KR20080017475A - 과지질혈증성 병태의 치료를 위한 콜레스테롤 흡수억제제로서의 신규한 2-아제티디논 유도체 - Google Patents

과지질혈증성 병태의 치료를 위한 콜레스테롤 흡수억제제로서의 신규한 2-아제티디논 유도체 Download PDF

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수잔느 알렌팔크
미카엘 다흘스트룀
파나 후네그나브
스태판 칼슨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 및 프로드러그, 및 이의 고지질혈증 치료를 위한 콜레스테롤 흡수 억제제로서의 용도에 관하여 개시한다. 또한, 이들의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관하여 개시한다:
[화학식 I]
Figure 112008002841940-PCT00061
(상기 식의 가변기들은 명세서 내에서 정의한 바와 같음)
고지질혈증, 콜레스테롤, 아제티디논

Description

과지질혈증성 병태의 치료를 위한 콜레스테롤 흡수 억제제로서의 신규한 2-아제티디논 유도체{NOVEL 2-AZETIDINONE DERIVATIVES AS CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDAEMIC CONDITIONS}
본 발명은 2-아제티디논 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다. 상기 2-아제티디논은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유하며, 그에 따라, 과지질혈증성 병태와 관련된 질병 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 온혈 동물, 예컨대 인간을 치료하는 방법에 유용하다. 본 발명은 또한, 상기 2-아제티디논 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 인간을 비롯한 온혈 동물의 콜레스테롤 흡수를 억제하기 위한 약물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 측면은 지질 대사 이상성(dyslipidimic) 병태의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
아테롬성 관상 동맥 질환은 건강 관리 자원의 상당한 소모원일 뿐만 아니라 서구 사회의 이병률 및 사망률의 주요 원인이 되고 있다. 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 농도 상승과 관련된 과지질혈증성 병태가 심혈관계 아테롬성 동맥 경화 질환의 주요 위험 인자라는 것은 잘 알려진 바이다(예컨대, 문 헌 ["Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide Veiw" Assman G., Carmena R. Cullen P. 등; Circulation 1999, 100, 1930-1938 및 "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., 등; Circulation, 1999, 100, 1134-46] 참조).
시토스테롤 혈증(Sitosterolemia)은 스테롤의 비선택적인 장내 흡수 증가 및 간에서의 제거 저하로 인하여 혈장 및 다른 조직에서 시토스테롤 및 기타 식물성 스테롤 농도가 증가하는 것을 특징으로 하는 지질 저장 질환이다. 시토스테롤 혈증으로 인하여 아테롬성 경화증과 기타 심혈관계 질환이 가속화되는 결과가 초래될 수 있다. 이에 관한 것은 WO 02/058696을 참조한다.
혈장의 콜레스테롤 농도는 콜레스테롤 대사의 내인성 경로 및 외인성 경로의 통합적인 균형성에 따라 좌우된다. 내인성 경로에서, 콜레스테롤은 간 및 간외 조직에서 합성되어 지단백질로서 순환계로 들어가거나 담즙으로 분비된다. 외인성 경로에서는, 음식물 및 담즙성 공급원 유래의 콜레스테롤이 장에서 흡수되어 킬로미크론의 성분으로서 순환계로 들어가게 된다. 두 경로의 변화는 혈장 콜레스테롤 농도에 영향을 주게 된다.
그러나, 콜레스테롤이 장에서 흡수되는 정확한 기전은 분명하지 않다.
총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤의 감소, 및 관상 동맥 질환의 감소 사례간의 명백한 관련성은 입증되어 있으며, 몇몇 부류의 약학 제제는 혈청 콜레스테롤을 제어하는데 사용되고 있다. 혈장 콜레스테롤을 조절하기 위한 주요 선택 사항으로 는 (i) LDL 수용체의 상향 조절을 통해 혈장에서 콜레스테롤 제거를 촉진시킬 수도 있는 제제 예를 들어, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 플루바스타틴등을 비롯한 스타틴으로 콜레스테롤 합성을 차단하는 것; (ii) 예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴 등의 수지와 같은 담즙산 결합제 등의 제제와, 콜레스테롤로부터 담즙산의 합성 및 담즙산 분비 증가를 야기하는 특이적 제제로 담즙산의 재흡수를 차단시키는 것; 및 (iii) 선택적인 콜레스테롤 흡수 억제제로 장내 흡수를 차단시키는 것이 포함된다. 고밀도 지단백질(HDL) 증가제 예컨대 피브레이트 및 니코틴산 유사체가 또한 사용되어 왔다.
이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유한 화합물이 개시되었는데, 예컨대 WO 93/02048, WO 94/17038, WO　95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO　02/50027, WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803, WO 04/000804, WO 04/000805, WO 04/01993, WO 04/010948, WO 04/043456 WO 04/043457, WO 04/081002, WO 05/000353, WO 05/021495, WO 05/021497, WO 05/033100, US 5,756,470, US　5,767,115, US 20040180860, US 20040180861 및 US RE37721에 기술된 화합물들을 참조한다.
본 발명은 일부 2-아제티디논 유도체가 놀랍게도 콜레스테롤 흡수를 억제한다는 발견을 기초로 한다. 이러한 특성은 과지질혈증성 병태와 관련된 질병 상태를 치료하는데 가치가 있을 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 상기의 특허 출원 문헌 중 어디에도 개시되어 있지 않으며, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 인간을 비롯한 온혈 동물에게 생체 내 투여하기에 특히 적합하게 하는 유익한 효능, 대사 및 독성 프로파일을 보유한다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명의 일정 화합물은 콜레스테롤 흡수를 억제하는 능력을 보유하면서, 종래 화합물과 비교하여 흡수도는 낮다.
따라서, 본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112008002841940-PCT00001
상기 화학식 I에서,
X는 -CH2-, - CH2CH2- 또는 - CH2CH2CH2-이고;
R1은 H, C1 -6 알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 아릴이며;
R2 및 R3은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 아릴인데; 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카바모일, 카르복시, C1 - 6알콕시, (C1 -4 알킬)3Si, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C3 - 6시클로알킬 또는 아릴로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 임의 아릴기는 할로, 히드록시, 시아노, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시로부터 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R4는 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴C1 -6 알킬이며;
여기서, R3 및 R2는 C3 -7의 고리를 형성할 수 있으며, R4 및 R2는 C2 -6의 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카바모일, 설파모일, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 둘다 포함하지만, 예컨대 "프로필" 등과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우에는 직쇄형만을 특정하여 의미하는 것이다. 예를 들어, "C1 - 6알킬" 및 "C1 - 4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, 예컨대 "프로필" 등과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우는 직쇄형만을 특정하여 의미하는 것이고, 개별 분지쇄 알킬기 예컨대 "이소프로필"등을 언급하는 것은 분지쇄만을 특정하여 의미하는 것이다. 이와 유사한 규정이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들어, "페닐C1 - 6알킬"은 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하는 것이다.
선택적인 치환기를 "하나 이상의"기로부터 선택할 경우, 이 정의는 특정 한 군들 중 하나로부터 선택된 모든 치환기 또는 특정 군들 중 둘 또는 그 이상으로부터 선택된 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "아릴"은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0∼5개의 이종원자를 함유하는 4∼10원 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티에닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티에닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌릴, 피리도이미다졸릴, 피리미도이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐이 포함된다. 구체적으로, "아릴"은 페닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴을 의미한다. 용어 "아릴"에는 비치환 및 치환 방향족 고리 둘다 포함된다.
"C1 - 6알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐이 포함된다. "N-(C1 - 6알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C1 - 6알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C3 - 6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 본 발명에 개시된 기타 화합물의 적절한 약학적 허용 염은, 예컨대, 충분하게 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염으로서, 예를 들어, 무기산 또는 염기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 3불화아세트산, 시트르산, 아세테이트 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분하게 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용 염은 알칼리 금속염으로서, 예를 들어, 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적 허용 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 I의 화합물, 또는 본 발명에서 개시한 다른 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드러그 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해가능한 에스테르류 및 생체 내 가수분해가능한 아미드류가 포함된다.
카르복시 기 또는 히드록시 기를 함유하는, 화학식 I의 화합물, 또는 본 발명에서 개시한 다른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대, 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생성하는 약학적 허용 에 스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적 허용 에스테르는 C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1 - 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3 - 8시클로알콕시카르보닐옥시 C1 - 6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1 - 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등을 포함하며, 본 발명의 화합물의 임의 카르복시 기에서 형성시킬 수 있다.
히드록시 기를 함유하는, 화학식 I의 화합물, 또는 본 발명에 개시한 다른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체 내 가수분해에 의한 결과로 분해되어 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물 등이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택에서는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일(카바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸 등이 포함된다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 메틸렌 기를 통해서 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3-위치 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.
카르복시기를 함유하는, 화학식 I의 화합물, 또는 본 발명에서 개시한 다른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 아미드의 적절한 값은 예를 들어, N-C1 - 6알킬 또는 N,N-디-C1 - 6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드 등이다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E-이성질체 및 Z-이성질체)을 가지며, 본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유한 이러한 모든 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유한 화학식 I의 화합물의 임의 및 모든 호변체 형태에 관한 것이다.
화학식 I의 일정 화합물은 비용매화 형태로서 존재할 뿐만 아니라, 예컨대 수화 형태의 용매화 형태로 존재할 수 있다는 것을 또한 이해해야 한다. 본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 측면은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염에 관련된 것들이다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법(여기서, 달리 특정하지 않으며, 가변기는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)은
공정 1) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 공정;
공정 2) 하기 화학식 IV의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 V의 아민을 반응시키는 공정;
공정 3) 하기 화학식 VI의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 화학식 VII의 아민을 반응시키는 공정;
공정 4) 하기 화학식 VIII의 화합물을 환원시키는 공정;
공정 5) 하기 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물을 반응시키는 공정;
공정 6) 하기 화학식 XI의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물을 반응시키는 공정; 및
공정 7) 하기 화학식 XIII의 화합물을 탈에스테르화시키는 공정
을 수행한 이후, 필요에 따라서 또는 원하는 경우,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성시키는 단계; 또는
iv) 둘 이상의 거울상 이성질체를 분리하는 단계를 포함한다:
Figure 112008002841940-PCT00002
Figure 112008002841940-PCT00003
(상기 식에서, L은 치환가능 기임)
Figure 112008002841940-PCT00004
Figure 112008002841940-PCT00005
Figure 112008002841940-PCT00006
Figure 112008002841940-PCT00007
Figure 112008002841940-PCT00008
Figure 112008002841940-PCT00009
Figure 112008002841940-PCT00010
(여기서, L은 치환가능한 기임)
Figure 112008002841940-PCT00011
(여기서, L은 치환가능한 기임)
Figure 112008002841940-PCT00012
Figure 112008002841940-PCT00013
(여기서, 상기 C(O)OR 기는 에스테르 기임)
L은 치환가능 기로서, L에 적합한 값은, 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기 등이다.
C(O)OR는 에스테르 기이며, C(O)OR로 적절한 값은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐 등이다.
본 발명에서 사용하는 출발 물질은 EP 0 792 264 B1에 기재된 반응 경로를 변형하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 상기 출발 물질은 다음의 반응 공정으로 제조할 수 있다.
공정 1) 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 유기 염기, 예컨대 Hunigs 염기 등의 염기 존재하에, 적절한 용매 예컨대, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 존재하에서, 0℃∼환류 온도, 바람직하게는 환류 온도 또는 그 부근 온도에서 화학식 II의 알콜과 화학식 III의 화합물을 반응시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 다음의 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008002841940-PCT00014
상기 반응식에서, pMeOBz는 파라 메톡시 벤질이다.
화학식 IIb, IId, IIg 및 III의 화합물은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지된 화합물이거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법으로 제조한다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 I2의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I2]
Figure 112008002841940-PCT00015
상기 방법(여기서, 가변기는 달리 특정하지 않으면, 화학식 I에서 정의한 바와 같음)은,
공정 1) 하기 화학식 II2의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 공정;
공정 2) 하기 화학식 IV2의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 V의 아민을 반응시키는 공정;
공정 3) 하기 화학식 VI2의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 VII의 아민을 반응시키는 공정;
공정 4) 하기 화학식 VIII2의 화합물을 환원시키는 공정;
공정 5) 하기 화학식 IX2의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물을 반응시키는 공정;
공정 6) 하기 화학식 XI2의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물을 반응시키는 공정;
공정 7) 하기 화학식 XIII2의 화합물을 탈에스테르화시키는 공정
을 수행한 후, 필요에 따라서 또는 원하는 경우,
i) 화학식 I2의 화합물을 화학식 I2의 또다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 형성시키는 단계; 또는
iv) 두 개 이상의 거울상 이성질체를 분리하는 단계를 포함한다:
Figure 112008002841940-PCT00016
[화학식 III]
Figure 112008002841940-PCT00017
(여기서, L은 치환가능한 기임)
Figure 112008002841940-PCT00018
[화학식 V]
Figure 112008002841940-PCT00019
Figure 112008002841940-PCT00020
[화학식 VII]
Figure 112008002841940-PCT00021
Figure 112008002841940-PCT00022
Figure 112008002841940-PCT00023
[화학식 X]
Figure 112008002841940-PCT00024
(여기서, L은 치환가능한 기임)
Figure 112008002841940-PCT00025
(여기서, L은 치환가능한 기임)
[화학식 XII]
Figure 112008002841940-PCT00026
Figure 112008002841940-PCT00027
(여기서, C(O)OR 기는 에스테르 기임)
L은 치환가능 기이고, L에 적절한 값은, 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기 등이다.
C(O)OR는 에스테르 기이며, C(O)OR로 적절한 값은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐 등이다.
본 발명에서 사용하는 출발 물질은 EP 0 792 264 B1에 기재된 반응 경로를 변형하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 상기 출발 물질은 다음의 반응으로 제조할 수 있다.
공정 1): 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 또는 유기 염기, 예컨대 Hunigs 염기 등의 염기 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 존재하에서, 0℃∼환류 온도, 바람직하게는 환류 온도 또는 그 부 근 온도에서 화학식 II2의 알콜과 화학식 III의 화합물을 반응시킬 수 있다.
화학식 II2의 화합물은 다음의 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112008002841940-PCT00028
상기 반응식에서, pMeOBz는 파라 메톡시 벤질이다.
화학식 IIb, IId, IIg2 및 III2의 화합물은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지된 화합물이거나, 또는 당분야에 공지된 표준 방법으로 제조한다.
화학식 V의 화합물을 또한 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시킬 수 있다:
Figure 112008002841940-PCT00029
화학식 III2의 화합물을 또한 화학식 XIV2의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 XIV2의 화합물은 다음의 반응 경로에 따라서 제조할 수 있다:
Figure 112008002841940-PCT00030
화학식 XV의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 환원시키거나 또는 화학식 XV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킬 수 있다.
Figure 112008002841940-PCT00031
화학식 XV2의 화합물을 화학식 IV2의 화합물로 환원시키거나 또는 화학식 XV2의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킬 수 있다.
Figure 112008002841940-PCT00032
화학식 XV2의 화합물을 다음의 반응 경로에 따라서 제조할 수 있다:
Figure 112008002841940-PCT00033
상기 반응식의 단계들은 상기 언급한 시약, 반응 조건 또는 보호기들에만 한정되는 것은 아니다.
화학식 XV2의 화합물은 다음의 반응식에 따라서 제조할 수 있다:
Figure 112008002841940-PCT00034
상기 반응식의 단계들은 상기에서 언급한 시약, 반응 조건 또는 보호기들에 한정되는 것은 아니다.
화학식 XIV 및 화학식 XV의 화합물에 대해서, 그리고 화학식 XIV2 및 화학식 XV2의 화합물에 대해서 유사한 방식으로 다음을 적용할 수 있다.
공정 2) 및 공정 3): 적합한 커플링 시약 존재하에서 산과 아민을 함께 커플링시킨다. 선택적으로 촉매, 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘 존재하에서, 선택적으로 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘류 예를 들어, 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘 존재하에서, 당분야에서 공지인 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를 적절한 커플링 시약으로 사용할 수 있다. 적절한 용매에는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드 등이 포함된다. 커플링 반응은 -40℃∼40℃의 온도 범위에서 용이하게 수행할 수 있다.
적절한 활성화 산 유도체로는 산 할라이드, 예컨대 산 클로라이드 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르가 포함된다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당분야에서 공지인데, 예를 들어 상기 기술한 바와 같은 염기 존재하에서, 그리고 상기 기술한 바와 같은 적절한 용매에서 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 -40℃∼40℃의 온도 범위에서 용이하게 수행할 수 있다.
화학식 IV 및 VI의 산은 공정 1)의 조건을 이용하여 적절한, 선택적으로 보호된 측쇄와 화학식 II의 화합물을 반응시켜서 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 IV 및 VI의 산을 반응식 1의 변형법으로 제조할 수 있다.
화학식 V 및 VII의 아민은 시판중인 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 당분야의 공지 방법에 따라 제조한다.
공정 4): 화학식 VIII의 화합물의 환원은 -20℃∼40℃의 적절한 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에서 나트륨 보로하이드리드 등의 하이드리드 시약을 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 벤질기를 탈보호화하고 공정 1을 수행하여, 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 화합물(IIk)을 탈벤질화하고, 공정 1을 수행하고 최종 화합물을 탈보호화시켜 케톤을 생성시킨다.
공정 5) 및 공정 6): 이들 화합물을 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 근처 또는 환류 온도에서 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란의 존재하에서, 예를 들어 탄산나트륨 등의 무기 염기, 또는 Hunigs 염기 등의 유기 염기와 같은 염기 존재하에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 IX 및 XI의 화합물을 반응식 1의 적절한 변형법으로 제조할 수 있다.
화학식 X 및 XII의 화합물은 시판중인 것이거나, 문헌에 공지이거나, 당분야의 공지 표준 방법으로 제조한다.
공정 7): 화학식 XIII의 에스테르를 예컨대 이하에 기술한 바와 같은 표준 조건하에서 탈보호시킬 수 있는데, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르를 실온에서 메탄올 중의 수산화나트륨으로 탈보호시킬 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 본 발명에서 기술한 임의 방법의 변형법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응으로 도입되거나 상기 언급한 공정 수행 전 또는 수행 직후에 통상의 작용기 변형법으로 생성시킬 수 있으며, 이와 같은 과정이 본 발명의 방법의 한 측면에 포함된다는 것을 이해해야한다. 이러한 반응 및 변형법에는, 예컨대 방향족 치환 반응, 치환기 환원 반응, 치환기의 알킬화 반응 및 치환기의 산화 반응 등을 통한 치환기의 도입 반응 등이 포함된다. 이러한 과정을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에서 공지이다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 농축 질산을 이용한 니트로 기의 도입, 프라이델 크래프트 조건하에서 예컨대 아실 할라이드 및 루이스산(3염화알루미늄 등)을 이용한 아실기의 도입; 프라이델 크래프트 조건하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(3염화알루미늄 등)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로게노 기의 도입 등이 포함된다. 변형법의 구체적인 예로는, 예컨대 니켈 촉매를 이용한 접촉성 수소 첨가 반응을 통하거나, 또는 염산 존재 하에서 가열하여 철로 처리하여서 니트로기를 아미노기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 것 등이 포함된다.
본 발명에서 언급한 반응 중 일부는 상기 화합물의 임의 민감성기를 보호할 필요가 있거나/바람직할 수 있음을 이해해야 한다. 보호가 필요하거나 바람직한 예 및 적절한 보호 방법은 당분야의 당업자에게 공지이다. 표준 실시법에 따라 통상의 보호기를 사용할 수 있다(예컨대 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999]을 참조한다). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시 등의 기를 포함하면, 본 발명에서 언급한 반응 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대해 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 알카노일 예컨대 아세틸 기, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예컨대 벤조일 등이 포함된다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 필수적으로 다양하다. 따라서, 예를 들어, 아실 기 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기등은 적절한 염기 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 다르게, t-부톡시카르보닐 기 등의 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산 등의 적절한 산으로 처리하여 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐 기 등의 아릴메톡시카르보닐 기는 예컨대 탄소상 팔라듐 등의 촉매상에서 수소화시키거나, 루이스산 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노 기에 대해 적절한 대안적인 보호기는 예컨대, 디메틸아미노프로필아민 등의 알킬아민, 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일 기이다.
히드록시 기에 적합한 보호기로는 예를 들어, 아실기, 아세틸 등의 알카노일 기, 벤조일 등의 아로일 기, 벤질 등의 아릴메틸기 등이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 다양하다. 따라서, 예를 들어, 아실 기 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해시켜서 제거할 수 있다. 다르게는, 벤질 기 등과 같은 아릴메틸 기는 예컨대 탄소상 팔라듐 등의 촉매 상에서 수소화시켜서 제거할 수 있다.
카르복시 기에 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화 기, 예컨대 수산화나트륨 등의 염기로 가수분해하여 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸 기이거나, 트리플루오로아세트산 등의 유기산과 같은 산 처리하여 제거할 수 있는 t-부틸 기이거나, 탄소상 팔라튬 등의 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있는 벤질 기 등이다.
상기 보호기는 화학 분야에서 공지인 통상의 방법을 이용하여 합성 중 용이 한 임의 단계에서 제거할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 더욱 제공한다:
Figure 112008002841940-PCT00035
상기 식에서, R7은 히드록시 기이거나 C1 -4 알콕시 기이다. R1은 상기 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다. 화학식 XVI의 화합물은 화학식 I의 중간체일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XVI2의 화합물, 이의 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공한다:
Figure 112008002841940-PCT00036
상기 식에서, R7은 히드록시 기이거나 C1 -3 알콕시 기이다. R1은 상기 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다. 화학식 XVI2의 화합물은 화학식 I2의 중간체일 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에서 정의하는 화합물들은 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유한다. 이러한 특성은 다음의 생물학적 시험을 이용하여 평가할 수 있다.
콜레스테롤 흡수 억제제에 대한 생체 내 시험 (A)
C57BL/6 암컷 마우스에게 규칙적으로 사료를 공급하고 개별 사육실에서 사육하며 배설물을 수거하였다. 마우스를 3 시간 동안 절식시킨 후 운반체 또는 화합물을 위관 공급하였다. 30 분 이후, 상기 마우스에게 방사성 동위 원소 표지된 콜레스테롤을 위관 공급하였다. 14C-콜레스테롤을 위관 공급한 6 시간 후, 꼬리에서 혈액 시료를 채취하고 혈장을 준비하여 콜레스테롤 흡수량을 측정하였다. 14C-콜레스테롤의 위관 공급 24 시간 후, 상기 마우스를 방혈시키고 분석용 혈장을 준비하였다. 24시간 동안 배설물을 수거하여 흡수 효율을 평가하였다.
콜레스테롤 흡수 억제제에 대한 생체 내 시험 (B)
C57BL/6 암컷 마우스에게 규칙적으로 사료를 공급하고 개별 사육실에서 사육하며 배설물을 수거하였다. 마우스를 3 시간 동안 절식시킨 후 운반체 또는 화합물을 위관 공급하였다. 1 시간 내지 10 시간 이후, 상기 마우스에게 방사성 동위 원 소 표지된 콜레스테롤을 위관 공급하였다. 14C-콜레스테롤을 위관 공급한 6 시간 후 꼬리에서 혈액 시료를 채취하고 혈장을 준비하여 콜레스테롤 흡수량을 측정하였다. 14C-콜레스테롤의 위관 공급 24 시간 후, 상기 마우스를 방혈시키고 분석용 혈장을 준비하였다. 24시간 동안 배설물을 수거하여 흡수 효율을 평가하였다.
참조 문헌
1. 문헌 [E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532].
2. 문헌 [C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348].
3. 문헌 [C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117-G1124].
실시예 1을 0.2 μmol/kg 투여하여 14C-콜레스테롤 흡수율이 61% 억제되었다(과정 A). 실시예 3을 0.2 μmol/kg 투여하여 14C-콜레스테롤 흡수율이 67% 억제되었다(과정 A).
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐, 비경구 투여(정맥, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다.
일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 보통 대략 0.02∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.02∼50 mg/kg 범위의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여되며, 이는 통상 치료학적 유효 용량을 제공한다. 바람직하게, 1일 용량은 1∼50 mg/kg, 구체적으로 0.1∼10 mg/kg의 범위로 사용된다. 다른 측면에서 1일 용량은 0.01∼20 mg/kg 범위로 사용된다. 본 발명의 일 측면에서, 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 100 mg 이하이다. 그러나, 1일 용량은 치료할 수용자, 구체적인 투여 경로 및 치료할 질환의 중증도에 따라 필수적으로 다양하다. 따라서, 최적 용량은 특정한 임의 환자를 치료하는 담당의가 결정할 수 있다. 단위 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐 등은 일반적으로 활성 성분을 예를 들어 1∼250 mg으로 포함하게 된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의한 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 콜레스테롤 흡수 억제제로서 효과가 있고, 따라서, 과지질혈증성 병태와 관련된 질병 상태를 치료하는데 가치가 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 이 측면에 따르면, 약물로 사용하기 위한 상기 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의 상기 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하기 위한 상기 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
여기서, 콜레스테롤 흡수 억제 효능 또는 콜레스테롤 강하 효능의 생성에 대하여 언급하는 경우, 적절하게 이것은 인간을 비롯한 온혈 동물의 과지질혈증성 병태를 치료하는 것과 관련된 것이다. 추가적으로, 이는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 지질 대사 이상성 병태 및 질환, 예컨대 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고 베타지단백혈증(고 LDL), 고전베타지단백혈증(고 VLDL), 고킬로미크론혈증, 저지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지단백혈증 및 저알파지단백혈증(저 HDL)의 치료에 관한 것이다. 또한, 이는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 다양한 임상적 병태, 예컨대 아테롬성 경화증, 경화증, 부정맥, 고혈전성 병태, 혈관 기능 장애, 내피 기능 장애, 심부전, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직 예컨대 심장, 판막, 맥관계, 동맥 및 정맥 등의 염증, 맥류, 협착증, 재협착증, 혈반, 혈관 지방 선조, 백혈구, 단핵구 및/또는 대식 세포 침윤, 혈관 내막 비후화, 내측 박화, 감염성 외상 및 외과적 외상, 혈관 혈전증, 졸증 및 일과성 허혈 발작 등의 치료에 관한 것이다. 또한, 이는 인간을 비롯한 온혈 동물의 아테롬성 경화증, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 졸증 및 일과성 허혈 발작 등의 치료에 관한 것이다.
콜레스테롤 흡수 억제 효능 또는 콜레스테롤 강하 효능의 생성은 또한, 아테롬성 경화증 병변의 치료 및/또는 예방 방법, 플라크 파열의 예방 방법 및 병변 퇴화 촉진 방법에 관한 것이다. 또한, 이는 아테롬성 경화증 병변 내 단핵구-대식 세포의 축적 억제 방법, 아테롬성 경화증의 메트릭스 메탈로프로테아제의 발현 억제 방법, 아테롬성 경화증 병변의 탈안정화 억제 방법, 아테롬성 경화증의 플라크 파열 방지 방법 및 불안정성 협심증의 치료 방법에 관한 것이다.
콜레스테롤 흡수 억제 효능 또는 콜레스테롤 강하 효능의 생성은 또한 시토스테롤혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매 화물 또는 프로드러그는 또한 알츠하이머 병의 예방 또는 치료에 가치가 있을 수 있다(예컨대, WO 02/096415 참조). 또한, 본 발명의 다른 측면에서는, 알츠하이머 병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 또한 콜레스테롤 관련 종양의 치료 또는 예방에서 가치가 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서는, 콜레스테롤 관련 종양의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 또한 혈관 염증의 치료 또는 예방에서 가치가 있을 수 있다(예컨대, WO 03/026644 참조). 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서는 혈관 염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 추가적인 특징에 따르면, 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
상기에서 정의한 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 단독 요법으로 적용할 수 있 거나 본 발명의 화합물이외에도 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료법을 포함할 수 있다. 이러한 병행 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하여 이룰 수 있다. 본 발명의 본 측면에 따르면, 고지질혈증의 병행 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 상기 정의한 부가의 콜레스테롤 흡수 억제 물질 및 부가의 저지혈증제를 포함하는 약학 산물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 콜레스테를 생합성 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 함께 투여할 수 있다. 적절한 콜레스테롤 생합성 억제제로는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 포함된다. 적절한 스쿠알렌 합성 억제제로는 예컨대 스쿠알렌스타틴 1, TAK 475 및 WO 2005/012284에 개시된 화합물 등이 있다. 적절한 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 NB-598이다.
본 발명의 본 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 함께 투여할 수 있다. 적합한 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당분야에서 공지인 스타틴류이다. 구체적인 스타틴으로는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 로수바스 타틴, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 더욱 구체적인 스타틴은 피타바스타틴, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 보다 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 염이다. 더욱 구체적으로 스타틴은 로수바스타틴, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직하게 구체적인 스타틴은 로수바스타틴 칼슘 염이다.
따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제 제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프러드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 하기의 a), b) 및 c)를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제1 단위 제형 내 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그;
b) 제2 단위 제형 내 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 하기의 a), b) 및 c)를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제1 단위 제형 내 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체;
b) 제2 단위 제형 내 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여로 이러한 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 더욱 추가적인 측면에 따르면, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 메트릭스 메탈로프로테아제 억제제를 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 회장 담즙산(IBAT) 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한, IBAT 억제 활성을 보유한 적절한 화합물은 예컨대 다음의 특허 출원서에 기술되어 있으며, 이들을 본 발명에서 참조하여 포함시킨다: WO　93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO　94/24087, WO　96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749,WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 00/35889, WO 01/34570, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 02/50051, WO　03/018024, WO　03/040127, WO　03/043992, WO　03/061604, WO　04/020421, WO 04/076430, DE 19825804, JP 10072371, US 5,070,103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 864 582, EP 869 121 및 EP 1 070 703, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482 및 EP 597 107. 구체적으로 상기 특허 출원서에서 명명된 실시예들을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 보다 구체적으로 상기 특허 출원서의 특허청구범위 제1항을 참조하여 본 발명에 포함시킨다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 다른 적절한 부류의 IBAT 억제제로는 벤조티에핀 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀 등이 있다. 또한 적절한 부류의 IBAT 억제제로는 1,2,5-벤조티아디아제핀이 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 IBAT 억제 활성을 보유하는 구체적으로 적절한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테 트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 베타-D-글루코피라노시두론산(EP 864 582)이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 IBAT 억제 활성을 보유하는 추가의 적절한 화합물은 S-8921(EP 597 107) 및 BARI-1741이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 추가의 적절한 IBAT 억제제는 다음의 화합물(WO 99/32478)이다.
Figure 112008002841940-PCT00037
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　02/50051에 기술된 실시예 1∼120 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택하며, 상기 실시예 1∼140의 화합물을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 02/50051의 특허청구범위 제1항∼제15항을 또한 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해서 WO 02/50051로부터 선택한 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르 복시메틸)카바모일]메틸}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카바모일]메틸}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카바모일]메틸}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸) 카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카바모일] 벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카바모일]-2-플루오로벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카바모일]-2-히드록시에틸}카바모일)벤질]카바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카바모일)벤질]카바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로- 1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카바모일)-4-히드록시벤질]카바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카바모일)-4-히드록시벤질]카바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/020710의 실시예 1∼44 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이며, 실시예 1∼44의 화합물들을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/020710의 특허청구범위 제1항∼제10항을 또한 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 WO 03/020710로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카바모일-2-히드록시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(히드록시카바모일-메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카바모일}벤질)카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카바모일}벤질)카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5- 벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카바모일}벤질)카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(피페리딘-4-일메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/022825의 실시예 1∼7 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이며, 실시예 1∼7의 화합물들을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/022825의 특허청구범위 제1항∼제8항을 또한 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 WO 03/022825로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이다:
1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질) 카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일] 벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일] 벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
3,5-trans-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
3,5-trans-1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(S)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
3,5-trans-1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(R)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
3,5-trans-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;
3,5-trans-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 암모니아 염;
1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-5-(S)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염; 및
1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-5-(R)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/022830의 실시예 1∼4 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이며, 실시예 1∼4의 화합물들을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/022830의 특허청구범위 제1항∼제8항을 또한 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 WO 03/022830으로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이다:
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카바모일]벤질}카바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀 암모니아 염;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[a-(카르복시)-2-플루오로벤질] 카바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀; 및
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[1-(카르복시)-1-(티엔-2-일)메틸] 카바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/022286의 실시예 1∼39 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이며, 실시예 1∼39의 화합물들을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/022286의 특허청구범위 제1항∼제10항을 또한 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 WO 03/022286으로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로- 1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카바모일]프로필}카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록 시벤질)카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 구체적인 IBAT 억제제는 WO　03/091232의 실시예 1∼7 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이며, 실시예 1∼7의 화합물들을 본 발명에 참조하여 포함시킨다. WO 03/091232의 특허청구범위 제1항∼제10항을 또한 본 발명에 참조하여 포함시킨다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 WO 03/091232으로부터 선택된 구체적인 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카바모일}-4-히드록시벤질)카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카바모일메틸)카바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카바모일)벤질]카바모일메톡시}- 2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카바모일}벤질)카바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 IBAT 억제능을 보유하는 추가의 적절한 화합물은 WO 03/106482에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 상기 구조를 갖는 적절한 IBAT 억제제는 다음의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그로부터 선택된 것이다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티 아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸설포닐프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복 시에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸설피닐에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메톡시에틸)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸티오프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸설포닐프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라 히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카바모일]-4-히드록시벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카바모일]벤질}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 추가의 적절한 IBAT 억제제는 WO 04/076430에 개시된 것들이다.
본 발명의 구체적인 측면에서, IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 IBAT 억제제 또는 이의 약학적 허용 염이다.
따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 방법 을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 내 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그;
b) 제2 단위 제형 내 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 내 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체;
b) 제2 단위 제형 내 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 이러한 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함 께 IBAT 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 이러한 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적절한 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당분야에서 공지이다. 이들은 다음의 문헌에 기술된 화합물들을 포함하며, 이들을 모두 본 발명에 참조하여 포함시킨다: WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 01/40172, WO 02/085844, WO 02/096863, WO 03/051821, WO 03/051822, WO 03/051826, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, PCT/GB03/02584, PCT/GB03/02591, PCT/GB03/02598, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (구체적으로, 634 페이지에 열거된 특허 출원서들에 기술된 화합물들) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527. 구체적으로, PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제는 뮤라글리타자르(BMS 298585), 리보글리타존(CS-011), 네토글리타존(MCC-555), 발라글리타존(DRF-2593, NN-2344), 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 젬피브로질, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트, 젬카벤, 피오글리타존, 로시글리타존, 에다글리타존, LY-293111, MBX- 2044, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, 나베글리타자르(LY-818), LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, 메타글리다젠(MBX-102), T-131, SDX-101 E-3030, PLX-204, ONO-5129, KRP-101, R-483(BM131258), TAK-559, K-111 (BM170744), 네토글리타존(MCC-555; RWJ-241947; 이사글리타존), FK-614 또는 TAK-654를 의미한다.
구체적으로, PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산(테사글리타자르) 및 이의 약학적 허용 염을 의미한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR α 및/또는 γ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 내 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그;
b) 제2 단위 제형 내 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 내 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체;
b) 제2 단위 제형 내 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공되다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 PPAR α 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 이러한 치료가 요구되는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, HM74A 수용체(니코틴산 수용체)에 대한 작용제를 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다. HM74A 수용체 작용제는 니코틴산 유도체일 수 있다. 본 발명에서 사용하는 "니코틴산 유도체"는 피리딘-3-카르복실레이트 구조 또는 피라진-2-카르복실레이트 구조를 포함하 는 화합물을 의미하는 것이다. 니코틴산 유도체의 예로는 니코틴산, 니세리트롤, 니코푸라노스, NIASPAN® 및 아시피목스 등이 포함된다.
HM74A 수용체 작용제는 WO 2005/016867 및 WO 2005/016870에 기술된 안트라닐산일 수 있다.
다른 니코틴산 수용체 작용제는 예를 들어, WO 2005/011677, WO 2004/032928 및 WO 2004/033431에 기술된 화합물들이다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HM74A 수용체 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, HM74A 수용체 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 HM74A 수용체 작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약 학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 콜레스테롤 역수송 매개제, 즉 펩티드(Apo A-1 모방 펩티드) 또는 콜레스테롤 역수송 소분자 매개제, 예컨대 문헌 [Circ. 2002;105:290, Circ. 2004.109:3215, Curr.Opinion in Lipidology 2004,15:645 또는 WO 2004/094471]에 기술된 것을 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물을, 항비만성 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예를 들어 췌장 리파제 억제제, 예컨대 올리스타트(EP 129,748) 또는 식욕(포만) 제어 물질, 예컨대 시부트라민(GB 2,184,122 및 US 4,929,629), 칸나비노이드 1(CB1) 길항제 또는 역작용제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 리모나반트(EP 656354) 및 WO 01/70700에 기술된 것 또는 멜라닌 농축 호르몬(MCH) 길항제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 WO 04/004726에 기술된 것과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 니 코틴산 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 담즙산 격리제(sequestrant), 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적합한 담즙산 격리제에는 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 코세벨람 히드로클로라이드 등이 포함된다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허 용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 담즙산 격리제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물은 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 JTT-705, 톨세트라핍(CP-529414), Bay 194789 및 WO 05/033082 또는 WO　00/38725(7 페이지, 22줄∼10 페이지, 17줄)에 인용되고 기술된 것(이들을 본 발명에 참조하여 포함시킴)과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물은 아실 조효소 A: 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 팍티마이브(CS-505), 에플루시마이브(F-12511) 및 SMP-797, 아바시마이브 또는 K604와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물을 핵 수용체, 예컨대 파네소이드 X 수용체(FXR)의 조절제, 예컨대 GW-4064 및 INT-747의 조절자, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물은, 피토스테롤 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예컨대 스타놀과 함께 투여할 수 있다. 피토스테롤 유사체의 예로는 FM-VP4가 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물은 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 다른 치료제와 함께 투여할 수 있는데, 이러한 치료제에는 비구아니드 약물, 예컨대 메트포민, 펜포민 및 부포민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구용 항고혈당제(이들은 식이성 글루코스 조절제 또는 α-글루코시다제 억제제로 나뉨) 등이 포함된다. α-글루코시다제의 예로는 아카보스 또는 보글리보스 또는 미글리톨 등이 있다. 식이성 글루코스 조절제로는 레파글리니드 또는 나테글리니드가 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물은 설포닐우레아, 예컨대 글리메피리드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보뉴리드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부타미드, 톨실아미드 및 톨아자미드 등과 함께 투여될 수 있다. 바람직하게, 설포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클라미드(글리부리드)이다. 보다 바람직하게, 설포닐우레아는 글리메피리드이다. 따라서, 본 발명은 본 단락에서 기술한 하나, 둘 또는 그 이상의 현존 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증을 치료하기 위한 다른 현존 치료제의 용량은 당분야에서 공지이며 예컨대 FDA 등의 규제 기구로부터 그 용도를 승인받은 것으로서 FDA에서 발행하는 오렌지 북에서 확인할 수 있을 것이다. 다르게는, 조합으로 유래된 혜택으로 인해 보다 소용량을 사용할 수 있다.
본 발명의 더욱 추가 측면에 따르면, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, 선택적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 다음의 X 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 이러한 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법이 제공된다:
* 항고혈압 화합물(예, 알티아지드, 벤즈티아지드, 카프토프릴, 카르베디롤, 클로로티아지드 나트륨, 클로니딘 히드로클로라이드, 시클로티아지드, 데라프릴 히드로클로라이드, 디레발롤 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구안파신 히드로클로라이드, 메티도파, 메토프롤롤 숙시네이트, 모엑시프릴 히드로클로라이드, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 히드로클로라이드, 펜옥시벤제민 히드로클로라이드, 프라조신 히드로클로라이드, 프리미돌롤, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 히드로클로라이드, 칸데사르탄, 칸데 사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 및 베반톨롤 히드로클로라이드);
* 안지오텐신 전환 효소 억제제(예를 들어, 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트, 벤조일카프토프릴, 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 데라프릴, 데라프릴-이산, 엔알라프릴, 엔알라프릴라트, 엔아프릴, 에피카프토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹스안프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로타이드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트);
* 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 일베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄);
* 아드레날린성 차단제 (예를 들어, 브레틸륨 토실레이트, 디히드로에르고타 민 소메실레이트, 펜톨아민 메실레이트, 솔리페르틴 타르트레이트, 졸레르틴 히드로클로라이드, 카르베디롤 또는 라베탈올 히드로클로라이드); 알파 아드레날린성 차단제 (예를 들어, 펜스피리드 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 프로록산 및 알푸조신 히드로클로라이드); 베타 아드레날린성 차단제 (예를 들어, 아세부톨롤, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 알프레놀롤 히드로클로라이드, 아테놀롤, 부놀롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 셀리프롤롤 히드로클로라이드, 세타몰롤 히드로클로라이드, 시클로프롤롤 히드로클로라이드, 덱스프로프라놀롤 히드로클로라이드, 디아세톨롤 히드로클로라이드, 디레발롤 히드로클로라이드, 에스몰롤 히드로클로라이드, 엑사프롤롤 히드로클로라이드, 플레스톨롤 설페이트, 라베탈롤 히드로클로라이드, 레보베탁솔롤 히드로클로라이드, 레보부놀롤 히드로클로라이드, 메탈롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 나돌롤, 파마톨롤 설페이트, 펜부톨롤 설페이트, 프락톨롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 소탈롤 히드로클로라이드, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 티프레놀롤 히드로클로라이드, 톨라몰롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트 및 네비볼롤); 또는 혼합형 알파/베타 아드레날린성 차단제;
* 아드레날린성 자극제 (예를 들어, 클로로티아지드 및 메티도파의 조합 산물, 메티도파 히드로클로로티아지드와 메티도파의 조합 산물, 클로니딘 히드로클로라이드, 클로니딘, 클로르탈리돈과 클로니딘 히드로클로라이드의 조합 산물 및 구안파신 히드로클로라이드);
* 채널 차단제, 예컨대 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 클렌티아젬 말레에이 트, 암로디핀 베실레이트, 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 벨포스딜, 베라파밀 히드로클로라이드 또는 포스테딜);
* 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드와 스피로노락톤의 조합 산물, 및 히드로클로로티아지드와 트리암테렌의 조합 산물);
* 항-협심증제 (예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 베반톨롤 히드로클로라이드, 부토프로진 히드로클로라이드, 카르베디롤, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌롤, 라놀라진 히드로클로라이드, 토시펜 또는 베라파밀 히드로클로라이드);
* 혈관 확장제, 예컨대 관상동맥 혈관 확장제(예, 포스테딜, 아자클로르진 히드로클로라이드, 크로모나르 히드로클로라이드, 클로니트레이트, 딜티아젬 히드로클로라이드, 디피리다몰, 드로프레닐아민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 리도플라진, 미오플라진 히드로클로라이드, 믹시딘, 몰시도민, 니코르안딜, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀롤 히드로클로라이드, 펜트리니트롤, 퍼헥실린 말레에이트, 프레닐아민, 프로파틸 니트레이트, 테로딜린 히드로클로라이드, 톨라몰롤 및 베라파밀);
* 항-응고제 (아가트로반, 비발리루딘, 달테파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 이야폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로코우몬, 틴자파린 나트륨 및 와파린 나트륨으로부터 선택됨);
* 항혈전제 (예를 들어, 아나그렐리드 히드로클로라이드, 비발리루딘, 실로스타졸, 달테파린 나트륨, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 히드로클로라이드, 에페가트란 설페이트, 엔녹사파린 나트륨, 플루레토펜, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 라미피반, 로트라피반 히드로클로라이드, 나프사가트란, 오르보피반 아세테이트, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 나트륨, 트리페나그렐, 아브식시맙 및 졸리모맙 아리톡스);
* 피브리노겐 수용체 길항제 (예를 들어, 록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로트라피반 히드로클로라이드, 티로피반, 제밀로피반, 모노클로날 항체 7E3 및 시브라피반)
* 혈소판 억제제 (예를 들어, 실로스테졸, 클로피도그렐 비설페이트, 에포프로스테놀, 에포프로스테놀 나트륨, 티클로피딘 히드로클로라이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 설린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존 및 피록시캄, 디피리다몰);
* 혈소판 응집 억제제 (예를 들어, 아카데신, 베라프로스트, 베라프로스트 나트륨, 시프로스텐 칼슘, 이테지그렐, 리파리진, 로트라피반 히드로클로라이드, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반 및 제밀로피반);
* 혈류제 (예를 들어, 펜톡시필린);
* 지단백질 관련 응고 억제제;
* 인자 VIIa 억제제;
* 인자 Xa 억제제;
* 저분자량 헤파린(예를 들어, 에녹사파린, 나르드로파린, 달테파린, 세트로파린, 파르나파린, 레비파린 및 틴자파린);
* 간 X 수용체(LXR) 작용제, 예를 들어 GW-3965, 및 W0 00/224632, W0 00/103705, W0 02/090375 및 W0 00/054759에 개시된 것들(이들 4개 출원의 특허청구범위 제1항과 실시예들을 본 명세서에서 참조하여 포함시킴);
* 미세소체 트리글리세리이드 전이 단백질 억제제, 예컨대 임플리타피드, CP-346086, JTT-130, BMS-201038, R-103757, 및 WO 05/021486, W0 03/004020, W0 03/002533, W0 02/083658 및 WO 00/242291에 개시된 것들(이들 출원의 특허청구범위 제1항과 실시예들은 본 명세서에서 참조하여 포함시킴);
* Apo A1 발현 유도제, 예를 들어, WO 2005/032559에 개시된 것들.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과, X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 강하 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 X 그룹의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
치료 약물로서의 이들의 용도이외에도, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 또한 신규 치료제 탐색의 일환으로서, 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스 등에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화의 약리학적 도구로서 유용하다.
화학식 I의 화합물과의 병용 치료법, 및 다양한 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 대하여 상기에서 기술한 것들은 또한 화학식 I2의 화합물에도 적용되는 것이다.
본 발명에서 기술하는 다수의 중간체들은 신규한 것이며 따라서 본 발명의 추가 특징으로서 제공한다. 예를 들어, 화학식 XVI의 화합물은 상기에서 언급한 시 험관 내 테스트 분석을 수행했을 때 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 나타내므로, 본 발명의 추가 특징으로 청구하는 바이다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서는, 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한, 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 본 측면에 따르면, 약물로 사용하기 위한, 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 과지질혈증성 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 추가 특징에 따르면, 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 콜레스테롤 흡수 억제 효능을 생성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특징에 따르면, 과지질혈증성 병태의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에서 과지질혈증성 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
상기의 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약물 제조 특징에, 본 발명에서 기술한 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예가 또한 적용된다.
본 발명을 이하 비제한적인 실시예를 통해 예를 들어 설명하며, 여기서는 화학 분야의 당업자에게 공지인 표준 방법 및 이하 실시예에서 기술한 것과 유사한 방법을 적절한 곳에서 사용할 수 있고, 달리 언급하지 않으면 이하 (i)∼(ix)에 기술한 바와 같다:
(i) 증발은 진공 회전 증발을 통해 수행하였으며 이 작업 절차는 여과를 통해 건조제 등의 잔류 고체를 제거한 후 수행하였다;
(ii) 달리 언급하지 않으면, 모든 반응은 불활성 분위기하에서 상온, 대체로 18∼25℃의 온도에서, 무수 조건하의 HPLC 등급의 용매를 이용하여 수행하였다;
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래시 절차에 의함)는 실리카 겔 40∼63 ㎛ (Merck)상에서 수행하였다;
(iv) 수율은 단지 설명을 위해 기술한 것으로서 반드시 최대 수율을 의미하는 것은 아니다;
(v) 화학식 I의 최종 산물의 구조는 전반적으로 핵(일반적으로 양자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼법으로 검증하였는데; 자기 공명 화학 이동값은 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터 다운필드로의 이동값 ppm)에서 중수소화 CDCl3 (달리 언급하지 않은 경우)로 측정하였고; 달리 언급하지 않는 한 양자 데이타를 인용하였다; 스펙트럼은 Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz 또는 Varian Inova-500 MHz 분광계에서 기록하였고, 달리 언급하지 않으면 데이타는 400MHz에서 기록하였다; 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중 이중선; t, 삼중선; tt, 삼중 삼중선; q, 사중선; tq, 사중 사중선; m, 다중선; br, 넓음; ABq, AB 사중선; ABd, AB 이중선, ABdd, AB 이중선들의 이중선; dABq, AB 사중선의 이중선;
질량 스펙트럼은 다음의 장치 중 하나에서 기록하였다: LCT, QTOF, ZQ 질량 분광계 (모두 Waters 제품).
LC-MS:
분리는 구배 용리로 Synergi MAX-RP (Phenomenex) C12 3x50 mm 4 ㎛ 상에서 Agilent 1100 Series Modules 또는 Waters 1525 펌프를 이용하여 수행하였다.
시료는 Waters 2700 Sample Manager를 사용하여 주입하였다.
이동상:
5%∼95% 아세토니트릴을 전체 농도 구배로 적용하였다.
10 mM 암모늄 아세테이트 또는 5 mM 암모늄 포르미에이트/5mM 포름산을 함유하는 완충액을 사용하였다.
상기 질량 스펙트럼은 양이온화 및 음이온화 변환 모드로, 전기분무 인터페이스가 장착된 Waters ZQ2000 또는 Waters ZMD으로 기록하였다. UV 스펙트럼은 Aglent 1100 PDA 또는 Waters 2996 DAD로 수집하였으며 증발광 산란(ELS) 신호는 Sedere Sedex 55 또는 75로 수집하였다.
데이타 수집 및 평가는 MassLynx 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
정확한 질량 데이타는 고정 질량(lockmass)으로 루신 엔케팔린(m/z 556.2771)을 사용하고 LCT 또는 QTOF MS (Waters)를 이용하여 측정하였다. 달리 언급하지 않으면, 인용된 질량 이온은 (MH+)이다.
본 명세서에서 구체적인 설명으로 특정하지 않으면, 분석용 고성능 액체 크로마토그래프(HPLC)는 Prep LC 2000(Waters), Cromasil C8, 7 ㎛(Akzo Nobel)에서 수행하였고; 적절한 조성으로 MeCN 및 탈이온수 10 mM 암모늄 아세테이트를 이동상으로 이용하였다;
(vii) 중간체는 일반적으로 완전하게 특징을 규명하지 않았고 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석으로 측정하였다;
(viii) 용액을 건조하는 경우 건조제는 황산나트륨으로 하였다;
(ix) 본 명세서에서 다음의 약어를 사용할 수 있다:
DCM 디클로로메탄;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
TBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
EtOAc 에틸 아세테이트;
MeCN 아세토니트릴;
TFA 트리플루오로아세트산;
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘;
BSA N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드; 및
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
NMM N-메틸 모르폴린;
TEA 트리에틸아민;
DBN 1,5-디아자비시클로-[4,3,0]-논-5-엔.
실시예
본 발명은 특정 실시형태에 한정되지 않으므로 하기 실시예는 본 발명의 범위 내에서 변경할 수 있음을 당업자라면 알 수 있을 것이다.
실시예 1
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2- 히드록시에틸 ]티오}-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 메틸 -D-발린
아세톤/물(2/0.5 ml) 중 N-[(4-{(2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3-니트로피리딘-2-일)디티오]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세틸]글리실-3-메틸-D-발린(0.030 g, 0.045 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(0.012 g, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 30분 후 용매를 증발시키고 잔류물에 디클로로메탄(2 ml) 및 트리에틸아민(0.018 g, 0.179 mmol)을 첨가한 후 2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에탄온(0.029 g, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 10분 후 이 반응물을 물(1 ml)을 첨가하여 켄칭하고 혼합물을 농축하였다. MeOH(2 ml)를 첨가한 후 수소화붕소 나트륨(0.017 g, 0.447 mmol)을 첨가하였다. 5분 내에 해당 알코올로 완전히 전환되었다. 이 반응물을 0.1 M NH4OAc 완충액(1 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 0.1 M NH4OAc 완충액 중 20-45% CH3CN의 용리액을 사용하는 분취 HPLC로 정제하고 이어서 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 화합물을 수득하였다. m/z: 694.7(M-1). 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.89(s, 9H), 2.78-2.89(m, 2H), 3.82(d, 2H), 4.05-4.28(m, 6H), 4.51(s, 2H), 4.55-4.61(m, 1H), 5.01-5.03(m, 1H), 6.72-7.37(m, HH), 7.81-7.87(m, 1H), 8.25(t, 1H).
실시예 2
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 플 루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 시클로헥실 -D-알라닌
RT에서 DMF(3 ml) 중 NMM(0.020 ml, 0.178 mmol) 및 {4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(방법 7)(0.025 g, 0.049 mmol)의 용액에 TBTU(0.020 g, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90분 동안 교반한 후 글리실-3-시클로헥실-D-알라닌(방법 9)(0.012 g, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반한 후 이 반응물을 물(1 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 메탄올(2 ml)로 희석한 후 NaBH4(0.028 g, 0.740 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 이 반응물을 염산 수용액(1 M, 1 ml)을 첨가하여 켄칭하고 감압 하에 대부분의 메탄올을 제거하였다. 이 잔류 용액을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-60% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 다음과 같은 소정의 생성물을 수득하였다. M/z(ES-): 721.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 0.69-1.69(m, 13H), 2.77-2.91(m, 2H), 3.71-3.78(m, 2H), 4.10-4.19(m, 1H), 4.21-4.27(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.55-4.65(m, 1H), 4.99-5.04(m, 1H), 5.88-5.96(m, 2H), 6.69-6.85(m, 3H), 6.92-6.99(m, 2H), 7.07-7.24(m, 4H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.93-8.02(m, 1H), 8.17-8.25(m, 1H).
실시예 3
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 메틸 -D-발린
RT에서 DMF(3 ml) 중 NMM(0.007 ml, 0.064 mmol) 및 {4-[(2R,3R)-3-{ [2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(0.006 g, 0.012 mmol) 용액에 TBTU(0.005 g, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60분 동안 교반한 후 글리실-3-메틸-D-발린(방법 10)(0.003 g, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반한 후 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-60% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 이 용액을 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
M/z(ES-): 681.1. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 0.86(s, 9H), 2.75-2.94(m, 2H), 3.74-3.82(m, 2H), 3.92-4.01(m, 1H), 4.21-4.32(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.56-4.65(m, 1H), 4.98-5.04(m, 1H), 5.90-5.95(m, 2H), 6.70-6.84(m, 3H), 6.92-6.99(m, 2H), 7.08-7.24(m, 4H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.63-7.78(m, 1H), 8.23-8.29(m, 1H).
실시예 4
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-b,b-디메틸-D-페닐알라닌
DMF(2 ml) 중 N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리신(15.6 mg, 0.027 mmol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(15 μl, 0.091 mmol)을 첨가하였다. TBTU(12.2 mg, 0.038 mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. β,β-디메틸-D-페닐알라닌 트리플루오로아세테이트(10.2 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 UV 240/260 nm, C8 칼럼에서 분취 HPLC로 정제하였다. 용리액으로서 0.1 M NH4OAc 완충액 중 20-45% MeCN 구배를 사용하였다. 이 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 MeCN을 제거하였다. 잔류 수용액을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 1로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기로 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN 및 물 중에 용해하였다. 감압 하의 동결 건조 후, 표제 화합물을 수득하였다. H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 1.28(d, 6H), 2.74-2.92(m, 2H), 3.58-3.82(m, 2H) 4.30-4.21(m, 1H), 4.46(s, 2H), 4.53-4.65(m, 2H) 5.00(b, 0.5H), 5.03(b, 0.5H), 5.53(b, 1H), 5.90-5.94(m, 2H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 7.07-7.15(m, 3H), 7.18-7.26(m, 4H), 7.27-7.37(m, 4H), 7.78(b, 1H), 8.19(t, 1H). M/z: 742.68(M-1).
실시예 5
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-D-발린
DMF(2 ml) 중 N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-5(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리신(12.8 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(15 μl, 0.091 mmol)을 첨가하였다. TBTU(8.8 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. D-발린(4.5 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 UV 240/260 nm, C8 칼럼에서 분취 HPLC로 정제하였다. 용리액으로서 0.1 M NH4OAc 완충액 중 20-45% MeCN 구배를 사용하였다. 이 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 MeCN을 제거하였다. 잔류 수용액을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 1로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기로 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN 및 물 중에 용해하였다. 감압 하의 동결 건조 후, 표제 화합물을 수득하였다. H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 0.80(bs, 6H), 1.92-2.04(m, 1H), 2.77-2.90(m, 2H), 3.77(bs, 2H), 3.94-4.10(b, 1H), 4.22-4.30(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.56-4.64(m, 1H), 4.99-5.03(m, 1H), 5.90-5.94(m, 2H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.34(d, 2H), 8.23(bs, 1H). M/z: 666.67(M-1).
실시예 6
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 클로로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 시클로헥실 -D-알라닌
DMF(3 ml) 중 {4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-클로로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(35.4 mg, 0.067 mmol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(35 μl, 0.23 mmol)을 첨가하였다. TBTU(29.3 mg, 0.091 mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 글리 실-3-시클로헥실-D-알라닌(18.4 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 표제 화합물의 케톤 형성을 확인하였다. M/z: 736.67(M+1) 및 734.71(M-1). 추가 정제 없이, 메탄올(2 ml) 및 수소화붕소 나트륨(28.0 mg, 0.740 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 암모늄 아세테이트(38.4 mg)를 첨가하고 이 용액을 UV 240/260 nm, C8 칼럼에서 분취 HPLC로 정제하였다. 용리액으로서 0.1 M NH4OAc 완충액 중 20-45% MeCN 구배를 사용하였다. 이 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 MeCN을 제거하였다. 잔류 수용액을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 1로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기로 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN 및 물 중에 용해하였다. 감압 하의 동결 건조 후, 표제 화합물을 수득하였다. H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 0.70-1.68(m, 13H), 2.78-2.88(m, 2H), 3.75(d, 2H), 4.13-4.21(m, 1H), 4.23-4.28(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.56-4.64(m, 1H), 5.02(d, 0.5H), 5.04(d, 0.5H), 5.56(b, 1H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.30-7.37(m, 4H), 8.04(b, 1H), 8.20(t, 1H). M/z: 736.69(M-1).
실시예 7
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-D-라이신
DCM(2 ml) 중 N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리신(11.3 mg, 0.020 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 N6-(tert-부톡시카르보닐)-D-라이시네이트 염산염(9.5 mg, 0.028 mmol), N-메틸모르폴린(15 μl, 0.091 mmol) 및 TBTU(11.0 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 중간 생성물 tert-부틸 N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-N6-(tert-부톡시카르보닐)-D-라이시네이트의 형성을 확인하였다. M/z: 852.23(M-1). 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 포름산(2 ml)에 용해하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 톨루엔과 함께 동시 증발시키고 잔류물을 UV 240/260 nm, C8 칼럼에서 분취 HPLC로 정제하였다. 용리액으로서 0.1 M NH4OAc 완충액 중 20-45% MeCN 구배를 사용하였다. 감압 하에 MeCN을 제거하고 잔류물을 감압 하에 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 1.08-1.32(m, 2H), 1.37-65(m, 4H), 2.63(t, 2H), 2.77-2.92(m, 2H), 3.70(d, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 4.25(d, 0.5H), 4.28(d, 0.5H), 4.50(s, 2H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.00(d, 0.5H), 5.02(d, 0.5H), 5.90-5.94(m, 2H), 6.70-6.81(m, 2H), 6.83(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.08-7.16(m, 2H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.45-7.55(m, 1H), 8.37-8.43(m, 1H). M/z: 697.32(M+1) 및 695.39(M-1).
실시예 8
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 메 틸페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 시클로헥실 -D-알라닌
RT에서 DMF(3 ml) 중 NMM(0.013 ml, 0.116 mmol) 및 {4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-메틸페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(0.020 g, 0.040 mmol)의 용액에 TBTU(0.020 g, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 글리실-3-시클로헥실-D-알라닌(0.011 g, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 22시간 동안 교반한 후 이 반응물을 물(1 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 MeOH(2 ml)로 희석하고 NaBH4(0.028 g, 0.740 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 이 반응물을 염산 수용액(1 M, 1 ml)을 첨가하여 켄칭하고 감압 하에 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류 용액을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-60% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
M/z(ES-): 716.7. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 0.70-1.70(m, 13H), 2.16(s, 3H), 2.77-2.90(m, 2H), 3.70-3.78(m, 2H), 4.10-4.22(m, 2H), 4.48(s, 2H), 4.55-4.64(m, 1H), 4.93-5.00(m, 1H), 5.88-5.97(m, 2H), 6.69-6.85(m, 3H), 6.91-7.00(m, 2H), 7.02-7.11(m, 4H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.93-8.04(m, 1H), 8.17-8.25(m, 1H).
실시예 9
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 메 틸페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 메틸 -D-발린
RT에서 DMF(3 ml) 중 NMM(0.013 ml, 0.116 mmol) 및 {4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-메틸페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(0.020 g, 0.040 mmol)의 용액에 TBTU(0.016 g, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 글리실-3-메틸-D-발린(0.009 g, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15시간 동안 교반한 후 이 반응물을 물(1 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 MeOH(2 ml)로 희석하고 NaBH4(0.017 g, 0.449 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 이 반응물을 염산 수용액(1 M, 1 ml)을 첨가하여 켄칭하고 감압 하에 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류 용액을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-60% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
M/z(ES-): 676.6. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): d 0.87(s, 9H), 2.16(s, 3H), 2.76-2.90(m, 2H), 3.77-3.84(m, 2H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.16-4.22(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.56-4.64(m, 1H), 4.94-4.99(m, 1H), 5.89-5.95(m, 2H), 6.69-6.84(m, 3H), 6.91-6.98(m, 2H), 7.02-7.10(m, 4H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.78-7.88(m, 1H), 8.19-8.26(m, 1H).
실시예 10
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2S 또는 2R)-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ]티오}-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 메틸 -D-발 린
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-메틸-D-발린(실시예 3)(10.8 mg, 0.016 mmol)의 부분입체 이성질체 혼합물을, 이동상으로서 1.0 ml/min의 에탄올/헵탄/포름산/트리에틸아민(90/10/0.1/0.05)을 사용하는 40℃에서의 2개의 연속적인 Chiralpak AD 칼럼(250 x 20 mm, 10 μm)에서 분리하였다. UV-검출은 254 nm에서 수행하였다. 제1 용리성 부분입체 이성질체의 분획을 농축하고 DCM과 물 사이에서 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 0.90(s, 9H), 2.80-2.95(m, 2H), 3.84(d, 2H), 4.08(d, 1H), 4.29(d, 1H), 4.53(s, 2H), 4.63-4.68(m, 1H), 5.05(d, 1H), 5.96(s, 2H), 6.74-6.82(m, 2H), 6.86(s, 1H), 7.00(d, 2H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.21-7.28(2H), 7.38(d, 2H), 7.84(d, 1H), 8.28(t, 1H).
실시예 11
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R 또는 S)-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ]티오}-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 메틸 -D-발린
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-메틸-D-발린(10.8 mg, 0.016 mmol)의 부분입체 이성질체 혼합물을 실시예 10에 기술된 바와 같이 분리하 였다. 제2 용리성 부분입체 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 0.90(s, 9H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.84(d, 2H), 4.07(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.53(s, 2H), 4.60-4.65(m, 1H), 5.07(d, 1H), 5.96(d, 2H), 6.74-6.84(m, 2H), 6.86(s, 1H), 7.00(d, 2H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.38(d, 2H), 7.83(d, 1H), 8.28(t, 1H).
실시예 12
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2S 또는 R)-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ]티오}-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 시클로헥실 -D-알라닌
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-시클로헥실-D-알라닌(실시예 2)(12 mg, 0.017 mmol)의 크로마토그래피 분리에서 제1 용리성 부분입체 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. 사용된 크로마토그래피 조건은 실시예 10에 기술된 바와 같다. 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 0.75-0.96(m, 2H), 1.06-1.20(m, 3H), 1.24-1.37(m, 2H), 1.41-1.72(m, 6H), 2.81-2.93(m, 2H), 3,80(d, 2H), 4.02(t, 1H), 4.28(d, 1H), 4,53(s, 2H), 4.61-4.69(m, 1H), 5.05(d, 1H), 5.56(d, 1H), 5.96(s, 2H), 6.72-6.82(m, 2H), 6.85(s, 1H), 7.00(d, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.38(d, 2H), 8.13(d, 1H), 8.22(t, 1H).
실시예 13
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R 또는 S)-2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ]티오}-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 시클로헥실 -D-알라닌
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-시클로헥실-D-알라닌(12 mg, 0.017 mmol)의 부분입체 이성질체 혼합물을 실시예 12에 기재된 바와 같이 분리하였다. 제2 용리성으로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 0.76-0.96(m, 2H), 1.05-1.21(m, 3H), 1.24-1.37(m, 2H), 1.41-1.72(m, 6H), 2.84-2.94(m, 2H), 3,79(d, 2H), 4.18-4.26(m, 1H), 4.27(d, 1H), 4,52(s, 2H), 4.59-4.66(m, 1H), 5.07(d, 1H), 5.56(brs, 1H), 5.96(d, 2H), 6.742-6.84(m, 2H), 6.86(s, 1H), 7.00(d, 2H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.38(d, 2H), 8.05-8.13(m, 1H), 8.23(t, 1H).
실시예 14
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2- 히드록시에틸 ]티오}-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리실-3- 시클로헥 실-D-알라닌
DMF(1 ml) 중 {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(0.020 g, 0.038 mmol)(방법 29) 용액에 N-메틸모르폴린(0.010 g, 0.099 mmol)을 첨가한 후 3,4-디클로로페놀(0.008 g, 0.051 mmol) 및 TBTU(0.012 g, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 중간 생성물 3,4-디클로로페닐에스테르(3,4-디클로로페닐{4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세테이트)가 형성되었다. 글리실-3-시클로헥실-D-알라닌(0.010 g, 0.046 mmol) 및 염화리튬(0.024 g, 0.57 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 ml)을 첨가한 후 NaBH4(0.022 g, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 5분 내에 해당 알코올로 완전히 전환되었다. 이 혼합물을 0.1 M NH4OAc 완충액 중 10-50% CH3CN의 용리액을 사용하는 분취 HPLC를 통해 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 화합물을 수득하였다. 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 0.73-1.67(m, 13H), 2.76-2.87(m, 2H), 3.73(d, 2H), 4.07-4.14(m, 1H), 4.14-4.18(m, 4H), 4.24-4.26(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.52-4.60(m, 1H), 4.98-5.03(m, 1H), 6.70-7.35(m, 11H), 7.85-7.90(m, 1H), 8.20-8.24(m, 1H).
실시예 15
N-{(2R)-2-[({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2- 히드 록시에틸] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)아미노]-2-페 닐아세 틸}-1-세린
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]티오}- 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(22 mg, 0.042 mmol), N-메틸모르폴린(12 μl, 0.11 mmol), TBTU(15 mg, 0.046 mmol) 및 tert-부틸 N-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]-O-(tert-부틸)-1-세리네이트(22 mg, 0.063 mmol)를 염화메틸렌(2 ml)에 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고 포름산(2 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후 톨루엔과 함께 2회 동시 증발시켰다. 이 잔류물에 메탄올(1 ml)을 첨가하고, NaBH4(26 mg, 0.34 mmol)을 15분 동안 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용리액으로서 아세토니트릴/암모늄 아세테이트 완충액(40:60)을 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(1H-NMR, 500 MHz, DMSO-d6): 2.8-2.9(m, 2H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.45-3.5(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.3(s, 1H), 4.55-4.7, 5.05(d, 1H), 5.55(bs, 1H), 5.65(d, 1H), 6.7-7.4(m, 16H), 8.15(bs, 1H), 8.6(d, 1H)
실시예 16
(R)-3- 시클로헥실 -2-[2-(2-{4-[(2R,3R)-3-[(R 또는 S)-2-(2,3- 디히드로 - 벤 조[ 1,4]디옥신 -6-일)-2-히드록시- 에틸술파닐 ]-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소- 아제티딘 -2-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )- 아세틸아미노 ]-프로피온산
DMF(2 ml) 중 {4-[(2R,3R)-3-[(R 또는 S)-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신- 6-일)-2-히드록시-에틸술파닐]-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-아제티딘-2-일]-페녹시}-아세트산(60 mg, 0.114 mmol)의 용액에 4-클로로페놀(15 mg, 0.117 mmol), N-메틸모르폴린(75 μL, 0.682 mmol) 및 TBTU(37 mg, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 (R)-2-(2-아미노-아세틸아미노)-3-시클로헥실-프로피온산(39 mg, 0.171 mmol) 및 염화리튬(100 mg, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안, 이어서 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(2 ml)을 첨가하여 켄칭하고 생성된 혼합물을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-50% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 0.70-0.95(m, 2H), 1.00-1.73(m, 11H), 2.80-2.92(m, 2H), 3.77(d, 2H), 4.12-4.24(m, 5H), 4.27(d, 1H), 4.51(s, 2H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.04(d, 1H), 5.53(bs, 1H), 6.72-6.81(m, 3H), 6.95-7.03(m, 2H), 7.10-7.28(m, 4H), 7.34-7.42(m, 2H), 7.99(d, 1H), 8.21-8.28(m, 1H).
실시예 17
(R)-2-[2-(2-{4-[(2R,3R)-3-[(R 또는 S)-2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-히드록시- 에틸술파닐 ]-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소- 아제티딘 -2-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )- 아세틸아미노 ]-3,3-디메틸-부티르산
DMF(1.5 ml) 중 {4-[(2R,3R)-3-[(R 또는 S)-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-히드록시-에틸술파닐]-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-아제티딘-2-일]-페 녹시}-아세트산(19 mg, 0.036 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(10 μL, 0.089 mmol) 및 TBTU(13 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 (R)-2-(2-아미노-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티르산(7 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 이 반응물을 물(0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 용액을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-40% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO, 500 MHz): δ 0.88(s, 9H), 2.80-2.92(m, 2H), 3.80(d, 2H), 3.99(d, 1H), 4.19(s, 4H), 4.28(d, 1H), 4.52(s, 2H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.04(d, 1H), 6.71-6.81(m, 3H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.69-7.78(m, 1H), 8.26-8.32(m, 1H).
실시예 18
(R)-2-[2-(2-{4-[(2R,3R)-3-[(R 또는 S)-2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-히드록시- 에틸술파닐 ]-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소- 아제티딘 -2-일]- 페녹 시}- 아세틸아미노 )- 아세틸아미노 ]-3- 메틸 -부티르산
DMF(1.5 mL) 중 (4-[(2R,3R)-3-[(R 또는 S)-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-히드록시-에틸술파닐]-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-아제티딘-2-일]-페녹시}-아세트산(19 mg, 0.036 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(15 μL, 0.138 mmol) 및 TBTU(13 mg, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후 (R)-2-(2-아미노-아세틸아미노)-3-메틸-부티르산(8 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 이 반응물을 물(1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 용액을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-40% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO, 500 MHz): δ 0.76-0.84(m, 6H), 1.95-2.06(m, 1H), 2.81-2.92(m, 2H), 3.79(d, 2H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.19(s, 4H), 4.28(d, 1H), 4.52(s, 2H), 4.55-4.61(m, 1H), 5.04(d, 1H), 6.71-6.81(m, 3H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.65-7.74(m, 1H), 8.26-8.33(m, 1H).
하기 화합물은 실시예 14의 절차에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 다른 보호기를 사용할 수 있다.
Figure 112008002841940-PCT00038
Figure 112008002841940-PCT00039
Figure 112008002841940-PCT00040
Figure 112008002841940-PCT00041
Figure 112008002841940-PCT00042
Figure 112008002841940-PCT00043
Figure 112008002841940-PCT00044
Figure 112008002841940-PCT00045
상기 실시예에 대한 출발 물질의 제조
N-[(4-{(2R,3R)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-[(3- 니트로피리딘 -2-일) 디티오 ]-4- 옥소아제티딘 -2-일} 페녹시 )아세틸]글리실-3- 메틸 -D-발린
디클로로메탄(5 ml) 중 tert-부틸(4-{(2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3-니 트로피리딘-2-일)디티오]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세테이트(방법 6)(0.250 g, 0.448 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 g)을 첨가하였다. 2시간 후, 해당 산으로 완전히 전환되었다. 이 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체로서 산을 수득하였다. 질소 분위기 하에 DMF(4 ml) 중 이 산 및 N-메틸모르폴린(0.177 g, 1.755 mmol)의 용액에 TBTU(0.183 g, 0.570 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 글리실-3-메틸-D-발린 트리플루오로아세테이트염(방법 1O)(0.159 g, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 10분 동안 교반한 후 물(1 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 0.1 M NH4OAc 완충액 중 0-50% CH3CN의 용리액을 사용하는 분취 HPLC로 정제한 후 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 화합물을 수득하였다. m/z: 672.6(M+1). 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.88(s, 9H), 3.80-3.84(m, 2H), 4.02-4.06(m, 1H), 4.49-4.67(m, 3H), 5.21-5.26(m, 1H), 6.51-7.49(m, 10H), 7.79-7.81(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.23-8.32(m, 1H).
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세틸)글리신
DCM(16 ml) 중 {4-[(2R,3JR)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(방법 7)(208 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(130 μl, 1.18 mmol), tert-부틸글리시네이트 염산염(102.3 mg, 0.61 mmol) 및 TBTU(180.8 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 중간 생성물 tert-부틸 N-({4- [(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리시네이트의 형성이 확인되었다. M/z: 623.88(M+1) 및 621.84(M-1). 감압 하에 용매를 제거하고 이 잔류물을 짧은 실리카겔 패드로 통과시키고 DCM:EtOAc 8:2로 용리하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하였다. 미정제 오일(0.818 mg)을 DCM(6 ml)에 용해시키고 TFA(4 ml)를 첨가하며 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 표제 화합물의 케톤 형성이 확인되었다. M/z: 567.74(M+1) 및 565.79(M-1). 감압 하에 용매를 톨루엔과 함께 동시 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(8 ml) 및 수소화붕소 나트륨(128.6 mg, 3.40 mmol)에 용해시키고 이 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 암모늄 아세테이트(200 mg)를 첨가하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 UV 240/260 nm, C8 칼럼에서 분취 HPLC로 정제하였다. 용리액으로서 0.1 M NH4OAc 완충액 중 20-50% MeCN 구배를 사용하였다. 이 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 MeCN을 제거하였다. 잔류 수용액을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 1로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기로 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN 및 물에 용해시켰다. 감압 하의 동결 건조 후, 표제 화합물을 수득하였다. H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 2.78-2.89(m, 2H), 3.76(d, 2H), 4.22-4.25(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.55-4.64(m, 1H), 5.01(d, 0.5H), 5.03(d, 0.5H), 5.52(bs, 1H), 5.90-5.94(m, 2H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.08-7.16(m, 2H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.34(d, 2H), 8.34(t, 1H). M/z: 567.52(M-1).
(4S)-3-{[(4-메톡시벤질) 티오 ]아세틸}-4- 페닐 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
[(4-메톡시벤질)티오]아세트산(1.3 g, 6.1 mmol)을 건성 CH2Cl2(40 ml)에 용해시키고 O℃가 되도록 하였다. N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 6.1 g, 6.1 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 1.6 g, 12.9 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (S)-(+)-4-페닐-2-옥사졸리디논(1,0 g, 6.1 mol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하며 플래쉬 크로마토그래피(Hex:EtOAc 8:2 그 다음 1:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 3.46-3.59(m, 3H), 3.74-3.76(m, 4H), 4.23-4.28(m, 1H), 4.68(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42(m, 1H), 6.78(d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.14(d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 5H).
tert -부틸(4-{(1R)-1-[(4- 플루오로페닐 )아미노]-2-[(4-메톡시벤질) 티오 ]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4- 페닐 -1,3- 옥사졸리딘 -3-일]프로필} 페녹시 )아세테이트
CH2Cl2(80 mL) 중 테트라이소프로필 오르토티타네이트(1.24 mL, 4.2 mmol) 용액에 TiCl4(CH2Cl2 중 1 M, 12.6 mL, 12.6 mmol)를 첨가하고 불활성 분위기 하에 O℃에서 유지하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 건성 CH2Cl2(60 mL) 중 (4S)-3-{[(4-메톡시벤질)티오]아세틸}-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(방법 3)(6.0 g, 16.8 mmol)을 30분 동안 적가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 건성 CH2Cl2(60 mL) 중 tert-부틸(4-{(E)-[(4-플루오로페닐)이미노]메틸}페녹시)아세테이트(방법 18)(11.1 g, 33.6 mmol)를 30분 동안 적가하고, 이 혼합물이 -40℃가 되도록 하며, 20분 동안 교반하였다. 20 mL CH2Cl2 중 에틸 디이소프로필 아민(5.8 mL, 33.6 mmol)을 20분 동안 적가하고 이 혼합물을 -40℃에서 90분 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 -78℃가 되도록 하고, 이소프로판올(50 mL)을 첨가하며 2시간에 걸쳐 천천히 실온이 되도록 하였다. H2O(100 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 물로 세척하고, 건조하며(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 메탄올에 용해시켜 회백색 침전물을 형성하였다. 여과 및 건조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.5(s, 9H), 3.65(s, 1H), 3.8(s, 3H), 4.1(m, 1H), 4.4-4.6(m, 4H), 5.0-5.2(m, 2H), 5.4(m, 1H), 6.4-6.6(m, 2H), 6.7-7-4(m, 15H).
tert -부틸(4-{(2R,3R)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-[(4-메톡시벤질) 티오 ]-4- 옥소아제티딘 -2-일} 페녹시 )아세테이트
tert-부틸(4-{(1R)-1-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-[(4-메톡시벤질)티오]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}페녹시)아세테이트(방법 4)(9.3 g, 13.5 mmol)을 건성 톨루엔(500 mL)에 용해시키고 불활성 분위기 하에 9O℃까지 가열하였다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA, 9.9 mL, 40.6 mmol) 를 첨가하고 이 혼합물을 9O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 45℃가 되도록 하고 테트라부틸암모늄 플루오르화물(TBAF, 1 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(Hex:EtOAc 6:1 그 다음 5:1 그 다음 4:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.5(s, 9H), 3.7(s, 3H), 3.9(m, 3H), 4.5(m, 3H), 6.7(d, 2H), 6.8-7.0(m, 4H), 7.0-7.2(m, 6H).
tert -부틸(4-{(2R,3R)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-[(3- 니트로피리딘 -2-일) 디티오 ]-4-옥 소아제티 딘-2-일} 페녹시 )아세테이트
tert-부틸(4-{(2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)티오]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세테이트(방법 5)(2.54 g, 4.86 mmol)를 CH2Cl2(60 mL)에 용해시키고 불활성 분위기 하에 O℃가 되도록 하였다. 3-니트로-2-피리딘술페닐 클로라이드(1.11 g, 5.82 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 O℃에서 2시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(Hex:EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.6(s. 9H), 4.3(d, 1H), 4.5(s, 2H), 5.2(d, 1H), 6.8-7.0(m, 4H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.4(m, 1H) 8.5(d, 1H), 8.9(d, 1H).
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 옥소에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로 페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세트산
tert-부틸(4-{(2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3-니트로피리딘-2-일)디티오]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세테이트(방법 6)(0.050 g, 0.090 mmol)를 실온에서 아세톤(4 ml)에 용해시켰다. 물(0.5 ml)과 트리페닐 포스핀(0.025 g, 0.095 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 즉시 DCM(4 ml)에 용해시켰다. 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(0.055 g, 0.226 mmol) 및 Et3N(0.030 ml, 0.272 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 포름산(4 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 RT에서 90분 동안 교반한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 이 잔류물을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-60% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
M/z: 510.8. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 4.26(ABq, 2H), 4.29(d, 1H), 4.33(bs, 2H), 5.11(d, 1H), 6.10-6.15(m, 2H), 6.79-6.84(m, 2H), 6.97-7.02(m, 1H), 7.10-7.32(m, 6H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.54-7.60(m, 1H).
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세트산
메탄올(2 ml) 중 {4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세트산(방법 7)(0.010 g, 0.020 mmol) 용액에 NaBH4(0.010 g, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 이 반응물을 염산 수용액(1 M, 1 ml)을 첨가하여 켄칭하고 감압 하에 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류 용액을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-60% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 생성물을 수득하였다.
M/z(ES-): 510.8. 1H NMR(DMSO, 500 MHz): δ 2.82-2.94(m, 2H), 4.27-4.30(m, 1H), 4.60-4.68(m, 3H), 5.03-5.08(m, 1H), 5.56(bs, 1H), 5.95-5.99(m, 2H), 6.73-6.96(m, 5H), 7.13-7.28(m, 4H), 7.34-7.39(m, 2H).
글리실-3- 시클로헥실 -D 알라닌
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(2.0 g, 11.4 mmol) 및 DIPEA(4.0 g, 31 mmol)를 염화메틸렌(25 ml)에 용해시켰다. TBTU(4.1 g, 12.8 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-시클로헥실-D-알라닌(2.1 g, 12.2 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮긴 후 물/아세트산 용액(5% 아세트산 100 ml)으로 추출하였다. 이 유기층을 분리하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 포름산(20 ml)에 용해시키고 이 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 이 포름산을 용해시켰다. 잔류물을 물(50 ml)로 세척한 후 실온에서 아세톤(25 ml) 중에 1시간 동안 교반하였다. 이 고체 물질을 여과하고 아세톤(20 ml)으로 세척하였다. 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3COOD): 0.8-1.9(m, 13H), 3.9-4.1(m, 2H), 4.55-4.65(m, 1H).
글리실-S- 메틸 -D-발린 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2(50 ml) 중 N-메틸모르폴린(1.30 g, 12.84 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(0.450 g, 2.569 mmol)의 30℃ 용액에 TBTU(0.99 g, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, D-tert-류신(0.303 g, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 이 반응물을 물(1 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 농축하고 잔류물을 0.1 M NH4OAc 완충액 중 0-40% CH3CN의 용리액을 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축하였다. 이 잔류물에 CH2Cl2(10 ml) 및 TFA(3 ml)를 첨가하였다. 30분 후에 해당 아미노산으로 완전히 전환되었다. 이 반응 혼합물을 농축하여 소정의 화합물을 수득하였다. 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.94(s, 9H), 3.60-3.67(m, 2H), 4.16(d, 1H), 7.90-8.00(m, 3H), 8.47(d, 1H).
에틸 {[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 옥소에틸 ] 티오 }아세테이트
건성 아세톤(100 mL) 중 K2CO3(12.2 g, 88.3 mmol) 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(21.4 g, 88.3 mmol)의 현탁액에 에틸 2-메르캅토아세테이트(9.68 mL, 88.3 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 교반하고, 얼음조에서 냉각시키며 물(200 mL)을 첨가하였다. 디에틸 에테르(400 mL) 를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르(200 mL)로 추출하고, 배합된 유기층을 염수(200 mL)로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 이로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.2-1.3(t, 3H), 3.3(s, 2H), 4.0(s, 2H), 4.1-4.2(q, 2H), 6.1(s, 2H), 6.9(d, 1H), 7.3(s, 1H), 7.6(d, 1H).
에틸 ({[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일] 메틸 } 티오 )아세테이트
에틸 {[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]티오}아세테이트(방법 11)(15.8 g, 0.056 mol)를 벤젠(500 mL)에 용해시키고 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(46.6 g, 0.45 mol) 및 p-톨루엔 술폰산(촉매, 500 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에 2시간 동안 교반하고, 실온이 되도록 하며 감압 하에 농축하였다. 생성된 백색 고체를 CH2Cl2(500 mL)에 용해시키고 물(300 mL)과 염수(300 mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 미정제 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 4:1)로 정제하여 소정의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 0.6(s, 3H), 1.2-1.4(m, 6H), 2.9(s, 2H), 3.2(s, 2H), 3.4(s, 4H), 4.1(q, 2H), 6.0(s, 2H), 6.8-7.0(m, 3H).
({[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일] 메틸 } 티오 )아세트 산
에틸 ({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일]메틸}티오)아세테이트(방법 12)(14.2 g, 0.039 mol)를 THF(300 mL)에 용해시키고 O℃까지 냉각하였다. 물(100 mL) 중 LiOH(4.87 g, 0.12 mol)를 첨가하고, 이 혼합물이 실온이 되도록 하며 19시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물에 물을 첨가하며 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층에, pH가 pH 3이 될 때까지, 1 M HCl을 첨가하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 배합된 CH2Cl2 층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 소정의 생성물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 0.6(s, 3H), 1.3(s, 3H), 3.0(s, 2H), 3.4(s, 2H), 3.5(m, 4H), 6.0(s, 2H), 6.8-7.0(m, 3H).
(4S)-3-[({[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일] 메틸 } 티오 )아세틸]-4- 페닐 -1,3- 옥사졸리딘 -2-온
({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일]메틸}티오)아세트산(방법 13)(12.7 g, 37.4 mmol)을 건성 CH2Cl2(150 ml)에 용해시키고 O℃가 되도록 하였다. N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 8.48 g, 37.4 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 9.13 g, 74.8 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 O℃에서 20분 동안 교반하였다. (S)-(+)-4-페닐-2-옥사졸리디논(6.10 g, 37.4 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 2:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합 물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 0.6(s, 3H), 1.3(s, 3H), 2.8(s, 2H), 3.4(m, 4H), 3.9(s, 2H), 4.3(dd, 1H), 4.7(t, 1H), 5.4(dd, 1H), 6.0(s, 2H), 6.8-7.0(m, 3H) 7.2-7.5(m, 6H).
tert -부틸(4-{(1R,2R)-2-({[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일] 메틸 } 티오 )-1-[(4- 플루오로페닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4- 페닐 -1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필} 페녹시 )아세테이트
CH2Cl2(150 mL) 중 TiCl4(CH2Cl2 중 1 M, 27.8 mL, 27.8 mmol) 용액에 테트라이소프로필 오르토티타네이트(2.74 mL, 9.3 mmol)를 첨가하고 불활성 분위기 하에 O℃에서 유지하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 건성 CH2Cl2(200 mL) 중 (4S)-3-[({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일]메틸}티오)아세틸]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(방법 14)(18.0 g, 37.1 mmol)을 30분 동안 적가하고 이 혼합물을 O℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 건성 CH2Cl2(200 mL) 중 tert-부틸(4-{[(4-플루오로페닐)이미노]메틸}페녹시)아세테이트(방법 18)(24.4 g, 74.1 mmol)를 30분 동안 적가하고 이 혼합물이 -3O℃가 되도록 하며 20분 동안 교반하였다. 에틸 디이소프로필 아민(12.7 mL, 74.1 mmol)을 10분 동안 적가하고 이 혼합물을 -3O℃에서 90분 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 -78℃가 되도록 하고, 이소프로판올(70 mL)을 첨가하며, 1시간에 걸쳐서 천천히 실온이 되도록 하였다. 10% NH4Cl(100 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하며, 염 수(250 mL)를 첨가한 후 디에틸 에테르 600 mL로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 4:1 그 다음 2:1)로 정제하여 소정의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 0.6(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.5(s, 9H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.2-3.6(m, 4H), 4.2(m, 1H), 4.5(s, 2H), 4.6-4-8(m, 2H), 5.4(d, 1H), 5.7(d, 1H), 6.0(s, 2H), 6.4(m, 1H), 6.6-7.5(m, 15H).
MS(CI) m/z: 837.2(M++Na, 100), 838.3(50), 839.3(10), 840.2(5).
tert -부틸 {4-[(2R,3R)-3-({[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일] 메틸 } 티오 )-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세테이트
tert-부틸(4-{(1R,2R)-2-({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일]메틸}티오)-1-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}페녹시)아세테이트(방법 15)(22.30 g, 27.4 mmol)를 건성 톨루엔(800 mL)에 용해시키고 불활성 분위기 하에 90℃까지 가열하였다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA, 20.1 mL, 82.1 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 9O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 45℃가 되도록 하고 테트라부틸암모늄 플루오르화물 3수화물(TBAF, 촉매, 1 g)을 첨가하며 이 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 5:1)로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 표제 화합물 10.0 g (56 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 0.6(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.5(s, 9H), 3.0(q, 2H), 3.3-3.6(m, 4H), 4.0(d, 1H), 4.5(s, 2H), 4.8(d, 1H), 6.0(s, 2H), 6.8-7.0(m, 8H), 7.2-7.3(m, 3H).
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 옥소에틸 ] 티오 }-1-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세트산
tert-부틸 {4-[(2R,3R)-3-({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일]메틸}티오)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세테이트(방법 16)(10.0 g, 15.35 mmol)를 실온에서 포름산(100 mL)에 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고(온도 < 3O℃), 미정제 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:아세톤:포름산 6:4:0.01 그 다음 5:5:0.01)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 4.10(m, 3H), 4.70(s, 2H), 4.85(d, 1H), 6.05(s, 2H), 6.80-7.00(m, 5H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40(s, 1H), 7.55(dd, 1H).
MS(CI) m/z: 508.0(M-, 100), 509.0(30), 510.0(10).
tert -부틸(4-{(E)-[(4- 플루오로페닐 ) 이미노 ] 메틸 } 페녹시 )아세테이트
tert-부틸(4-포르밀페녹시)아세테이트(93.7 g, 0.40 mol)를 건성 톨루엔(200 mL)에 용해시키고, 4-플루오로아닐린(38.1 mL, 0.40 mol) 및 p-톨루엔 술폰산(촉 매, ~ 1 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치에서 2시간 동안 환류시키고, 얼음조에서 냉각시키며 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 여과하고, 냉각 헵탄으로 세척하며 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.6(s, 9H), 4.8(s, 2H), 7.0-7.4(m, 6H), 7.9(d, 2H), 8.4(s, 1H).
tert -부틸(4-{(E)-[(4- 메틸페닐 ) 이미노 ] 메틸 } 페녹시 )아세테이트
tert-부틸(4-포르밀페녹시)아세테이트(5.0 g, 21.2 mmol)를 건성 톨루엔(100 mL)에 용해시키고 p-톨루이딘(2.27 g, 21.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치에서 18시간 동안 환류시키고, 냉각하며 감압 하에 농축하였다. 헵탄을 첨가하고 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.5(s, 9H), 2.4(s, 3H), 4.6(s, 2H), 7.0(d, 2H), 7.2(s, 4H), 7.9(d, 2H), 8.4(s, 1H).
tert -부틸(4-{(1R,2R)-2-({[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일] 메틸 } 티오 )-1-[(4- 메틸페닐 )아미노]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4- 페닐 -1,3-옥사 졸리딘 -3-일]프로필} 페녹시 )아세테이트
CH2Cl2(40 mL) 중 TiCl4(CH2Cl2 중 1 M, 2.16 mL, 2.16 mmol) 용액에 테트라이소프로필 오르토티타네이트(0.21 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고 불활성 분위기 하에 O℃에서 유지하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 건성 CH2Cl2(40 mL) 중 (4S)-3-[({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일]메틸}티오)아세틸]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(방법 14)(1.40 g, 2.88 mmol)을 20분 동안 적가하고 이 혼합물을 O℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 건성 CH2Cl2(40 mL) 중 tert-부틸(4-{(E)-[(4-메틸페닐)이미노]메틸}페녹시)아세테이트(방법 19)(2.02 g, 5.77 mmol)를 20분 동안 적가하고 이 혼합물이 -3O℃가 되도록 하며 15분 동안 교반하였다. 에틸 디이소프로필 아민(0.99 mL, 5.77 mmol)을 10분 동안 적가하고 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 -78℃가 되도록 하고, 이소프로판올(15 mL)을 첨가하며, 2시간에 걸쳐서 천천히 실온이 되도록 하였다. 10% NH4Cl(50 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하며, 염수(150 mL)를 첨가한 후, 디에틸 에테르 300 mL로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 4:1 그 다음 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 0.6(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.5(s, 9H), 2.2(s, 3H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.2-3.6(m, 4H), 4.2(m, 1H), 4.5(s, 2H), 4.6-4.8(m, 2H), 5.3(d, 1H), 5.7(d, 1H), 6.0(s, 2H), 6.4(m, 1H), 6.6-7.5(m, 15H).
tert -부틸 {4-[(2R,3R)-3-({[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일] 메틸 } 티오 )-1-(4- 메틸페닐 )-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세테이트
tert-부틸(4-{(1R,2R)-2-({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산 -2-일]메틸}티오)-1-[(4-메틸페닐)아미노]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}페녹시)아세테이트(방법 20)(1.70 g, 2.03 mmol)를 건성 톨루엔(200 mL)에 용해시키고 불활성 분위기 하에 9O℃까지 가열하였다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA, 1.50 mL, 6.10 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 9O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 45℃가 되도록 하고 테트라부틸암모늄 플루오르화물(TBAF, 촉매, 0.1 g)을 첨가하며 이 혼합물을 45℃에서 19시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 4:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 0.6(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.5(s, 9H), 2.1(s, 3H), 3.0(d, 2H), 3.4(m, 4H), 4.0(d, 1H), 4.5(s, 2H), 4.8(d, 1H), 6.0(s, 2H), 6.8-7.4(m, 11H).
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 옥소에틸 ] 티오 }-1-(4- 메틸페닐 )-4-옥 소아제티 딘-2-일] 페녹시 }아세트산
tert-부틸 {4-[(2R,3R)-3-({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일]메틸}티오)-1-(4-메틸페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세테이트(방법 21)(0.21 g, 0.32 mmol)를 실온에서 포름산(10 mL)에 용해시키고 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고(온도 < 3O℃), 미정제 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:아세톤:포름산 6:4:0.01)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 2.25(s, 3H), 4.05(d, 1H), 4.10(d, 2H), 4.60(s, 2H), 4.85(d, 1H), 6.05(s, 2H), 6.80-7.60(m, 11H).
MS(CI) m/z: 504.0(M-, 100), 505.1(30), 506.0(10).
β,β-디메틸-D-페닐알라닌 트리플루오로아세테이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-b,b-디메틸-D-페닐알라닌 tert-부틸 암모늄염(51.2 mg, 0.14 mmol)을 DCM(15 ml)에 용해시켰다. 물(10 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 유기상을 물(3x10 ml)로 세척하고 수성상을 DCM(3x10 ml)으로 추출하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(4 ml)에 용해시키고 TFA(2.5 ml)를 첨가하며 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 진공 하에 잔류물을 밤새 건조시켰다. 표제 화합물을 수득하였다. M/z: 194.18(M+1).
tert -부틸(4-{(E)-[(4- 클로로페닐 ) 이미노 ] 메틸 } 페녹시 )아세테이트
tert-부틸(4-포르밀페녹시)아세테이트(17.4 g, 73.4 mmol)를 건성 톨루엔(120 mL)에 용해시키고 4-클로로아닐린(9.37 g, 73.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치에서 20시간 동안 환류시키고, 냉각하며, 감압 하에 농축하였다. 헥산을 첨가하였고 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과하고, 냉각 헥산으로 2회 세척하며 건조시켰다. 이로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.5(s, 9H), 4.6(s, 2H), 7.0(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.8(d, 2H), 8.4(s, 1H).
MS(CI) m/z: 368.0(M++Na, 100), 369.0(20), 370.0(30), 371.0(10).
tert -부틸(4-{(1R)-1-[(4- 클로로페닐 )아미노]-2-[(4-메톡시벤질) 티오 ]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4- 페닐 -1,3- 옥사졸리딘 -3-일]프로필} 페녹시 )아세테이트
CH2Cl2(60 mL) 중 테트라이소프로필 오르토티타네이트(0.4 mL, 1.4 mmol) 용액에 TiCl4(CH2Cl2 중 1 M, 4.2 mL, 4.2 mmol)를 첨가하고 불활성 분위기 하에 O℃에서 유지하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 건성 CH2Cl2(60 mL) 중 (4S)-3-{[(4-메톡시벤질)티오]아세틸}-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(방법 3)(2.0 g, 5.6 mmol)을 30분 동안 적가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 후 건성 CH2Cl2(60 mL) 중 tert-부틸(4-{(E)-[(4-클로로페닐)이미노]메틸}페녹시)아세테이트(방법 24)(3.9 g, 11.2 mmol)를 30분 동안 적가하고, 이 혼합물이 -30℃가 되도록 하며 20분 동안 교반하였다. 20 mL CH2Cl2 중 에틸 디이소프로필 아민(1.9 mL, 11.2 mmol)을 5분 동안 적가하고 이 혼합물을 -30℃에서 60분 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 -78℃가 되도록 하고, 이소프로판올(30 mL)을 첨가하며, 1시간에 걸쳐서 천천히 실온이 되도록 하였다. 10% NH4Cl(100 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 4:1 그 다음 3:1 그 다음 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(CI) m/z: 725.2(M++Na, 100), 727.2(50), 728.2(20).
tert -부틸(4-{(2R,3R)-1-(4- 클로로페닐 )-3-[(4-메톡시벤질) 티오 ]-4- 옥소아제티딘 -2-일} 페녹시 )아세테이트
tert-부틸(4-{(1R)-1-[(4-클로로페닐)아미노]-2-[(4-메톡시벤질)티오]-3-옥소-3-[(4S)-2-옥소-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}페녹시)아세테이트(방법 25)(2.3 g, 3.3 mmol)를 건성 톨루엔(250 mL)에 용해시키고 불활성 분위기 하에 9O℃까지 가열하였다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA, 2.4 mL, 9.8 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 9O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물이 45℃가 되도록 하고 테트라부틸암모늄 플루오르화물(TBAF, 0.2 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 4:1)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.5(s, 9H), 3.8(s, 3H), 3.9(m, 3H), 4.5(m, 3H), 6.7(d, 2H), 6.9(m, 2H), 7.1-7.3(m, 8H).
tert -부틸(4-{(2R,3R)-1-(4- 클로로페닐 )-3-[(3- 니트로피리딘 -2-일) 디티오 ]-4-옥 소아제티 딘-2-일} 페녹시 )아세테이트
tert-부틸(4-{(2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)티오]-4-옥소아제 티딘-2-일}페녹시)아세테이트(방법 26)(0.9 g, 1.7 mmol)를 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고 불활성 분위기 하에 O℃가 되도록 하였다. 3-니트로-2-피리딘술페닐 클로라이드(0.4 g, 2.0 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 O℃에서 30분 동안, 그 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 3:1 그 다음 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2- 옥소에틸 ] 티오 }-1-(4- 클로로페 닐)-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세트산
tert-부틸(4-{(2R,3R)-1-(4-클로로페닐)-3-[(3-니트로피리딘-2-일)디티오]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세테이트(방법 27)(0.70 g, 1.22 mmol)를 실온에서 아세톤(30 mL)에 용해시킨 후, 물(10 mL)과 트리페닐 포스핀(0.32 g, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 감압 하에 농축하여 갈색 오일로서 미정제 티올을 수득하였다. 이 미정제 티올을 즉시 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에탄온(0.59 g, 2.44 mmol)을 첨가한 후, Et3N(0.34 mL, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 7:3 그 다음 2:1)로 정제하였다. 생성된 생성물(0.90 g)을 포름산 15 ml에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl2, 200 MHz): δ 4.1(s, 3H), 4.7(d, 2H), 4.9(s, 1H), 6.1(s, 2H), 6.8-7.0(m, 3H), 7.2-7.4(m, 7H), 7.5(d, 1H).
MS(CI) m/z: 524.0(M-, 100), 525.0(30), 526.0(40), 527.0(10).
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2- 옥소에틸 ] 티오 }-1-(4-플 루오로 페닐)-4- 옥소아제티딘 -2-일] 페녹시 }아세트산
아세톤(2 ml) 및 물(0.5 ml) 중 tert-부틸(4-{(2R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3-니트로피리딘-2-일)디티오]-4-옥소아제티딘-2-일}페녹시)아세테이트(0.100 g, 0.179 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(0.047 g, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄(3 ml)을 첨가한 후, 트리에틸아민(0.073 g, 0.717 mmol) 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에탄온(0.115 g, 0.448 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 티올로 완전히 전환되었다. 이 혼합물을 농축하고 이 잔류물에 포름산(2 g) 및 트리플루오로아세트산(0.2 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 미정제 생성물을 0.1 M NH4OAc 완충액 중 10-50% CH3CN의 용리액을 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 화합물을 수득하였다. 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 4.21-4.32(m, 9H), 5.09(d, 1H), 6.78-7.44(m, 11H).
(R 또는 S)-2- 브로모 -1-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에탄올
0℃, Ar2(g) 하에 건성 THF 20 ml를 함유하는 플라스크에 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔 중 1 M, 1.95 ml, 1.95 mmol)을 첨가하였다. BH3SMe2(THF 중 2 M, 6.0 ml, 12.0 mmol)를 5분 동안 첨가하였다. 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에탄온(4.7 g)을 30 ml 건성 THF에 용해시키고, 적하 깔때기에 첨가하며, 0℃에서 천천히(약 4 h) 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 반응물을 MeOH 0.4 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 디에틸 에테르(200 ml)를 첨가하며, 이 용액을 0.5 M HCl(pH=1)로 추출하였다. 수성상을 디에틸 에테르 100 ml로 추출하고, 배합된 유기상을 약 2% NaHCO3으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDC13, 400 MHz): δ 3.44-3.62(m, 2H), 4.26(s, 4H), 4.78-4.85(m, 1H), 6.82-6.93(m, 3H).
{4-[(2R,3R)-3-[(R 또는 S)-2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-히드록시- 에틸술파닐 ]-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소- 아제티딘 -2-일]- 페녹시 }-아세트산
RT에서 아세톤/물(4 mL/1 mL) 중 {4-[(2R,3R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-(3-니트로-피리딘-2-일디술파닐)-4-옥소-아제티딘-2-일]-페녹시}-아세트산(0.180 g, 0.359 mmol) 용액에 트리페닐 포스핀(0.105 g, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.20 mL, 1.4 mmol) 및 (R 또는 S)-2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에탄올(0.220 g, 0.849 mmol)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 NH4OAc(aq, 0.1 M, 3 mL)를 첨가하여 켄칭하고 생성된 혼합물을 용리액으로서 0.1 M 암모늄 아세테이트 완충액 중 20-70% MeCN 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 이 순수한 분획을 동결 건조시켜 소정의 생성물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 2.86(d, 2H), 4.16-4.23(m, 6H), 4.26(d, 1H), 4.53-4.61(m, 1H), 5.00(d, 1H), 5.48(bs, 1H), 6.72-6.84(m, 5H), 7.10-7.19(m, 2H), 7.20-7.32(m, 4H).
흡수율
화학식 I의 화합물의 흡수율을 Caco-2 세포 모델(소화기병학 1989, 96, 736)에서 테스트하였다:
화합물 (I) Caco 값 (10-6cm/sec)
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-메틸-D-발린 0.02
N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R 또는 S)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-시클로헥실-D-알라닌 0.05

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    Figure 112008002841940-PCT00046
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 아릴이고;
    R2 및 R3은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카바모일, 카르복시, C1 - 6알콕시, (C1 - 4알킬)3Si, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C3 - 6시클로알킬, 아릴로 임의 치환될 수 있으며; 임의 아릴기는 할로, 히드록시, 시아노, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시로부터 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R4는 수소, C1 - 6알킬, 또는 아릴C1 -6 알킬이며;
    R3 및 R2는 C3 -7의 고리를 형성할 수 있으며, R4 및 R2 는 C2 -6의 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카바모일, 설파모일, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 하기 화학식 I2의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I2]
    Figure 112008002841940-PCT00047
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-이고;
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 아릴이고;
    R2 및 R3은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 아릴이고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노, 구아니디노, 카바모일, 카르복시, C1 - 6알콕시, (C1 -4 알킬)3Si, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a(여기서, a는 0∼2임), C3 - 6시클로알킬, 아릴로 임의 치환될 수 있고; 임의 아릴기는 할로, 히드록시, 시아노, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시로부터 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
    R4는 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴 C1 - 6알킬이고;
    R3 및 R2는 C3 -7의 고리를 형성할 수 있고, R4 및 R2는 C2 -6의 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카바모일, 설파모일, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -CH2-인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -CH2CH2-인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소이고; R2 및 R3은 수소이거나, 분지형 또는 비분지형 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 C3 - 6시클로 알킬, 아릴 또는 아미노로 치환되며; R4는 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소이고; R2 및 R3은 수소이거나, 분지형 또는 비분지형 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬은 C3 - 6시클로알킬로 치환되며; R4는 수소인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2는 수소이고, R3은 tert-부틸인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R2는 수소이고, R3은 메틸이며; 여기서, 상기 메틸은 시클로헥실로 치환된 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 염소 또는 불소로부터 선택된 것인 화합물.
  11. N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-시클로헥실-D-알라닌;
    N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플 루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-메틸-D-발린;
    N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-메틸-D-발린;
    N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시에틸]티오}-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페녹시}아세틸)글리실-3-시클로헥실-D-알라닌
    으로부터 선택된 하나 이상의 화합물.
  12. 하기 화학식 XVI의 화합물:
    [화학식 XVI]
    Figure 112008002841940-PCT00048
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 아릴이고;
    R5는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카바모일, 설파모일, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0∼2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며; 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R7은 히드록시기 또는 C1 -4 알콕시기이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 과지질혈증성 병태의 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 과지질혈증성 병태의 치료 또는 예방 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 아테롬성 경화증의 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 경화증의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 알츠하이머 병의 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머 병의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 콜레스테롤 관련 종양의 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 콜레스테롤 관련 종양의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 약학적 허용 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조제물.
  18. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법(하기 식 중 가변기들은, 달리 특정하지 않는 한, 화학식 I에서 정의된 바와 같음)으로서,
    공정 I) 하기 화학식 II2의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 공정;
    공정 2) 하기 화학식 IV2의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 V의 아민을 반응시키는 공정;
    공정 3) 하기 화학식 VI2의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 VII의 아민을 반응시키는 공정;
    공정 4) 하기 화학식 VIII2의 화합물을 환원시키는 공정;
    공정 5) 하기 화학식 IX2의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물을 반응시키는 공정;
    공정 6) 하기 화학식 XI2의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물을 반응시키는 공정; 및
    공정 7) 하기 화학식 XIII2의 화합물을 탈에스테르화시키는 공정
    중 임의 공정을 포함하는 제조 방법:
    [화학식 II2]
    Figure 112008002841940-PCT00049
    [화학식 III]
    Figure 112008002841940-PCT00050
    (여기서, L은 치환가능한 기임)
    [화학식 IV2]
    Figure 112008002841940-PCT00051
    [화학식 V]
    Figure 112008002841940-PCT00052
    [화학식 VI2]
    Figure 112008002841940-PCT00053
    [화학식 VII]
    Figure 112008002841940-PCT00054
    [화학식 VIII2]
    Figure 112008002841940-PCT00055
    [화학식 IX2]
    Figure 112008002841940-PCT00056
    [화학식 X]
    Figure 112008002841940-PCT00057
    (여기서, L은 치환가능한 기임)
    [화학식 XI2]
    Figure 112008002841940-PCT00058
    (여기서, L은 치환가능한 기임)
    [화학식 XII]
    Figure 112008002841940-PCT00059
    [화학식 XIII2]
    Figure 112008002841940-PCT00060
    (여기서, C(O)OR기는 에스테르기임)
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