteriormente o en lo sucesivo: DCM diclorometano; DMF ?/.?/-d¡metilformamida; TBTU o-benzotri azol- 1 -i \-N,N,N',N '-tetrametil uronio tetrafluoroborato; EtOAc acetato de etilo; MeCN acetonitrilo; TFA ácido trifluoroacético; DMAP 4-(dimetilamino)pi ridina; BSA N, O-Bis(trimetilsilil)acetamida; y TBAF tetrabutilamonio fluoruro; NMM ?/-metil morfolina; TEA trietilamina; DBN 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno. Eiemplos Ejemplo 1 N-({4-[(2R,3 R)-3-{[2-(2,3-dihidro-1 -benzof ura n-5-i I )-2-hidroxietil]tio}-1-(4 -fluorofenil) -4 -oxoazetidin-2-il]fenoxi} acetil)glicil-b,b-dimetil-D-fenilalanilglicina A una solución agitada de ?/-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-hidroxietil]tio}-1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenoxi}acetil)glicil-ß,ß-dimetil-D-fenilalanina, (23.2 mg, 0.031 rnmol), en DCM (2 ml) se agregó EDC (8.5 mg, 0.044 mmol) y clorhidrato de terc-butil glicinato (7.7 mg, 0.046 mmol). Se agregó DMAP (3.8 mg, 0.031 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El análisis con LC-EM mostró el terc-butiléster del compuesto de título, M/z: 854.64 (M-1). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en ácido fórmico (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas. El ácido fórmico se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en metanol (3 ml) y se agregó trietilamina (0.200 µl, 1.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó con CLAR preparativa en una columna C8. Un gradiente de 20 a 50% de MeCN en aortiguador de NH4OAC 0.1M se usó como eluyente. Las fracciones puras se recolectaron, algo de MeCN se eliminó bajo presión reducida. Después de la liofilización, se obtuvo el compuesto de título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1.31 (s, 6H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 4.21 (b, 1H), 4.39-4.50 (m, 4H), 4.55-4.69 (m, 2H), 5.00 (b, 1H), 6.57-6.65 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 3H), 7.02-7.25 (m, 8H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.66 (t, 1H), 7.85 (b, 1H), 8.14 (d, 1H). M/z: 797.22 (M-1). Eiemplo 2 N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-hidroxietil] tio}-1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenoxi}acetil)glicil-3-cicIohexil-D-alanilglicina A una solución de ácido {4-[(2R,3R)-3-{[2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-oxoetil]tio}-1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenoxi}acético (0.020 g, 0.040 mmol) en DMF (1 ml) se agregó N-metilmorfolina (0.010 g, 0.099 mmol) seguido poe la adición de 3,4-diclorofenol (0.008 g, 0.051 mmol) y TBTU (0.013 g, 0.040 mmol). Después de 2h, se había formado el inetrmediario 3,4-diclorofeniléster (3,4-diclorofenil {4-[(2R, 3 R)-3-{[2-(2, 3-di hidro- 1 H-inden-5-il)-2-oxoetil]tio}-1 -(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenoxi}acetato). Se agregaron glicil-3-ciclohexil-D-alanilglicina (0.014 g, 0.047 mmol) y cloruro de litio (0.025 g, 0.593 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó metanol (1 ml) seguido por la adición de NaBH (0.022 g, 0.593 mmol). la conversión completa del alcohol correspondiente se puede obtener dentro de 5 minutos. La mezcla se purificó a travez de CLAR preparativa usando un eluyente de 10-50% de CH3CN en amortiguador de NH4OAc 0.1M. La liofilización de las fracciones puras dio el compuesto deseado. 1HNMR [(CDs)2SO), 400 MHz] d 0.73-1.65 (m, 13H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.70- 2.88 (m, 6H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.95-7.33 (m, HH), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H). Los siguientes compuestos podrán prepararse mediante el procedimiento del Ejemplo 1, pero en donde pueden usarse los diferentes grupos protectores. R1, R6, R8 y R9 son hidrógeno en los siguientes ejemplos. R4 es fluoro en los siguientes ejemplos A. ? Yl R2 > CMaCH, 0 CH2-J.H5 p CJ?QÍ2 O L?;CSí?j-p-O II li CH?CH? o ciclohexilo H a C-J2C?2 0 fñxfñyy II a CH?CH? cn?H?:ñ2ciíSH¿ :? u 8 Cí»c£i, O CHj C Mi J ?I cp2cp2 0 CHítJI ;? H 1C CH2CH? 0 CH/JIT<CH.j2 H H il CH/CIfc o O?fC?l ,) CU, H i2 CI CIi. o ca? íí H 13 CH2CH¿ 0 (?í X ) l? b 11- CH>CH> C» ClbCdH-. H C ?„ l-i CTí?Cfí 0 Crl;C6Hs ?~(J* lí Coi i/5 ló Cll2Cl O ciclohexilo H QH. 17 CH2C?? 0 CJ cicIohexilo H QH, 18 CH2C?? o Ol CH CH-NH» íí QH, 10 GH CX-?2 o C?.OHCI CH^H? H CH. 20 CHiCHj 0 C.C? AHs n C,M9 ¿,1 CiljCH-, 0 O?íC? ,), H QHj CH;CH, 0 (JUl^CI^ H QJ, CH,CH, 0 CIIíC ?j¿ CP y 24 CIXGC?I? 0 i-XCiJi II cfy 5 CH2CH2 0 CH2SC(CH3} 11 c-yií 6 CHjrPfe 0 Cfí2C„H5 H H2CH2CH2CH¿N?2 ? CW2CH? 0 CRAHs-p-CN 11 8 CHjCll; 0 ciclohexilo H CHyOIjClbCHjMI? 29 CH¿CH¿ 0 Cl?aciclohexilo H CH2CIÍ2CH2CH2>íH3 0 CH?CH¿ O CH:CH:CH2NÍI2 H CHaCHiCIfcCI NIIs 31 CH2CH2 0 C(CrT aCßH5 ?X CHjCH2CH2CH2NH. 32 CHrCH2 0 CHi(CH<.) H CHsCH;CH-.aJ3Nf{2 TJ CH?CH2 0 CiI2CH(CH3>3 H C-H2CH2 HaCH¿NH<. 34 CH¿CH¿ 0 CH(CH)2 si. aiaCHjCHaCU NHa 35 CH^CH2 0 CÍCHs). H CH2CH2CH?CH?Nli2 36 CTT3CH1 0 <:?:Í.C(CH II CHaCHsCHiC?zNHj 37 CH-ÍCHJ 0 CHJ H. H CH2OH 3S C1Í2CH2 0 CH¿ .Hs-?-CN If CII20TI 30 CH2CH. O ciclohexilo li CH20H 40 CH-CH» 0 CH^cicIohexilo H CII20H 4i CH2CH2 0 CHiCHaCHzNHj H CH2GH 42 CH2CU2 0 CH7C?LCJi:C?I, ?Í2 H C112O11 43 C?jCrí. 0 CÍCH^ H, H CH20?I 44 C?I2CÍI2 0 CH(CH3}2 H CH20H 45 CR¿CH¿ 0 Hi UÍClh H CÍÍ20H 46 CHjaij 0 CHÍ R * CH-, CIÍ20H 47 CHCH 0 C( tih H CH20H 4S CHi H2 O C? SQPí II C?2ÜH 49 CH2CI?; 0 CBbCélI. H CH3 50 CÜjCHj 0 Cir;C<Hs-p-CN H CH3 51 CH2CH2 0 ciclohexilo H CH3 52 CTfeUk 0 Cl^ciclohexilo II CID CHICH? 0 TI CU3 55 CIJ.CH2 0 C(CH3)2CíK5 II CID 56 CH^OH, 0 CHCCH3)2 H CFB 57 C?2Ci?2 0 CH2CH(CH3>2 H CH3 5S CH2CH2 0 CH(CM;2 CH3 CH3 59 CH2CH2 O C(CH3)3 H CH3 60 CH2CH2 0 CH2SC(CH3)3 H CH3 61 CH2CH2 0 CH2 H3 H CH2C=ONH2 62 CH2CH2 0 CHsCßHs-p-ClN H CH2C=O Hz 63 CII2CE2 0 CH^cicIohexilo H CH2C=ONH2 64 cnc?? O ciciohexilo H CE2C=ONH2 65 CH2CH2 0 CHaCHaCHiNHa H CHiCsONHz 66 CIÍ;CH2 0 CM2CH2CH2CH2NH2 H CH2C=ONH:2 68 CB.2CH2 0 CH(CH-.. H CH2C=ONTI2. 69 CH2CII2 0 CH2CH(CH3)2 H CH2C=ONH2 7.Í CH3CH2 0 CH(CH3)2 CH3 CH2OONH2 72 C.H2CH2 O CH2SC(C1:Í3>3 li CH3O=0 H2 Preparación de los materiales de ini cío para los Ejemplos anter ¡ores Acido {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oxoeft.-] tio}-1 -(4-f luorof en il)-4-oxoazetidin-2-il]fenoxi}acético A una solución de terc-butil (4-{(2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3-nitropiridin-2-il)ditio]-4-oxoazetidin-2-il}fenoxi)acetato (0.100 g, 0.179 mmol) en acetona (2 ml) y agua (0.5 ml) se agregó trifenilfosfina (0.047 g, 0.179 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró. Al residuo se agregó diclorometano (3 ml) seguido por la adición de trietilamina (0.073 g, 0.717 mmol) y 2-bromo-1-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)etanona (0.107 g, 0.448 mmol). Después de 30 minutos, la conversión completa del tiol se había llevado a cabo. La mezcla se concentró y al residuo se agregó ácido fórmico (2 g) y ácido trifluoroacético (0.2 g). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. El producto crudo se purificó a travez de CLAR preparativa usando un eluyente de CH3CN en amortiguador de NH OAc 0.1M de 10-50%. La liofilización de las fracciones puras produjo el compuesto deseado. 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] d 1.96-2.04 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 4H), 4.23-4.34 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 6.76-7.74 (m, 11 H). terc-butil (4-{(E)-[(4-fluorofen¡l)imino]metil}fenoxi)acetato íerc-butil (4-formilfenoxi)acetato (93.7 g, 0.40 mol) se disolvió en tolueno seco (200 ml), se agregó 4-fluoroanilina (38.1 ml, 0.40 mol) y ácido p-toluensulfónico (cat, ~1g). La mezcla se sometió a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 2 horas, se enfrió en un baño de hielo y se formó un precipitado. El precipitado se filtró, lavó con heptano frío y se secó el compuesto de título. 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.6 (s, 9H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, 1H). (4S)-3-{[(4-metoxibencil)tio]acetil}-4-fenil-1 ,3-oxazolidin-2-ona Ácido [(4-metoxibencil)tio]acético (1.3 g, 6.1 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (40 ml) y dio 0°C. Se agregó N,N'- Siciclohexilcarbodiimida (DCC, 6.1 g, 6.1 mmol) y 4- (dimetilamino)piridina (DMAP, 1.6 g, 12.9 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó (S)-( + )-4-fenil-2- oxazolidinona (1.0 g, 6.1 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró, concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía insatantánea (Hex:EtOAc 8:2 después 1:1). Esto produjo el 5 compuesto de título. 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): d 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.68 (t, /= 8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, 7= 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H). terc-butil (4-{(1R)-1-[(4-fluorofenil)amino]-2-[(4-metoxibenc.D) l? tio]-3-oxo-3-[(4S)-2-oxo-4-fenil-1,3-oxazolidin-3-il]propil} fenoxi)acetato Se agregó TiCU (1M en CH2CI2, 12.6 ml, 12.6 mmol) a una solución de tetraisopropil ortotitanato (1.24 ml, 4.2 mmol) en CH2CI2 (80 ml) se mantuvo a 0°C bajo una atmósfera inerte. La J5 mezcla se agitó durante 15 minutos, después se agregó (4S)-3- {[(4-metoxibencil)tio]acetil}-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (6.0 g, 16.8 mmol) en CH2CI2 seco (60 ml) gota a gota durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante diez minutos. Después se agregó terc-butil (4-{(E)-[(4-fluorofenil)imino]metil}fenox¡)acetato 20 (11.1 g, 33.6 mmol) en CH2CI2 seco (60 ml) gota a gota durante 30 minutos, la mezcla se dio -40°C y se agitó durante 20 minutos. Se agregó etildiisopropilamina (5.8 ml, 33.6 mmol) en 20 ml de CH2CI2 gota a gota durante 20 minutos y la mezcla se agitó a - 40°C durante 90 minutos. La mezcla después se dio -78°C, se 25 agregó isopropanol (50 ml) y lentamente se dio a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó H2O (100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y después se extrajo dos veces con dietiléter. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó (MgSO ) y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en metanol y se formó un precipitado. La filtración y secado produjo el compuesto de título. 'H-RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7-4 (m, 15H). ferc-butil (4-{(2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibencil)tiol- 4-oxoazetidin-2-il}fenoxi)acetato ferc-butil (4-{(1 R)-1 -[(4-f luorof eni I) ami no] -2-[(4-metoxibencil)tio]-3-oxo-3-[(4S)-2-oxo-4-fenil-1,3-oxazolidin-3-il]propil}fenoxi)acetato (9.3 g, 13.5 mmol) se disolvió en tolueno seco (500 ml) y se calentó a 90°C bajo una atmósfera inerte. Se agregó N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA, 9.9 ml, 40.6 mmol) y la mezcla se agitó at 90°C durante una hora. La mezcla después se dio a 45°C y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 1 g). La mezcla se agitó a 45°C durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía insatantánea (Hex:EtOAc 6:1 después 5:1 después 4:1). Esto produjo el compuesto de título. 'H-RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H). íerc-butil (4-{(2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3-nitropiridin-2-o.) ditio]-4-oxoazetidin-2-il}fenoxi)acetato íerc-butil (4-{(2R, 3 R)-1 -(4-f luorof enil )-3-[(4-metoxibencil)tio]-4-oxoazetidin-2-il}fenoxi)acetato (2.54 g, 4.86 mmol) se disolvió en CH2CI2 (60 ml) y dio 0°C bajo una atmósfera inerte. Se agregó 3-nitro-2-piridinsulfenil cloruro (1.11 g, 5.82 mmol) y la mezcla se agitó durante dos horas a 0°C, una hora a temperatura ambiente. La concentration bajo presión reducida y purificación mediante cromatografía insatantánea (Hex:EtOAc 2:1) produjo el compuesto de título. 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.6 (s. 9H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H). Metil N-(terc-butoxicarbonil)glicil-3-ciclohexil-D-alaninato N-(fe-c-butoxicarbonil)glicina (45 g, 0.257 mol) y N-metilmorfolina (78 g, 0.77 mol) se disolvieron en cloruro de metileno (400 ml). Se agregó TBTU (90.7 g, 0.282 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregó clorhidrato de metil 3-ciclohexil-D-alaninato (57 g, 0.257 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua (400 ml). La fase orgánica se separó, filtró y evaporó. Se agregó n-heptano (300 ml) al residuo. El producto se cristalizó y la mezcla se dejó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró and lavó con n-heptano. 1H-RMN, 300 MHz, CDCI3): 0.8-1.8 (m, 22H), 3.72 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 6.51 (d, 1H). N-(íerc-butoxicarbonil)glicil-3-ciclohexil-D-alanina Metil N-(ferc-butoxicarbonil)glicil-3-ciclohexil-D-alaninato (1.5 g, 4.39 mmol) se disolvió en metanol (10 ml). El hidróxido de sodio (0.23 g, 5.75 mmol), disuelto en agua (1 ml), se agregó. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se agregó ácido acético (0.2 ml, 3.5 mmol) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con cloruro de metileno/agua. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de ácido metansulfónico (0.65 g, 6.8 mmol). La capa orgánica se separó y evaporó. El residuo sólido se lavó con éter. Se obtuvo 1.16 g (80.5 %) del compuesto de título. 1H-RMN, 300 MHz, DMSO): 0.7-1.8 (m, 22H), 3.50 (d, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.73 (d, 1H). Glicil-3-ciclohexil-D-alanilglicina N-(íerc-butoxicarbonil)glicil-3-ciclohexil-D-alanina (1.1 g, 3.35 mmol), N-metilmorfolina (0.85 g, 8.4 mmol) y terc-butil glicinato (0.53 g, 4.04 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (15 ml). Se agregó TBTU (1.3 g, 4.04 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua. La orgánica capa se separó y evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido fórmico (10 ml) y la mezcla se agitó durante noche a temperatura ambiente. Se evaporó el ácido fórmico bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (8 ml) y la solución se neutralizó (pH 6-7) mediante la adición de amoníaco concentrado. La mezcla completa se liofilizó y el producto crudo se agregó a acetona (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El producto se filtró and lavó con acetona para obtener el compuesto de título. 1H-RMN, 300 MHz, CD3COOD): 0.8-1.8 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 4H), 4.70 (m, 1H). Se apreciará por los expertos en la técnica que los ejemplos pueden modificarse dentro del dominio de la invención, debido a que la invención no se limita por las modalidades particulares.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I): (12) donde: X es -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-; Y es -CH2- u -O-; YT es -CH2- u -O-; En donde por lo menos uno de Y e Y1 es -CH2- R1 es hidrógeno, C?.6alquil, C3-6cicloalquil o aril; R2, R5, Rr y R8 son independientemente hidrógeno, un aril, C3-6Cicloalquil o C?-6alquil ramificado o no ramificado; donde el Ci-ealquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, amino, guanidino, ciano, carbamoil, carboxi, d-6alcox¡, aril C?-6alcoxi, (C?-C4alquil)3Si, ?/-(C?-6alquil)amino, N,N-(Ct-6alquil)2amino, C?-6alqu¡IS(O)a, C3-6cicloalquil, aril o aril Ci-6al quil S (O)a, donde a es 0-2; y donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C?-6alquil, C?-6alcoxi, o ciano; R4 es hidrógeno, C?-6alquil, halo o C?-6alcoxi; R6 y R9 es hidrógeno, C?-6alquil, o arilC?.6alquil; donde R5 y R2 pueden formar un anillo con 2-7 átomos de carbono y donde R6 y R2 pueden formar un anillo con 3-6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. 2. Un compuesto de fórmula (12): donde: X es -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-; Y es -CH2- u -O-; En donde por lo menos uno de Y e Y, es -CH2- R1 es hidrógeno, C?-6alquil, C3-6Cicloalquil o aril; R2, Rs, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, un aril, C3-6Cicloalquil o d-ßalquil ramificado o no ramificado; donde el C?-6alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, amino, guanidino, ciano, carbamoil, carboxi, d-ßalcoxi, aril C?-6alcoxi, (C?-C alquil)3Si, ?/-(C?-6alquil)amino, N,N-(Ct-6alquil)2amino, C?-6alquilS(O)a, C3-6Cicloalquil, aril o aril Ci-6alquilS(O)a, donde a es 0-2; y donde cualquier grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C?-6alquil, C?-6alcoxi, o ciano; R4 es hidrógeno, Ci.ßalquil, halo o C?-6alcoxi; R6 y R9 es hidrógeno, C?-6alquil, o arilC?-6alquil; donde R5 y R2 pueden formar un anillo con 2-7 átomos de carbono y donde R6 y R2 pueden formar un anillo con 3-6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, donde: X es -CH2-. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: Y es carbono. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde: R1 es hidrógeno. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R2 y R5, son independientemente hidrógeno, un ramificado o no ramificado C?-6alquil o C3-6cicloalquil; en donde los C?-6alquil son sustituidos por arilo. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R4 es halo. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde: R6 y R9 son hidrógeno. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde: R7 y R8 son hidrógeno. 10. Uno o más compuestos elegidos de: N-({4-[(2 R,3R)-3-{[2-(2, 3-di hidro- 1 -benzof uran-5-il )-2-hidroxietil]tio}-1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenox¡}acetil) glicil-b,b-dimetil-D-fenilalanilglicina; y N-({4-[(2R, 3 R)-3-{[2-(2, 3-di hidro- 1 H-i nden-5-il)-2-hidroxietil]tio}-1-(4-fluorofenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenoxi}acetil) glicil-3-ciclohexil-D-alanilglicina. 11. Un método para tratar o prevenir las condiciones hiperlipidémicas que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un mamífero en necesidad del mismo. 12. Un método para tratar o prevenir la aterosclerosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un mamífero en necesidad del mismo. 13. Un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un mamífero en necesidad del mismo. 14. Un método de tratamiento o prevención de tumores asociados al colesterol que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un mamífero en necesidad del mismo. 15. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. 16. Una combinación de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o (12) con un agonista PPAR alfa y/o gamma. 17. Una combinación de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o (12) con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. 18. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco del mismo cuyo proceso (donde los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, como es definido en la fórmula (I)), que comprende cualquiera de las etapas: Proceso

1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (ll): (II) con un compuesto de fórmula (lll): (?II) donde L es un grupo desplazable; Proceso

2) hacer reaccionar un ácido de fórmula (IV): (TV) o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (V) Proceso

3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (VI): (VI) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (Vil): (VLI) Proceso 3a): hacer reaccionar un ácido de fórmula (Vta): (Via) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (Vlla): (V??a) Proceso

4): reducir un compuesto de fórmula (VIII): (V??T) Proceso

5): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX): (IX) con un compuesto de fórmula (X): (X) donde L es un grupo desplazable; Proceso

6): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI): (XI) donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (XII): (XI?) Proceso

7): Desesterificar un compuesto de fórmula (XIII) (XÍII) donde el grupo C(O)OR es un grupo éster.