CN101222950A - 制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备下式的4－(联苯基)氮杂环丁－2－酮膦酸衍生物的方法。

Description

制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法
技术领域
本发明涉及制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸衍生物的方法。
背景技术
已经显示(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)
Figure S2006800254529D00011
及其异构体，(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-3-基)膦酸(3-BPA)
为胆固醇吸收的抑制剂。(参见共同未决的美国申请10/986,570，其在此以全文引入作为参考。注意第90-93和119页上的实施例60、61和127。)
4-BPA及3-BPA是氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂家族的成员。1，4-二苯基氮杂环丁-2-酮类及其治疗脂质代谢障碍的应用描述于美国专利6,498,156及PCT申请WO02/50027中，其公开的内容在此引入作为参考。或许1，4-二苯基氮杂环丁-2-酮降血胆固醇剂中最公知的成员是依泽替米贝，其作为ZETIATM销售。
例如，美国专利第5,631,365号、第6,093,812号、第5,306,817号和第6,627,757号公开并要求保护制备与依泽替米贝相关的氮杂环丁酮衍生物的方法。
本发明旨在提供制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法。
发明内容
本发明涉及制备式I化合物的方法：
Figure S2006800254529D00021
其中R1和R2独立地选自H、卤素、-OH和甲氧基。
在第一个方面，本发明涉及制备Ia的方法
Figure S2006800254529D00022
其中ProtA′-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡哺基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基。该方法包括使式IIa的化合物
其中
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基，与式III的化合物反应，
Figure S2006800254529D00032
其中R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，或者R10和R11一起形成5-6元环。
相反地，可以将式IIb的化合物
Figure S2006800254529D00033
与式IIIa的化合物反应
Figure S2006800254529D00034
在第二个方面，本发明涉及制备结构II化合物的方法，
其中ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚。此方法包括环化式IVa的化合物
Figure S2006800254529D00042
其中R6是苯基或苄基，且ProtB′-O-是苄型醇(benzylic alcohol)的保护基，其选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯。
1.在第三个方法方面，本发明涉及制备结构IV化合物的方法，
Figure S2006800254529D00043
其中Q是手性辅助基团。所述手性辅助基团是选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮基团的单一对映体。所述方法包括使式V的化合物
Figure S2006800254529D00051
与式VI的化合物反应
Figure S2006800254529D00052
在第四个方法方面，本发明涉及制备式VI的亚胺的方法
Figure S2006800254529D00053
此方法包括(1)使下式的酚与甲醛源反应，
Figure S2006800254529D00054
(2)通过与下式的苯胺反应形成希夫碱，接着
Figure S2006800254529D00055
(3)用ProtA保护。
组合地，本发明的方法提供了制备下式的4-BPA和相关的联苯膦酸的完整方法，
Figure S2006800254529D00061
所述方法由
Figure S2006800254529D00062
和制备4-BPA。
在产品方面，本发明涉及可用作所述方法中的中间体的化合物。
具体实施方式
遍及此申请，引用了多个参考文献。这些出版物各自公开的内容如同记载于此一样，在此以全文引入作为参考。
定义
在此说明书中，术语和取代基在引入时进行了定义，并在全文中保持其定义。
烷基是指包括直链、支链或环状的烃结构及其组合。当无另外限制时，该术语是指20或更少碳原子的烷基。低级烷基是指1、2、3、4、5和6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基和亚烷基是C20或以下(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)的烷基和亚烷基。环烷基是烷基的子集，包括3、4、5、6、7和8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)等。
C1-C20烃(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘基乙基。术语“亚苯基”是指下式的邻位、间位或对位残基：
烷氧基(alkoxy或alkoxyl)是指通过氧与母体结构连接的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。低级烷氧基是指含有1-4个碳原子的基团。
氧杂烷基是指其中一个或多个碳(及其结合的氢)已经被氧置换的烷基残基。实例包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基意指如本领域中所理解的[参见.Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，American Chemical Society出版，
Figure S2006800254529D00072
196,但是没有
Figure S2006800254529D00073
127(a)的限制]，即其指的是在其中氧通过单键与其邻近的原子相结合(形成醚键)的化合物。相似地，硫杂烷基和氮杂烷基分别是指其中一个或多个碳已经被硫或氮置换的烷基残基。实例包括乙基氨基乙基和甲硫基丙基。
酰基是指通过羰基官能团连接于母体结构的1、2、3、4、5、6、7和8个碳原子的直链、支链、环状构型的饱和、不饱和及芳香及其组合的基团。只要连接母体的点仍然在羰基上，酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫置换。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基等。低级酰基是指含有1-4个碳的基团。
芳基和杂芳基分别指的是作为取代基的芳香或杂芳香环。杂芳基包含选自O、N或S的1、2或3个杂原子。两者指的都是单环的5-或6-元芳香或杂芳香环，双环的9-或10-元芳香或杂芳香环及三环的13-或14-元芳香或杂芳香环。芳香的6、7、8、9、10、11、12、13和14-元碳环包括，例如苯、萘、茚满(indane)、1，2，3，4-四氢化萘和芴，5、6、7、8、9和10-元芳香杂环包括，例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳烷基是指连接于芳环的烷基残基。实例是苄基、苯乙基等。
取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指各个残基上多至3个H原子被卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy，也称作烷氧基羰基)、carboxamido(也称作烷氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基(alkyltjio)、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳基氧基置换的烷基、芳基、环烷基或杂环基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
关于“保护”、“脱保护”和“(受)保护的”官能团的术语出现在本申请通篇中。这种术语是本领域技术人员公知的，并在包括用一系列的试剂序列处理的方法的上下文中使用。在该上下文中，保护基是指在工序中用于掩蔽官能团的基团，否则所述官能团将在其中发生此工序中不希望发生的反应。保护基防止在该步的反应，但可以随后被除去以暴露原官能团。除去或“脱保护”发生在所述官能团可能干扰的一步或多步反应完成之后。因此，当试剂的顺序是特定时，如在本发明的方法中，本领域普通技术人员可以容易地预见将适于作为“保护基”的那些基团。适于该目的的基团在化学领域的标准教科书中论述[参见，例如T.W Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第二版；John Wiley & Sons，New York(1991)]。如本领域技术人员所理解的，术语“异丙醇”、“异丙基醇”及“2-丙醇”是等同的，并由CAS登记号：67-63-0代表。
缩略语Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学家(即，本领域普通技术人员)所用的缩写的综合列表出现在Journal of Organic Chemistry各卷的第一期中。该列表，通常以标题为“标准缩略语列表”的表格出现，在此引入作为参考。如本领域技术人员所理解的，术语“异丙醇”、“异丙基醇”及“2-丙醇”是等同的并由CAS登记号：67-63-0代表。
本文所用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映体纯化合物的图示是取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)：实心和不连续的楔形是用于表示手性成分的绝对构型；波浪线和单个细线表示其所代表的键不会产生任何的立体化学含义；实心的和不连续的粗线是几何学上的描述符，表示所示的相对构型而并非代表外消旋特征；楔形轮廓线(wedge outlines)和点线或虚线表示不确定绝对构型的对映体纯的化合物。
因此，式XI意指包括该对纯对映体两者：
Figure S2006800254529D00091
是指纯3R，4S：
Figure S2006800254529D00092
或纯3S，4R：
Figure S2006800254529D00093
然而
Figure S2006800254529D00094
是指R，S和S，R的外消旋混合物，即在β内酰胺环上具有反式相对构型。
术语“对映体过量”是本领域中公知的，在将ab拆分为a+b的情况下定义为
术语“对映体过量”与较早的术语“光学纯度”相关，两者都是相同现象的量度。ee的值将是0-100的数，0是外消旋的而100是纯的、单一的对映体。过去可能称为98％光学纯的化合物现在被更加精确地描述为96％ee；换句话讲，90％ee反映了在所讨论的物质中存在95％的一种对映体及5％的另一种对映体。
式Ia的4-BPA-相关化合物
Figure S2006800254529D00102
是通过使式IIa的化合物
Figure S2006800254529D00103
与式III的化合物的反应制备
Figure S2006800254529D00104
其中R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，或者R10和R11一起形成5-6元环。选择性地，可以使式IIb的化合物
Figure S2006800254529D00111
与式IIIa的化合物反应
Figure S2006800254529D00112
在这些方法和化合物中，R1和R2选自H、卤素、-OH及甲氧基。R10和R11一起可形成5-6元环，例如：
Figure S2006800254529D00113
在某些实施方案中，R1是氢，R2是氟，R10和R11一起形成二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborole)。制备4-BPA的方法是这样的实施方案的实例。
ProtA-O-是酚的保护基，ProtA-O-表示保护基连同其连接的酚的氧。其选自Greene and Wuts，第3章中不需要用强酸或碱除去的保护基。这种基团的实例包括氧基甲基醚类[例如，MOM和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)]、烯丙基醚类[例如，烯丙基醚和2-甲基烯丙基醚]、叔烷基醚类[例如，叔丁基醚]、苄基醚类[例如，苄基醚及各种在苯环上具有取代基的苄基醚衍生物]及甲硅烷基醚类[例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基]。
ProtB-O-是氢或苄型醇的保护基；ProtB-O-表示氢或保护基连同其连接的苄型醇的氧。对于很多反应，包括一些以下说明的反应而言，保护羟基是不必要的，在这些情况下，ProtB-O-是HO-。当需要保护基时，其选自Greene and Wuts，第1章第17-86页中的其除去不需要强酸或强碱的保护基。实例包括氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯[例如，乙酰基或苯甲酰基]。
ProtD-是氢或膦酸的保护基；ProtD-O-表示氢或保护基连同其连接的膦酸的氧。保护基可以选自本领域熟知的任意保护基。实例包括烷基酯、苯基酯和苄基酯。
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
在某些实施方案中，ProtA-O-选自甲氧基甲基醚、叔丁基醚和苄基醚；ProtB-O-是选自HO-、叔丁基二甲基甲硅烷基醚和四氢吡喃基醚；III是
反应在膦、钯盐和碱例如双(三苯基膦)二氯化钯及碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液的存在下发生。在一个实施方案中，R1是氢，R2是氟，X是溴，ProtA-O-是苄基醚，ProtB-O-是HO-。
在合成式I的化合物之后，在适合的条件下断裂保护基以生成具有游离酚、游离醇和/或游离膦酸的相应化合物。当保护基是例如苄基时，可采用氢解来脱保护；当保护基是例如叔丁基二甲基甲硅烷基时，可采用四丁基氟化铵来脱保护；当在磷上的保护基是例如甲基酯时，可以采用三烷基甲硅烷基卤化物处理来脱保护。
因此，例如可以通过使下式的氮杂环丁酮
Figure S2006800254529D00131
与下式的二氧杂硼杂环戊烷反应，
Figure S2006800254529D00132
并脱保护来制备
Figure S2006800254529D00133
在此实施例中，ProtD-O-是-OH或甲氧基。在具体实施方案中，可以使下式的氮杂环丁酮
Figure S2006800254529D00141
其中ProtA′是苄基或TBDMS；
与下式的二氧杂硼杂环戊烷反应并脱保护。
Figure S2006800254529D00142
当ProtA′为苄基时，脱保护通过催化氢解完成。当ProtA′为TBDMS时，脱保护通过用氟化物处理完成。
结构II的化合物
Figure S2006800254529D00143
可以通过环化式IV的化合物来合成
Figure S2006800254529D00144
其中，Q是连接在氮上的手性辅助基团。所述手性辅助基团可以选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮部分的单一对映体。在一个实施方案中，所述手性辅助基团可以选自连接在氮上的环状和支链的含氮基团的单一对映体。手性辅助基团的实例包括三苯基乙二醇：
Figure S2006800254529D00151
[参见Braun和Galle，Synthesis 1996，819-820]，及手性氮杂环类：
Figure S2006800254529D00152
在这些化合物中，R10是苯基、苄基、异丙基、异丁基或叔丁基；R11是氢、甲基或乙基；或者R10和R11一起可形成环；R12是氢、甲基或乙基；R13是氢或甲基；R14是甲基、苄基、异丙基、异丁基或叔丁基；ProtC是甲氧基氧基甲基(MOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、烯丙基或甲硅烷基[例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基]；波浪线表示辅助基团连接于母体的羰基的键。在一个实施方案IVa中，所述手性辅助基团是
Figure S2006800254529D00161
且R6是苯基或苄基；
Figure S2006800254529D00162
在一个实施方案中，其中ProtA-O-是甲氧基甲基醚、烯丙基醚、叔丁基醚、甲硅烷基醚或苄基醚，ProtB-O-是甲硅烷基醚或四氢吡喃基醚，环化是使用N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺及氟离子源如四丁基氟化铵完成。环化还可以使用强碱如金属氢化物(例如，氢化钠、氢化钾、氢化锂)来实施。
式IV的化合物
Figure S2006800254529D00163
可以通过使式V的化合物
Figure S2006800254529D00171
与式VI的化合物反应获得
Figure S2006800254529D00172
在一个实施方案中，结构IVa的化合物
Figure S2006800254529D00173
由序列步骤制备：
a.在碱如有机叔胺存在下，使式Va的化合物
与三烷基卤代硅烷反应，然后
b.与路易斯酸，特别是第3、4、13或14族金属的卤化物，如四氯化钛反应；然后
c.与式VI的化合物反应
Figure S2006800254529D00181
如果β-氨基酰基噁唑啉酮(β-aminoacyloxazolinone)组分是受保护的(即，式V的化合物，其中ProtB-O不是OH)，“步骤a”可以省略。
在另一个实施方案中，将下式的化合物在叔胺存在下与三甲基氯硅烷反应得到甲硅烷基保护的苄醇，
Figure S2006800254529D00182
将所述甲硅烷基保护的苄醇与四氯化钛及下式的亚胺反应
Figure S2006800254529D00183
以得到下式的化合物
Figure S2006800254529D00191
在甲硅烷基保护的苄醇与四氯化钛及亚胺反应之后，产物作为混合物分离，其中苄醇部分地仍然作为三甲基甲硅烷基醚受保护，部分地脱保护为羟基。所述混合物可以通过三甲基甲硅烷基的酸水解而全部转化成上述结构中所示的苄醇，并在下一步中使用，或者选择性地，所述混合物可以直接进行环化，因为下一步骤的第一部分包括使用N，O-双三甲基甲硅烷基酰胺硅烷化苄醇。当β-氨基酰基噁唑啉酮将通过色谱纯化时，酸水解是优选的。
式V的化合物可以通过美国专利6,627,757中所述的方法制备，其中Q是
Figure S2006800254529D00192
其中R10是苯基且R11是氢。通过使用任何上述的其他适合的Q基团代替N-H组分
Figure S2006800254529D00193
可以以相同方式使用其他手性辅助基团。
式VI的化合物可以通过使间位取代的酚与甲醛源反应，接着与下式的苯胺形成希夫碱，
Figure S2006800254529D00194
以产生VI的酚型亚胺前体。然后，将所述酚在适于所选的ProtA的标准条件下加以保护。例如，在ProtA为苄基的情况下，所述条件是苄基溴和碱。甲醛源包括多聚甲醛、甲醛、三噁烷等，均是现有技术公知的。在第一步中，在镁盐如氯化镁、溴化镁或碘化镁及碱存在下，将所述酚与甲醛反应。在第二步中，甲酰化的酚与苯胺反应得到希夫碱VI。
还可以使用其他生成水杨醛(salicaldehyde)的途径。在碱性介质中，适当取代的酚与甲醛(或化学等价物)的反应将产生相应的水杨醛。中间体，邻羟甲基苯酚将在原位氧化成水杨醛。反应通常使用乙基溴化镁或甲氧基镁(一种等价物)作为碱，甲苯作为溶剂，多聚甲醛(两种或多种等价物)作为甲醛源，且使用六甲基磷酰胺(hexamethylphoramide，HMPA)或N，N，N′N′-四甲基乙二胺(TMEDA)[参见Casiraghi，G.等，J.C.S.Perkin I，1978，318-321]。选择性地，适当取代的酚可与甲醛在水性碱性条件下反应以形成取代的邻羟基苄醇[参见：a)J.Leroy和C.Wakselman，J.FluorineChem.，40，23-32(1988)；b)A.A.Moshfegh等，Helv.Chim.Acta.，65，1229-1232(1982)]，得到的邻-羟基苄醇可以在溶剂如二氯甲烷或氯仿中通过氧化剂如二氧化锰(IV)转化成水杨醛[参见R-G.Xie等，Synthetic Commun.24，53-58(1994)]。
适当取代的酚可以在酸性条件下用六亚甲基四胺(HMTA)处理以制备水杨醛。这是公知的Duff反应。[参见Y.Suzuki和H.Takahashi，Chem.Pharm.Bull，31，1751-1753(1983)]。Duff反应通常采用酸如乙酸、硼酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。通常所用的甲醛源是六亚甲基四胺。
还可以使用Reimer-Tiemann反应，其中适当取代的酚将在碱性条件下与氯仿反应以得到取代的水杨醛。[参见Cragoe，E.J.，Schultz，E.M.，美国专利第3,794,734号(1974)]。
采用甲酰胺甲酰化酚的二锂盐[参见Talley和Evans，J.Org.Chem.49，5267-5269(1984)]也得到水杨醛。所有上述水杨醛合成的公开内容在此引入作为参考。
式III的化合物可以根据下述的方法制备。
Figure S2006800254529D00201
可用作本文所述方法中的中间体的化合物也在本发明范围之内。这些化合物的第一种是一类下式的中间体
这种中间体的特定实施方案包括：
Figure S2006800254529D00212
及3-BPA系列中的相应化合物。如本领域技术人员将理解的，本文中所用的“化合物”的叙述意指包括该化合物的盐、溶剂合物和包合配合物。因此，举例而言，如上述第一个实例的膦酸的权利要求将包括游离酸及该酸的盐。本发明所述酸的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或由二环己基胺、赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)及普鲁卡因制得的有机盐。
可用作本文所述方法的中间体的第二类新化合物是式VI的亚胺
当ProtA-是苄基，X是溴且R1是H时，所述化合物是固体并且纯度大于95％。
可用作本文所述方法的中间体的第三类新化合物是下式的Suzuki前体
Figure S2006800254529D00222
这样的实例包括：
可用作本文所述方法的中间体的第四类新化合物是下式的β-内酰胺的前体
Figure S2006800254529D00231
例如
Figure S2006800254529D00232
落入本发明范围之内的示例性的方法在以下路线图中说明。这些路线图还说明了所述方法及中间体的相互联系。路线图5、6和7显示了制备4-BPA的替代途径。
                        路线图1
Figure S2006800254529D00241
                        路线图2
Figure S2006800254529D00251
                        路线图3a
                        路线图4
Figure S2006800254529D00271
                        路线图5
Figure S2006800254529D00281
                        路线图6
                        路线图7
Figure S2006800254529D00301
步骤1.制备(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(A1)
将5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(372.0g，1.77mol)和4-二甲基氨基吡啶(286.9g，2.35mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1770mL，1.0M)以得到悬浮于溶液中的大量白色沉淀。将反应冷却至6℃(冰/水浴)，在17分钟内快速滴加入三甲基乙酰氯(290mL，2.35mol)以得到浅黄色混合物。控制加入的速率以将温度保持在8.5℃以下。将混合物在9℃下搅拌1小时(冰/水浴)，然后在20℃下搅拌2小时(具有大量白色的稠密沉淀的无色溶液)。混合物装入(S)-苄基-2-噁唑烷酮(313.5g，1.77mol)及4-二甲基氨基吡啶(216.4g，1.77mol)，两者均为固体，以得到嫩黄色混悬液。反应在27℃下搅拌3.3小时。将浅橄榄色溶液倾入水(4300mL)中，同时剧烈地搅拌(检测放热到39℃)，用水(1000mL)转移，并在室温下搅拌2小时以获得含有米色沉淀的浅橙色-棕色溶液。过滤化合物，用水(2×300mL)转移，用水(400mL)洗涤并风干1.5小时以得到米色潮湿成块的粉末。通过加热至几乎回流将物质从异丙醇(2600mL，4.0mL/g理论收率)中结晶以得到深金黄色溶液。混合物在20分钟内从81℃缓慢冷却至74℃，加入晶种，结晶开始沉淀。混合物在11小时内缓慢冷却至室温，在冰/水浴中冷却至2℃并搅拌3小时。过滤晶体，用冷的母液(350mL)转移，用冷的异丙醇(2×350mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(A1)(510.6g，78％收率)，其为白色结晶固体；熔点113.4±1.2℃；Rf 0.37(1∶2乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度99.7A％(NMR纯度为96.4A％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.98(m，2H)，7.37-7.19(m，5H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，4.72-4.64(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.32(dd，J＝13.3，3.4Hz，1H)，3.12-3.01(m，4H)，2.78(dd，J＝13.3，9.6Hz，1H)，2.15(quint.，J＝7.2Hz，2H)ppm。
在(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(A1)的合成中，形成了两个副产物：
Figure S2006800254529D00312
它们中的第一个(AI1)在手性催化剂的存在下可用氢还原得到AI4
使用PCT WO2004 099132中所述的工艺，可将其用于D2的合成。尽管AI1和AI2通过色谱法从上述反应中分离，但如果希望直接制得AI1，可用5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸与草酰氯反应。如果不除去第二个副产物AI2，随后其将在以后的步骤中还原成AI3
Figure S2006800254529D00322
然后其与A2从甲苯/烷烃溶剂中共结晶，并作为杂质保留在A2中。通过从异丙醇/烷烃中结晶，可将其从A2中除去。产物的分析鉴定是采用TLC或HPLC，得到以下结果：
A0-Rf 0.08(1∶2乙酸乙酯-己烷)；HPLC RT 3.7min；
A1-Rf 0.37(1∶2乙酸乙酯-己烷)；HPLC RT 7.4min；
A2-Rf 0.14(1∶2乙酸乙酯-己烷)；HPLC RT 6.5min；
AI1-Rf 0.50(1∶2乙酸乙酯-己烷)；HPLC RT 5.5min；
AI2-Rf 0.38(1∶2乙酸乙酯-己烷)；HPLC RT 7.6min；
AI3-Rf 0.43(2∶1乙酸乙酯-己烷)；HPLC RT 5.4min。
采用Waters XterraMS C18(3.0×150mm)，5μm，在35℃下实施HPLC
流动相(A)：  0.1％甲酸水溶液(HPLC级)
流动相(B)：  乙腈(HPLC级)
梯度程序：   25％B-起始条件
             25％-100％B-11min
             100％-25％B-0.4min
             25％B-3.6min(流速增加至1.75mL/min)
检测：       254nm
流速：       1.0mL/min
运行时间：15min
AI1 6-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-酮。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.54(dd，2H，J＝5.1，9.0Hz)，7.01(dd，2H，J＝9.0，9.0Hz)，5.72(t，1H，J＝4.8Hz)，2.68-2.63(m，2H)，2.51-2.47(m，2H)。质谱，M+H＝193。
AI2 1，9-双(4-氟苯基)壬烷-1，5，9-三酮，熔点97.1±0.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.92(dd，4H，J＝5.4，9.0Hz)，7.06(dd，4H，J＝9.0，9.0Hz)，2.92(t，4H，J＝6.9Hz)，2.49(t，4H，J＝6.9Hz)，1.95(sept，4H，J＝6.9Hz)。质谱，M+H＝359。
AI3(1S，9S)-1，9-双(4-氟苯基)壬烷-1，5，9-三醇。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.24(dd，4H，J＝5.4，8.4Hz)，6.98(dd，4H，J＝8.4，8.4Hz)，4.60(m，2H)，3.52(m，1H)，3.20-2.60(m，2H)，1.80-1.20(m，10H)。质谱，M+H＝365。
步骤2.制备(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(A2)
将(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(A1)(500.0g，1.35mol)溶解于二氯甲烷(2700mL，0.5M)。混合物冷却至-4℃(冰/盐水浴)，搅拌40分钟并装入含1.0M在甲苯中的(R)-1-甲基-3，3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼烷(oxazaborole)(68mL，0.068mol)。10分钟之后，通过进料漏斗在25分钟内滴加入硼烷二甲基硫醚(borane-methyl sulfide complex)(132mL，1.39mol)(检测放热至-2.7℃)。反应保持在0至-6℃之间，搅拌3.0小时。通过进料漏斗分别在15分钟内缓慢加入甲醇(275mL，6.79mol)(检测放热至10℃)，在5分钟之内加入6％过氧化氢水溶液(1150mL，2.02mol)及在15分钟之内加入1.0M硫酸水溶液(810mL，0.81mol)(检测放热至17℃)来淬灭反应。反应在室温下搅拌60分钟，倒入分液漏斗，分离有机层，水层用二氯甲烷(2000mL)萃取。第一有机层用水(1500mL)和盐水(1500mL)洗涤。用第二有机层反萃取这些水层。将合并的有机层部分浓缩，通过硫酸钠干燥，通过Celite过滤并从异丙醇-庚烷(2000mL，1∶1异丙醇-庚烷；理论收率4.0mL/g)中结晶。澄清的粘稠残留物加热至42℃(使成为均相溶液)，缓慢冷却至35℃，在此温度保持12小时，在3小时内缓慢冷却至室温，冷却至0至-5℃(冰/盐水浴)并搅拌2小时。过滤晶体，用冷的母液(250mL)转移，用冷1∶2的异丙醇-庚烷(2×400mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(A2)(445.8g，89％收率)，为白色结晶固体；熔点75.4±0.6℃；Rf0.12(1∶2乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度98.9A％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.24(m，5H)，7.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，4.72-4.61(m，2H)，4.21-4.13(m，2H)，3.27(dd，J＝13.2，3.0Hz，1H)，2.99-2.94(m，2H)，2.74(dd，J＝13.2，9.6Hz，1H)，2.27(br s，1H)，1.88-1.66(m，4H)ppm；[α]D 23+72.9°(c 7.0，甲醇)。
步骤3.制备5-溴-2-[(E)-(苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2)
Figure S2006800254529D00341
3-溴苯酚(498.5g，2.88mol)溶解于2∶1的甲苯-乙腈(3000mL，0.96M)的混合物。用漏斗向此溶液中加入三乙胺(1200mL，8.61mol)。氯化镁(412.7g，4.33mol)一次性作为固体加入(检测放热至55℃)以得到含有大量白色沉淀的嫩黄色溶液。溶液的温度是45℃时，多聚甲醛(345g，11.5mol)以在乙腈(300mL)中的悬浮液形式加入(检测放热至78.6℃)。黄橙色浆液的温度在80±3℃下保持1.5小时，同时蒸馏掉副产物(甲醇)(观察到白色沉淀沉积在蒸馏装置和回流冷凝器中)。第二部分多聚甲醛(100g，3.33mol)以在乙腈(200mL)中的悬浮液形式加入。混合物加热2小时，以在乙腈(200mL)中的悬浮液形式加入另一部分多聚甲醛(107g，3.56mol)。混合物在80±4℃下搅拌2.5小时。在总计6小时和加入总计6.4当量的多聚甲醛之后，在5分钟内加入冷的2.5N的盐酸水溶液(6000mL，15mol)淬灭混合物。混合物搅拌至室温60分钟，得到二相溶液，具有暗黄色上层和深橙色底层。溶液用4∶1的庚烷-乙酸乙酯(1000mL)稀释，搅拌，层分离。水层用4∶1的庚烷-乙酸乙酯(2×1500mL)萃取。每一个有机层用相同份的水(1800mL)和盐水(1800mL)洗涤。合并全部的有机层，部分浓缩，通过硫酸钠干燥，通过Celite过滤，浓缩以得到2-羟基-4-溴苯甲醛，其为深金色-橙色的粘稠油；Rf0.54(1∶4乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度60A％。
粗2-羟基-4-溴代苯甲醛溶解于异丙醇中(1000mL，理论收率1.26mL/g，2.5M)，混合物加热至75℃。加入苯胺(157mL，1.72mol)以得到鲜橙色溶液，使混合物缓慢冷却至室温(亚胺从溶液中结晶时检测放热至83℃)。混合物在室温下搅拌12小时。过滤晶体，用异丙醇(500mL)转移，用异丙醇(500mL)洗涤，在大量的干燥氮气流下风干，真空干燥至恒重以得到5-溴-2-[(E)-(苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2)(347.4g，两步的收率为44％)，其为嫩黄色结晶固体；熔点129.1±0.1℃；Rf0.65(1∶4乙酸乙酯-己烷)；NMR纯度＞99A％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.33-7.22(m，5H)，7.08(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，1.57(br s，1H)ppm。
步骤4.制备N-{(1E)-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]亚甲基}-N-苯胺(B3)
5-溴-2-[(E)-(苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2)(310.9g，1.13mol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(1100mL，1.0M)。通过注射器加入固体碳酸钾(186.7g，1.35mol)，接着加入苄基溴(147.1mL，211.5g，1.24mol)。在室温下，反应在氮气下搅拌4小时，用水(2000mL)淬灭反应(检测放热至40℃)。形成的黄色沉淀及混合物在室温下搅拌1小时。过滤溶液，并用水(500mL)转移，在大量干燥氮气流下风干15分钟。粗固体溶解于异丙醇(1250mL，理论收率3.0mL/g，0.9M)，混合物加热至83℃以得到澄清的深黄色溶液，将其缓慢冷却至室温。混合物在室温下搅拌12小时。过滤晶体，用冷的异丙醇(250mL)转移，用冷的异丙醇(250mL)洗涤，在大量干燥氮气流下风干并真空干燥至恒重，以得到N-{(1E)-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]亚甲基}-N-苯胺(B3)(375.2g，91％收率)，其为浅黄色结晶固体；熔点100.2±0.2℃；Rf0.59(1∶4的乙酸乙酯-己烷)；NMR纯度＞99A％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.33(m，7H)，7.28-7.17(m，5H)，5.14(s，2H)ppm。
步骤5.制备(4S)-3-[(2R，5S)-2-{(S)-苯胺基[2-(苄氧基)-4-溴苯基]甲基}-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(D1)。
Figure S2006800254529D00352
用漏斗向5L的三颈烧瓶中装入(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(203.2g，0.547mol)，接着加入无水的二氯甲烷(550mL，1.0M)及N-乙基二异丙基胺(200mL，148.4g，1.148mol)。反应冷却至-15℃，通过插管在10分钟内加入三甲基氯硅烷(73.0mL，62.5g，0.575mol)(检测放热至-8℃)。反应在-25℃至-15℃之间搅拌1小时。通过加料漏斗在35分钟内滴加入四氯化钛(63.0mL，109.0g，0.575mol)以提供深红紫色溶液(检测放热至-10℃)。混合物在-20±4℃下搅拌40分钟，冷却至-40℃，通过加料漏斗在2.5小时内将N-{(1E)-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]亚甲基}-N-苯胺(375.2g，1.024mol)缓慢滴加入二氯甲烷(510mL，2.0M)。反应温度保持在-45℃至-31℃之间。混合物再搅拌3.5小时，通过在15分钟之内缓慢加入冰醋酸(125mL，2.19mol)淬灭反应(反应温度维持在-33℃至-31℃之间)，用冷(10℃)的15％的dl-酒石酸水溶液(2200mL)稀释(检测放热至0℃)。此混合物在2小时内搅拌至17℃，用二氯甲烷(1000mL)稀释，倾入分液漏斗，将层分离。有机层用10％饱和盐水溶液(2000mL)和盐水(1000mL)洗涤。水层用1∶1乙酸乙酯-庚烷(2×1500mL)连续地再萃取，浓缩合并的有机层以得到粘稠的淡红色残留物及大量的黄色沉淀。混合物用1∶4的二氯甲烷-庚烷(1000mL)稀释，过滤，固体用1∶4的二氯甲烷-庚烷(3×500mL)洗涤。将滤液浓缩，残余物用二氯甲烷(600mL)稀释并装填至硅胶(700mL)上。混合物通过衬垫过滤(pad filtration)(300mL硅胶、二氯甲烷(300mL)和15％的乙酸乙酯-二氯甲烷(4000mL))纯化以得到(4S)-3-[(2R，5S)-2-{(S)-苯胺基[2-(苄氧基)-4-溴苯基]甲基}-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(D1)，为粘稠的深黄色油，其不加处理用于步骤4。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝8.2，1.5Hz，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.26-6.98(m，12H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.62(t，J＝7.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H)，5.06(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(dd，J＝13.8，6.7Hz，1H)，4.64-4.57(m，1H)，4.49(dd，J＝7.3，5.2Hz，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.01(dd，J＝13.4，3.0Hz，1H)，2.39(dd，J＝13.4，9.5Hz，1H)，1.84-1.51(m，6H)ppm。
步骤6.制备(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)。
Figure S2006800254529D00361
向3L的三颈烧瓶中装入在无水叔丁基甲基醚(1100mL，0.5M)中的不完全纯的(4S)-3-[(2R，5S)-2-{(S)-苯胺基[2-(苄氧基)-4-溴苯基]甲基}-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.547mol)，加入N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(250mL，1.012mol，不含氯代三甲基硅烷)。混合物在55℃下搅拌15小时，然后加入N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(320mL，1.294mol)，接着加入催化量的四丁基氟化铵三水合物(4.62g，0.0177mol)以得到从嫩黄到淡金黄色的颜色变化。反应在室温下搅拌6小时，用冰醋酸(1.0mL，0.018mol)淬灭反应。甲硅烷基保护基的水解是用1.0N盐酸水溶液(1100mL)实现，其被滴加入以避免温度升高(使用酸的水溶液分解N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺可能是反应活性的)。嫩黄色的二相混合物搅拌1.5小时，倾入分液漏斗，用1∶1的乙酸乙酯-庚烷(1000mL)和水(1000mL)稀释，搅拌，层分离，有机层用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。有机层可以选择性地用5-25％亚硫酸氢钠、水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。两水层连续地用1部分的1∶1的乙酸乙酯-庚烷(1000mL)反萃取并浓缩合并的有机层。残留物用1∶1的庚烷-二氯甲烷(1000mL)稀释，与硅胶(1000mL)制成浆液并通过衬垫过滤(2000mL硅胶、10％(8000mL)、20％(8000mL)、30％(6000mL)和40％(4000mL)乙酸乙酯-己烷)纯化以得到(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)(251.2g，82％)，其为浅暗黄色泡沫；HPLC纯度89A％；NMR纯度85A％。一部分的残留物(124.2g)通过从温的8％水-甲醇(500mL，4.0mL/g，理论收率)中结晶来纯化。过滤晶体，用冷的10％的水-甲醇(200mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)(85.9g，77％回收率，以粗起始原料中期望化合物的量计)，其为白色结晶针状物；熔点113±0.5℃；Rf0.32(1∶2的乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度＞99％；NMR纯度＞99％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(br s，5H)，7.28-7.22(m，4H)，7.19-7.15(m，3H)，7.08-7.02(m，3H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，5.10(dd，J＝15.2，11.2Hz，2H)，5.01(d，J＝2.4Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.25(d，J＝3.8，1H)，1.97-1.74(m，4H)ppm；[α]D 23-12.3°(c 6.5，乙酸乙酯)。
制备(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)的替代的途径。
Figure S2006800254529D00381
步骤1A.制备(4S)-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物A1的类似物，其中4-取代基是苯基而不是苄基，即Va的前体，其中R6是苯基)
Figure S2006800254529D00382
5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(21.02g，100.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16.25g，133.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL，1.0M)以得到悬浮于溶液中的大量白色沉淀。反应冷却至2℃(冰/水浴)，滴加入三甲基乙酰氯(16.40mL，16.04g，133.0mmol)以得到浅黄色混合物。控制加入的速率以保持温度在5℃或低于5℃。形成大量白色沉淀，使混合物升至室温并搅拌1.5小时。向混合物中加入(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮(16.32g，100.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.22g，100.0mmol)(两者均为固体)以得到黄色的混悬液。反应在30℃-35℃下搅拌2小时。取出等分试样用于TLC和HPLC分析。将浅橄榄色混悬液倾入水(400mL)中，同时剧烈搅拌，并在冰-盐水浴中冷却混合物，用(150mL)水转移，并在冰冷却下搅拌1.5小时以得到含有米色沉淀的溶液。过滤化合物，用水(2×25mL)转移，用水(50mL)洗涤，并风干15分钟以得到米色潮湿的成块的粉末。通过加热至接近回流从异丙醇中结晶所述物质(58.0mL；1.6mL/g理论收率)以得到金黄色溶液。溶液在12小时内缓慢冷却至室温，加入晶种，晶体开始沉淀。混合物在冰/水浴中冷却，并搅拌1小时。过滤晶体，用冷异丙醇(2×10mL)转移，用冷异丙醇(25mL)洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(4S)-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(30.46g，85.7％收率)，其为白色结晶固体；熔点91.0℃；Rf0.40(1∶2的乙酸乙酯-己烷)；HPLCRT7.02min；HPLC纯度94％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(dd，J＝5.4，9.0Hz，2H)，7.28-7.42(m，5H)，7.10(dd，J＝8.5，9.0Hz，2H)，5.43(dd，J＝3.7，8.7Hz，1H)，4.70(t，J＝8.9Hz，1H)，4.28(dd，J＝3.7，8.7Hz，1H)，3.05(dt，J＝1.2，7.3Hz，2H)，2.97(t，J＝7.3，2H)，2.05(p，J＝7.3Hz，2H)，ppm。
步骤2A.制备(4S)-4-苯基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(化合物A2的类似物，其中4-取代基是苯基而不是苄基，即Va的前体，其中R6是苯基)
Figure S2006800254529D00391
(4S)-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(28.43g，80.0mmol)溶解于二氯甲烷(160.0mL；0.5M)。混合物冷却至-10℃(冰/盐水浴)，搅拌10分钟，并加入1.0M(R)-1-甲基-3，3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼烷在甲苯中的溶液(4.0mL，4.0mmol)，接着滴加硼烷二甲基硫醚(7.80mL，6.26g，82.4mmol)。调节加入的速率以保持温度在-8℃。反应温度保持在-5℃至-8℃之间，搅拌3.0小时。在冰浴冷却下，通过分别缓慢加入甲醇(16.3mL，402.4mmol)、6％过氧化氢水溶液(68.2mL，120.0mmol)和1.0M硫酸水溶液(48.0mL，48mmol)淬灭反应。然后移去冷却浴，反应在室温下搅拌。在室温下搅拌45分钟之后，将混合物倾入分液漏斗，分离有机层，水层用二氯甲烷(200mL)萃取。第一有机层用水(125mL)和盐水(125mL)洗涤。水层用第二有机层反萃取。合并的有机层通过硫酸钠干燥，通过Celite过滤，并浓缩以得到31.9g清澈粘稠的膜，为粗产品。此膜在50℃下溶解于60ml甲苯，冷却至室温，在-15℃下在12小时内结晶。过滤白色结晶固体，用冷甲苯(100mL)转移并洗涤，风干并真空干燥以得到24.45g白色固体。NMR分析表明产品含有6％的甲苯。固体在50℃下再次溶解于甲苯(50mL)，加入己烷(50mL)。溶液在搅拌下冷却至室温，然后在冰浴中搅拌1小时。过滤白色固体，用己烷(200mL)转移并洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(4S)-4-苯基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(22.56g，79％收率)，其为白色结晶固体；熔点39.7℃；Rf0.21(2∶3的乙酸乙酯-己烷)；HPLC RT6.09min；HPLC纯度96.5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.42(m，7H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，5.40(dd，J＝3.7，8.7Hz，1H)，4.68(t，J＝8.8Hz，1H)，4.59-4.66(m，1H)，4.27(dd，J＝3.7，9.1Hz，1H)，2.93(dt，J＝1.1，6.2Hz，2H)，1.58-1.80(m，4H)ppm。
步骤5A.制备3-[2-[(2-苄氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮。
(4S)-4-苯基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(21.4g，58.6mmol)溶解于无水二氯甲烷(100mL，0.6M)并冷却至-45℃。缓慢加入N-乙基二异丙胺(21.9mL，16.3g，125.8mmol)，接着加入氯代三甲基硅烷(8.0mL，6.83g，62.9mmol)。反应搅拌1小时，保持温度在-20℃和-30℃之间。在20分钟内滴加入四氯化钛(6.90mL，11.9g，62.9mmol)，以得到深红紫色溶液。温度保持在-30℃和-35℃之间，继续搅拌45分钟。然后将混合物冷却至-45℃，在30分钟内滴加N-{(1E)-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]亚甲基}-N-苯胺(B3)(37.3g，101.8mmol)的二氯甲烷(100mL，1.0M)溶液。在加入过程中，保持反应温度在-40℃和-45℃之间。混合物在-40℃和-45℃之间搅拌1.5小时。取出等分试样用于TLC和HPLC分析。通过在10分钟内缓慢加入冰醋酸(13.7mL，14.4g，240.0mmol)，接着加入冷的(10℃)15％的dl-酒石酸水溶液(240.0mL，36.0g，240.0mmol)淬灭反应。将反应混合物加热至-5℃，并在加入酒石酸完成之后进一步加热至室温。混合物在室温下再搅拌1.5小时，用二氯甲烷(200mL)稀释，倾入分液漏斗，并分离层。有机层用稀盐水溶液(9∶1水/盐水，250mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤。水层用1∶1乙酸乙酯-己烷(200mL，150mL)再次萃取。合并的有机层通过Na2SO4干燥，并浓缩以得到59.4g橙红色粘稠油。将粗产品溶解于甲醇(250mL)并在-15℃下贮藏12小时。过滤所得到的浆液以得到白色固体(27.7g)，在55℃下悬浮于甲醇(150mL)中，在冰浴中冷却并搅拌30分钟以得到白色固体，过滤，用冷甲醇(150mL)转移并洗涤，风干并在高真空下干燥以得到3-[2-[(2-苄氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(22.1g，51％收率)，其为白色粉末；Rf0.32(1∶1的乙酸乙酯-己烷)；HPLCRT10.24min；HPLC纯度≥99％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(dd，J＝I.6，8.3Hz，2H)，6.67-7.40(m，17H)，6.59(tt，J＝1.0，7.4Hz，1H)，6.39(dd，J＝1.1，8.6Hz，2H)，5.31-5.42(m.2H)，5.04-5.25(m，2H)，4.92(dd，J＝6.0，9.5Hz，1H)，4.80(dd，J＝6.9，13.3Hz，1H)，4.66(t，J＝8.6Hz，1H)，4.45-4.54(m，1H)，4.13(dd，J＝3.5，8.8Hz，1H)，1.89(d，J＝3.4Hz，2H)，1.58-1.84(m，3H)ppm。
步骤6A.制备(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2)。
Figure S2006800254529D00411
向100mL的烧瓶中充入3-[2-[(2-苄氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(1.45g，2.00mmol)在无水叔丁基甲基醚中的溶液(10mL，0.2M)，并加入N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.0mL，4.00mmol)。此澄清溶液在搅拌下加热回流2小时。移去热浴，加入催化量的四丁基氟化铵水合物(0.050g，0.20mmol)，以得到从无色到浅黄色的颜色变化。加入另外的N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.5mL，2.00mmol)，并将溶液在室温下搅拌16小时。然后在冰上使反应冷却，加入冰醋酸(0.01mL，0.20mmol)，接着加入1.0N的盐酸水溶液(3.5mL)，将其逐滴加入以避免放热(用酸的水溶液分解N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺可以是活性的)。将嫩黄色的二相混合物搅拌0.5小时，倾入分液漏斗，用1∶1的乙酸乙酯-己烷(50mL)和水(50mL)稀释，搅拌，分离层，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。两个水层连续地用两部分的1∶1的乙酸乙酯-己烷(2×30mL)反萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥，并浓缩以得到1.60g的黄色油。产物通过柱色谱法(1∶9-1∶1梯度的乙酸乙酯/己烷)纯化以得到(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮D2(0.687g，61％)，其为白色固体(使用LC-MS检测的纯度≥99％，Rf＝0.30[2∶1的己烷/乙酸乙酯]，M(-OH-)：542.4m/z)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(br s，5H)，7.28-7.22(m，4H)，7.19-7.15(m，3H)，7.08-7.02(m，3H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，5.10(dd，J＝15.2，11.2Hz，2H)，5.01(d，J＝2.4Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.25(d，J＝3.8，1H)，1.97-1.74(m，4H)ppm；[α]D 23-12.3°(c 6.5，乙酸乙酯)。
用于结晶D2的替代方法如下：
D1起始物质的非对映体的比例是79∶21[反式(合计)∶顺式(合计)]。在环化反应处理之后，总计为135g的粗D2(理论：117gD2非对映体加上37g断裂的苄基噁唑烷酮)在甲醇(700mL)中加热至65℃。在10分钟内向搅拌的溶液中滴加水(90mL)。当溶液缓慢冷却至47℃时，向其中不时加入非对映体纯的D2的晶种，在47℃下保持整夜，最后在5小时之内冷却至室温。通过过滤收集固体，然后用冰冷的甲醇/水(89∶11)洗涤，并在真空下干燥以得到米色固体(D2，54.0g)。通过1H-NMR没有检测到顺式非对映体。将固体在甲醇和异丙醇的混合物中加热至50℃，并加入活性炭。过滤溶液，并浓缩至干燥以得到43.9g的白色固体。将这种物质在异丙醇(228mL)中加热至73℃，并在45分钟内加入异丙醇/水(27∶73，104mL)的混合物。将溶液冷却至65℃，加入非对映体纯的D2的晶种，将溶液缓慢冷却至室温。通过过滤收集固体，用异丙醇/水(75∶25，80mL)洗涤，并真空干燥以得到纯(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(D2，40.7g，自D1的收率为44％)，其为白色针状物，熔点113.9℃。通过手性HPLC分析的非对映体纯度测定为99.9％。
制备3-BPA的步骤7-9。制备(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-3-基)膦酸(3-BPA)
Figure S2006800254529D00421
在乙醇(1.0mL)和甲苯(3.0mL)中混合(3R，4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(0.080g，0.11mmol)，粗[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(总计0.054g，0.030g计算值，0.096mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.12mL，0.24mmol)。所述溶液通过在搅拌下鼓泡氮气通过混合物5分钟来去氧。加入四(三苯基膦)钯(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(0.05g)，反应在氮气氛下于70℃下加热3小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在减压条件下旋转蒸发浓缩。产物通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己烷(梯度：10％乙酸乙酯-80％)纯化，以得到(3′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-3-基)膦酸二甲酯，其为无色糊浆(syrup)(0.065g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.9-8.0(m，16H)，5.09(d，J＝2.2Hz，1H)，4.64(d，J＝6.1Hz，1H)，3.79(d，J＝2.4Hz，3H)，3.76(d，J＝2.4Hz，3H)，3.05-3.15(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)，1.06(s，9H)，0.85(s，9H)，0.36(s，3H)，0.33(s，3H)，0.00(s，3H)，-0.20(s，3H)ppm。
在氮气氛下，在室温下在无水甲醇(2mL)中搅拌(3′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-3-基)膦酸二甲酯(0.047g，0.058mmol)。加入氟化钾(0.02g，0.34mmol)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液倾入乙酸乙酯，并相继用水(2×)和盐水洗涤。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，溶剂在减压条件下通过旋转蒸发除去。得到(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-3-基)膦酸二甲酯，其为无色玻璃状(0.041g，100％)，不经进一步纯化直接用于下面的反应；MS[M-H]+688。
在氮气下，在冰中冷却4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-3-基)膦酸二甲酯(0.041g，0.059mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液，并在5分钟内滴加入溴代三甲基硅烷(0.030mL，0.30mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入甲醇(1mL)，反应在水和乙酸乙酯之间分配。相继用水(2×)和盐水洗涤有机溶液。通过硫酸钠干燥有机溶液，过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。残留物通过反相HPLC(Polaris C18-A 10μ250×21.2mm柱，30％-59％乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液)纯化以得到(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-3-基)膦酸，其为白色粉末(0.014g，44％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.0(d，J＝13.6Hz，1H)，6.9-7.8(m，15H)，5.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(d，J＝5.2Hz，1H)，3.15-3.25(m，1H)，1.8-2.1(m，4H)ppm；MS[M-H]+546，[2M-H]+1093。
步骤7.制备(3′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(J1)
Figure S2006800254529D00441
在乙醇(30mL)和甲苯(90mL)中混合(3R，4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(5.10g，7.30mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(2.40g，7.70mmol)及2M碳酸钾水溶液(6.5mL，13mmol)。所述溶液通过在搅拌下鼓泡氮气通过混合物45分钟来去氧。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.38g，0.33mmol)，在氮气氛下，在75℃下将反应加热6小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在减压条件下通过旋转蒸发浓缩以得到粗制的(3′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯。
步骤8.制备(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸二甲基酯(J2)
Figure S2006800254529D00442
在室温及氮气氛下，在无水甲醇(20mL)中搅拌粗制的(3′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯。加入氟化钾(0.84g，14.4mmol)，在室温下将反应混合物搅拌1小时。将溶液倾入乙酸乙酯，并相继用水(3×)和盐水洗涤。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己烷(梯度：40％乙酸乙酯-100％)纯化产物以得到(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸二甲酯(3.10g，两步的总收率62％)，其为白色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.36(br s，1H)，7.86(dd，J＝13.1，8.6Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.6，4.1Hz，2H)，7.20-7.40(m，7H)，6.92-7.06(m，5H)，5.12(d，J＝2.4Hz，1H)，4.68(dd，J＝5.9，4.2Hz，1H)，3.83(d，J＝11.4Hz，3H)，3.73(d，J＝11.3Hz，3H)，3.07-3.15(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)，0.88(s，9H)，0.28(s，3H)，-0.15(s，3H)ppm。
步骤9.制备(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)
Figure S2006800254529D00451
在氮气氛下，在冰中冷却(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸二甲酯(0.26g，0.38mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液，并在3分钟内滴加入溴代三甲基硅烷(0.30mL，2.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入甲醇(1mL)，反应在水和乙酸乙酯之间分配。相继用水(3×)和盐水洗涤有机溶液。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过反相HPLC(Polaris C 18-A 10μ250×21.2mm柱，30％-59％乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液)纯化残留物以得到(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(0.117g，56％收率)，其为白色粉末；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.8(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝3.2，8.0Hz，1H)，6.9-7.4(m，14H)，5.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.60-4.66(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，1.8-2.1(m，4H)ppm。
用于制备4-BPA的替代步骤7-9。(路线图5所示)
步骤Alt-7.制备(3R，4S)-4-(4-溴-2-[苄氧基]苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(I1)
Figure S2006800254529D00461
将(3R，4S)-4-(4-溴-2-[苄氧基]苯基)-3-[(3S)-3-[羟基]-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(70.0g，124.9mmol)溶于二甲基甲酰胺(90mL)，并在室温及氮气氛下顺序加入叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯化物(22.2g，147.4mmol)和咪唑(10.6g，156.1mmol)。将溶液加热至50℃持续19小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯-己烷稀释并与水混合。分离层，用水、盐水洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥。过滤溶液，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂以得到白色泡沫。粗产品通过硅胶的衬垫过滤纯化，并用乙酸乙酯-己烷洗脱以得到(3R，4S)-4-(4-溴-2-[苄氧基]苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(83.4g，99％收率)，其为白色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00-7.50(m，16H)，6.90(t，J＝8.7Hz，1H)，5.13(d，J＝11.6Hz，2H)，5.06(d，J＝11.6Hz，1H)，4.98(d，J＝2.4Hz，1H)，4.52(dd，J＝5.4，5.1Hz，1H)，2.99(dt J＝7.1，2.3Hz，1H)，1.7-1.9(m，4H)，0.82(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.04(s，3H)ppm。
步骤Alt-8.制备(3′-[苄氧基]-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(I2)
Figure S2006800254529D00471
在乙醇(150mL)和甲苯(450mL)中混合(3R，4S)-4-(4-溴-2-[苄氧基]苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(60.0g，88.9mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(34.0g，108.9mmol)及2M碳酸钾水溶液(92mL，184mmol)。溶液通过在搅拌下鼓泡氮气通过混合物1小时来去氧。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.0g，4.3mmol)，在氮气氛下，在75℃下将反应加热4.5小时。将反应冷却至室温，分离层。用水洗涤有机层，合并的水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在减压的条件下通过旋转蒸发浓缩。残留物吸附在厚硅胶衬垫上，产物使用梯度的乙酸乙酯/已烷(1∶9，1∶3，1∶1，3∶1)洗脱以得到(3′-[苄氧基]-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(61.8g，89％收率)，其为褐色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝13.1，8.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.6，3.9Hz，2H)，7.00-7.45(m，16H)，6.90t，J＝8.8Hz，1H)，5.24(d，J＝11.2Hz，2H)，5.17(d，J＝11.2Hz，1H)，5.10(d，J＝2.3Hz，1H)，4.55(dd，J＝5.6，5.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.07(dt，J＝7.0，2.4Hz，1H)，1.75-1.92(m，4H)，0.83(s，9H)，-0.03(s，3H)，-0.19(s，3H)ppm。
步骤Alt-9.制备(3′-[羟基]-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(I3)
Figure S2006800254529D00481
在室温下，在压力容器中将(3′-[苄氧基]-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(55.4g，70.1mmol)溶解于200酒精纯度(proof)的乙醇(100mL)。加入10％碳载钯的浆液(12.0g，含水量：52.76％)，将氢气鼓泡通过溶液，持续5分钟。密封该容器，交替用氢气(12psi)增压及抽真空(3×)。维持12psi氢气的压力整夜，同时快速搅拌反应混合物。混合物通过Celite过滤，在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂，以留下(3′-[羟基]-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(47.8g，99％收率)，其为白色泡沫；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.36(br s，1H)，7.86(dd，J＝13.1，8.6Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.6，4.1Hz，2H)，7.20-7.40(m，7H)，6.92-7.06(m，5H)，5.12(d，J＝2.4Hz，1H)，4.68(dd，J＝5.9，4.2Hz，1H)，3.83(d，J＝11.4Hz，3H)，3.73(d，J＝11.3Hz，3H)，3.07-3.15(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)，0.88(s，9H)，0.28(s，3H)，-0.15(s，3H)ppm。
步骤Alt-10.制备(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)
在氮气氛下，在冰中冷却(3′-[羟基]-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二甲酯(8.95g，13.0mmol)的无水二氯甲烷(60mL)溶液，在3分钟内滴加入溴代三甲基硅烷(10.0mL，75.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在减压条件下通过旋转蒸发浓缩至干燥，剩下白色泡沫(11.8g)。在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)中快速搅拌该残留物20分钟，分离层。用水(4×)洗涤有机相，并通过旋转蒸发浓缩至干燥以得到白色粉末(8.7g)。将2.5g的一部分该泡沫通过反相HPLC(Dynamaxcompression module，Polaris 10C18-A 10μ250×41.4mm柱，以35％-60％甲醇-水的梯度运行)纯化以得到(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(1.45g，如果全部物质被纯化，则其为5.04g，71％收率)，其为白色粉末；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.8(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝3.2，8.0Hz，1H)，6.9-7.4(m，14H)，5.17(d，J-2.1Hz，1H)，4.60-4.66(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，1.8-2.1(m，4H)ppm。
制备4-BPA的替代的合成途径(如路线图7所示)。
步骤7-1.制备(3′-(苄氧基)-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸(H1)。
Figure S2006800254529D00501
向500-mL三颈烧瓶中充入(3R，4S)-4-[2-(苄氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(30.0g，53.5mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸(16.0g，56.3mmol)及脱气的200酒精纯度的乙醇(54mL，1.0M)。将混合物加热至45℃以产生自由流动的浆液。在加热条件下，将磷酸钾(34.1g，160.6mmol)溶解于脱气的水(36mL，4.5M)并加入反应烧瓶中。以在200酒精纯度的乙醇(2×9mL)中的浆液形式加入反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.88g，2.68mmol)，混合物在45℃下搅拌，同时用氮气直接鼓泡进入溶液脱气10分钟以代替氧气。溶液达到72℃10分钟后转变成铁锈色，将混合物加热至80℃使溶液转变成均相和暗褐色。反应在80℃下搅拌2小时，冷却至35℃，用2.5N盐酸水溶液(300mL)和乙酸乙酯(150mL)淬灭反应，通过Celite过滤，并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。搅拌混合物，分离层，用0.05N盐酸水溶液(300mL)洗涤有机相。用乙酸乙酯(300mL)连续反萃取水层，合并澄清的暗褐色有机层并将其部分浓缩至300mL以减少溶剂的体积，同时也除去残留的盐酸。向乙酸乙酯溶液中加入二环己基胺(11.4mL，57.2mmol)以沉淀膦酸盐。将混合物剧烈搅拌，同时加热至60℃持续30分钟，加热过滤，滤饼用温乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。风干并真空干燥以得到(3′-(苄氧基)-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二环己基铵盐(H1·DCHA)(39.7g，91％收率)，其为灰色-褐色光亮固体；HPLC RT 6.9分；HPLC纯度90.9A％；熔点235℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.86(dd，J＝12.2，8.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.3，2.8Hz，2H)，7.45-7.32(m，5H)，7.28-7.18(m，8H)，7.08-7.02(m，1H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，5.29(d，J＝11.9Hz，1H)，5.22(d，J＝11.9Hz，1H)，5.16(d，J＝2.3Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.22-3.13(m，3H)，2.08-2.03(m，4H)，1.91-1.82(m，8H)，1.75-1.69(M，2H)，1.45-1.15(m，10H)ppm；LRMS[M-OH]+＝620.6。
将(3′-(苄氧基)-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二环己基铵盐(39.5g，48.2mmol)悬浮于甲醇(30mL)中，加入1.0N盐酸水溶液(300mL)及乙酸乙酯(200mL)。将混合物剧烈搅拌10分钟，通过Celite过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。分离层，用0.05N盐酸水溶液(2×200mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(150mL)连续反萃取水层，合并并浓缩有机层。将物质溶解于200酒精纯度的乙醇(120mL)，用脱色炭(4.0g)和Celite(4.0g)处理，加热至50℃持续30分钟，冷却至室温，通过Celite过滤，用200酒精纯度的乙醇(120mL)洗涤，并浓缩以得到(3′-(苄氧基)-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸(H1)(～35.0g，由于截留溶剂，收率大于100％)，其为浅暗黄色-绿色泡沫，不经进一步纯化直接用于氢解；HPLC RT6.7分；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.85(dd，J＝12.7，7.9Hz，2H)，7.68(d，J＝7.1Hz，2H)，7.45-7.33(m，5H)，7.26-7.16(m，9H)，7.06-7.00(m，1H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，5.28(d，J＝12.2Hz，1H)，5.21(d，J＝12.2Hz，1H)，5.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.54-4.51(m，1H)，3.18-3.12(m，1H)，1.96-1.80(m，4H)ppm。
步骤7-2.制备(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)
Figure S2006800254529D00511
向400mL氢化耐压烧瓶中充入含(3′-(苄氧基)-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸(H1)(9.2g，14.4mmol)的200酒精纯度的乙醇(72mL；0.2M)溶液。加入固体的湿的10％碳载钯(57.76重量％水，3.63g，1.44mmol Pd)，烧瓶用氢气增压至14psi并吹洗(10个循环)，将黑色溶液在14psi下剧烈搅拌。反应在30小时之后完成，释放压力，将溶液用氮气吹洗15分钟。在氮气覆盖下，混合物通过Celite过滤，用温的(60℃)200酒精纯度的乙醇(100mL)洗涤，并真空浓缩得到4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)(7.1g，90％收率)，其为米色硬泡沫；HPLC RT 5.0分；HPLC纯度94.3A％。
其他中间体的合成
制备(3R，4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮
Figure S2006800254529D00521
在封闭管中将(3R，4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮(0.42g，0.60mmol)溶解于二噁烷(15mL)。加入联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(0.17g，0.66mmol)、醋酸钾(0.18g，1.83mmol)和二氯[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(14.6mg，0.018mmol)，反应用氩除气并加热至85℃持续24小时。将混合物冷却至室温，用50mL 1∶1乙酸乙酯-己烷稀释，用100mL 0.1N盐酸及2×100mL盐水洗涤。收集有机层，部分浓缩至一半体积，通过10g硅胶过滤，用50mL乙酸乙酯洗涤，并真空浓缩得到(3R，4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-苯基氮杂环丁-2-酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，9H)，7.02-6.96(m，1H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，5.11(d，J＝2.3Hz，1H)，4.63(t，J＝5.6Hz，1H)，3.06(dt，J＝7.4，2.3Hz，1H)，1.96-1.79(m，4H)，1.31(br s，12H)，1.05(s，9H)，0.86(s，9H)，0.35(s，3H)，0.32(s，3H)，0.00(s，3H)，-0.20(s；3H)ppm。
制备[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二乙酯。
Figure S2006800254529D00531
根据Edder等人的步骤[Org.Lett.2003，5，1879-1882]，将衍生自镁和对二溴苯的反应的格氏试剂(Grignard reagent)与氯代磷酸二乙基酯反应以得到4-溴苯基膦酸二乙基酯。4-溴苯基膦酸二乙基酯转化成对应的频哪醇硼酸酯是基本上根据Ishiyama等人的步骤[J.Org.Chem.1995，60，7508-7510]，通过在钯催化的影响下与联硼酸频那醇酯反应实现的。(关于钯催化的交叉偶联的另外的参考参见：A.Furstner，G.Seidel Org.Lett.2002，4，541-543和T.Ishiyama，M.Murata，T.Ahiko，N.Miyaura Org.Synth.2000，77，176-185).
合成[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(如路线图3b所示).
Figure S2006800254529D00532
步骤3b-1.制备4-溴-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(G1)
Figure S2006800254529D00541
在室温下，将4-溴苯基硼酸(52.6g，262mmol)悬浮于乙腈(100mL)中。加入频哪醇(29.5g，250mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。在减压条件下然后在高真空下通过旋转蒸发除去溶剂，以得到4-溴-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(74.3g，105％收率)，其为米色固体，直接用于下一反应；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，1.34(s，12H)ppm。
步骤3b-2.制备[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(G2)
Figure S2006800254529D00542
将粗制4-溴-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(74.3g粗产品，0.25mol理论)溶解于甲苯(300mL，0.82M)。通过漏斗向溶液中加入亚磷酸三甲酯(94.0mL，0.797mol)，将反应加热至105℃。在4.5小时内以1mL/分的速度将1，1′-偶氮基双(环己腈)(9.8g，0.04mol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(97.2mL，0.315mol)的甲苯(200mL)溶液滴加入烧瓶。通过在真空下蒸馏除去甲苯，加入己烷(200ml)，将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后在冰-水浴中搅拌2小时。过滤固体，用冷己烷(150mL)洗涤，风干，然后真空干燥至恒重以得到[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(46.0g，56％收率)，其为浅米色结晶固体；熔点84.2±0.8℃；Rf0.29(2∶1乙酸乙酯-己烷)；NMR纯度＞99A％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝8.2，4.6Hz，2H)，7.81(dd，J＝13.2，8.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，1.34(s，12H)ppm；MS[M+H]312，[2M+H]625。
制备[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯。
Figure S2006800254529D00551
在室温和氮气氛下，将3-氯酚(0.50g，3.89mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中搅拌。顺序加入苯基三氟甲磺酰亚胺(1.80g，5.0mmol)、三乙胺(0.90mL，6.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g，0.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶液倾入0.5N盐酸(20mL)并用乙酸乙酯萃取。相继用水、10％碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤有机相。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下通过通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己烷(梯度：5％-50％乙酸乙酯-己烷)获得纯的三氟甲磺酸3-氯苯酯，其为无色油(0.92g，91％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.50(m)ppm.
此反应使用设置在常规吸光度、固定保持时间及30秒预搅拌下的PersonalChemistryTM微波仪器进行。向10-mL反应小瓶中充入三氟甲磺酸3-氯苯酯(0.60g，2.30mmol)、亚磷酸二甲酯(0.42mL，4.58mmol)和三乙胺(0.64mL，4.59mmol)的甲苯(4mL)溶液。将氮气鼓泡通过搅拌的溶液5分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.1g)，将溶液用氮气保护并密封。将反应混合物在160℃下加热11分钟，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。相继用水(3×)和盐水洗涤黄色溶液。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯-己烷(梯度：5％乙酸乙酯-100％)获得纯(3-氯苯基)膦酸二甲酯，其为无色油(0.27g，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(br d，J＝13.7Hz，1H)，7.68(ddt，J＝13.0，7.5，1.4Hz，1H)，7.53(dquint，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)ppm；MS[M+H]+221，[2M+H]+441。
在室温和氮气氛下，在无水二噁烷(1.0mL)中将双(二亚苄基丙酮)钯(0)(bis(dibenzylidineacetone)palladium(0))(0.10g，0.17mmol)和三环己基膦(0.12g，0.43mmol)搅拌30分钟。在室温和氮气氛下，在分开的烧瓶中将(3-氯苯基)膦酸二甲酯(0.50g，2.26mmol)、联硼酸频那醇酯(0.70g，0.27mmol)及醋酸钾(0.30g，0.30mmol)在无水二噁烷(3.0mL)中混合。将一部分钯催化剂溶液(0.20mL)注射进含氯代膦酸酯(chlorophosphonate)的烧瓶，并将此混合物在80℃下加热。在80℃下加热4小时和8小时之后，将另外的0.2mL部分的催化剂溶液注射到反应混合物中，然后在80℃下持续加热整夜。反应混合物通过Celite过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(梯度：0％乙酸乙酯-80％)的硅胶色谱法获得[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯，其为无色油(0.41g)。1H NMR显示了产品加上回收的起始原料的60∶40混合物。此混合物用于下一反应，无需进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝13.2Hz，1H)，7.95-8.00(m，1H)，7.88(ddt，J＝13.0，7.5，1.4Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)ppm；MS[M+H]+312，[2M+H]+625。
合成[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(G2)(路线图3a所示)
Figure S2006800254529D00561
步骤3a-1.制备三氟甲烷磺酸4-氯苯酯(K1)
Figure S2006800254529D00562
在氮气氛下，在室温下将4-氯酚(3.00g，23.3mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中搅拌。顺序加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(10.00g，28.0mmol)、三乙胺(5.1mL，36.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g，0.8mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶液倾入0.5N盐酸水溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取。相继用水、10％碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤有机相。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯-己烷(梯度：5％-50％乙酸乙酯-己烷)，获得纯的三氟甲磺酸4-氯苯酯(5.65g，93％收率)，其为无色油；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，J-9.1Hz，2H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)，ppm。
步骤3a-2.制备(4-氯苯基)膦酸二甲酯(K2)
通过鼓泡氮气通过搅拌的溶液10分钟将包含三氟甲磺酸4-氯苯酯(1.50g，5.76mmol)、亚磷酸二甲酯(0.90mL，9.81mmol)和三乙胺(1.60mL，11.4mmol)的甲苯(25mL)溶液的反应烧瓶除气。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.1g)，将反应混合物加热回流6小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。相继用水(2×)和盐水洗涤黄色溶液。有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤，且在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯-己烷(梯度：5％乙酸乙酯-100％)获得纯的(4-氯苯基)膦酸二甲酯(1.01g，79％收率)，其为无色油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(dd，J＝13.0，8.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝13.0，8.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)ppm；MS[M+H]+221，[2M+H]+441。
步骤3a-3.制备[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(G2)
Figure S2006800254529D00572
此反应使用在设置正常吸收、固定保持时间及30秒预搅拌下的PersonalChemistryTM微波仪器进行。向反应小瓶中充入含双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.13g，0.23mmol)和三环己基膦(0.16g，0.57mmol)的无水二噁烷(1.0mL)溶液，将混合物在室温和氮气氛下搅拌30分钟。在室温和氮气氛下，在10mL微波反应小瓶中，在无水二噁烷(5.0mL)中混合(4-氯苯基)膦酸二甲酯(0.50g，2.26mmol)、联硼酸频那醇酯(0.60g，2.36mmol)和醋酸钾(0.25g，2.54mmol)，将氮气鼓泡通过搅拌的溶液10分钟。加入钯催化剂溶液，并将小瓶密封。将小瓶在使用上述条件的微波仪器中在160℃下加热20分钟。反应混合物通过Celite过滤，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(梯度：0％乙酸乙酯-80％)的硅胶色谱法获得[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(0.34g，48％收率)，其为无色油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.88(m，2H)，7.82-7.75(m，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，1.35(s，12H)ppm；MS[M+H]+312，[2M+H]+625。
步骤3b-3.制备[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸(G3)(如路线图3b所示)
将[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯(6.0g，19.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液在冰中冷却。在2分钟内滴加溴代三甲基硅烷(6.3mL，47.8mmol)，并在0℃下搅拌2小时。加入水(1.0mL，55.6mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时。将有机层倾出，并在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。粗制品从1∶3乙酸乙酯-己烷中结晶，以得到[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸(4.93g，90％收率)，其为白色固体；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75-7.86(m，4H)，1.34(s，12H)ppm。
G3的替代合成：
将频哪醇酯Gl(210.0g，0.742mol)溶解于氯苯(500mL，1.48M)，通过漏斗加入亚磷酸三甲酯(270.7mL，2.23mol)，将反应加热至110℃。在4.5小时内将1，1′-偶氮基二环己腈(19.9g，0.082mol)和三正丁基锡烷(235.7mL，0.85mol)的氯苯(250mL)溶液滴加入烧瓶。混合物在110℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。加入氟化钾(172.4g，2.97mol)和水(53.42ml，2.97mol)，反应在环境温度下进行18小时。加入硫酸钠(50g)，混合物通过Celite和硫酸钠的衬垫过滤，用二氯甲烷(2×750ml)洗涤，并在真空下浓缩以获得膦酸二甲酯G2，其为黄色固体。
向3L中烧瓶充入G2(理论0.742mol)和无水二氯甲烷(740ml，1.0M)，接着通过加料漏斗加入溴代三甲基硅烷(225.2ml，1.71mol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入水(53.2ml，3.34mol)，将混合物再搅拌1小时。将混合物浓缩以得到粗制的膦酸G3，其为黄色固体。在60℃下，将粗制品在750ml叔丁基甲基醚中重结晶，并冷却至环境温度整夜。混悬液在冰-水浴下搅拌2小时，并过滤得到纯[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸(132.5g，63.1％收率)。浓缩母液，然后在60℃的乙腈(750ml)中重结晶，然后冷却至环境温度并过滤以得到39.7g纯[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸G3(18.9％收率，总收率172.2g，82％)。

Claims (43)

1.制备以下结构的化合物的方法
Figure S2006800254529C00011
其中：
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且
Q是手性辅助基团，其选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮基团的单一对映体，
所述方法包括使下式的化合物
Figure S2006800254529C00012
与下式的化合物反应
Figure S2006800254529C00021
2.权利要求1所述的方法，其用于制备以下结构的化合物：
Figure S2006800254529C00022
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且
R6是苯基或苄基；
所述方法包括使下式的化合物
Figure S2006800254529C00023
与下式的化合物反应
3.权利要求2所述的方法，其包括使下式的化合物
Figure S2006800254529C00032
其中
ProtB′-O-是选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基，
与路易斯酸和下式的化合物反应
4.权利要求2所述的方法，其包括以下序列步骤
a.在碱存在下，使下式的化合物与三烷基卤代硅烷反应，然后
Figure S2006800254529C00041
b.与路易斯酸反应，然后
c.与下式的化合物反应
Figure S2006800254529C00042
5.权利要求3或4所述的方法，其中
R1和R2选自H和卤素；且
ProtA-O-选自甲氧基甲基醚、烯丙基醚、叔丁基醚、苄基醚、三甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚和叔丁基二苯基甲硅烷基醚。
6.权利要求4所述的方法，其中所述路易斯酸是第3、4、13或14族金属的卤化物。
7.权利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸是四氯化钛。
8.权利要求4所述的方法，其中
R1是氢；
R2是氟；
X是溴；且
ProtA-O-是苄基醚。
9.权利要求2所述的方法，其包括：
a、在叔胺存在下，使下式的化合物与三甲基氯硅烷反应得到甲硅烷基受保护的苄醇；和
Figure S2006800254529C00051
b、使所述甲硅烷基受保护的苄醇与四氯化钛及下式的亚胺反应，
Figure S2006800254529C00052
以提供下式的化合物
Figure S2006800254529C00053
10.制备以下结构化合物的方法：
Figure S2006800254529C00061
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；
所述方法包括环化下式的化合物
Figure S2006800254529C00062
且当ProtB-O是OH时，断裂ProtB′-O-，
其中
R6是苯基或苄基；且
ProtB′-O-是选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基。
11.权利要求10所述的方法，其包括使下式的化合物与N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺及氟离子源反应
12.权利要求11所述的方法，其中所述氟离子源是四丁基氟化铵。
13.权利要求12所述的方法，其中
R1是氢；
R2是氟；
X是溴；
ProtA是苄基；且
ProtB′是甲硅烷基。
14.权利要求13所述的方法，其中ProtB′选自叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基。
15.制备下式的4-(联苯基)氮杂环丁酮的方法
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
ProtA′-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋哺基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且
ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基；
所述方法包括使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮
Figure S2006800254529C00081
其中
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；
与下式的苯基组分反应；
其中
R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，或R10和R11一起形成5-6元环。
16.制备下式的4-(联苯基)氮杂环丁酮的方法，
Figure S2006800254529C00091
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
ProtA′-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且
ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基；
所述方法包括使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮
其中
R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，或R10和R11一起形成5-6元环；与下式的苯基组分反应
Figure S2006800254529C00101
其中
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
17.权利要求15或16所述的方法，其中所述4-苯基氮杂环丁-2-酮与苯基组分的反应是在膦、钯盐和碱存在下进行。
18.权利要求15所述的方法，包括在膦、钯盐和碱的存在下，使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮
Figure S2006800254529C00102
其中
ProtA′-O-选自甲氧基甲基醚、叔丁基醚、甲硅烷基醚和苄基醚；且
ProtB-O-选自HO-和甲硅烷基醚；
Figure S2006800254529C00103
Figure S2006800254529C00111
19.权利要求16所述的方法，包括在膦、钯盐和碱的存在下，使下式的4-苯基氮杂环丁-2-酮
Figure S2006800254529C00112
其中
ProtA′-O-选自甲氧基甲基醚、叔丁基醚、甲硅烷基醚和苄基醚；且
ProtB-O-选自HO-和甲硅烷基醚；
Figure S2006800254529C00113
20.权利要求17、18或19所述的方法，其中所述膦和钯盐是双(三苯基膦)二氯化钯，所述碱是碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液。
21.权利要求15-20之一所述的方法，其中R1是氢且R2是氟。
22.制备下式化合物的方法，
Figure S2006800254529C00121
包括使下式的氮杂环丁酮
Figure S2006800254529C00122
与下式的二氧杂硼杂环戊烷反应
Figure S2006800254529C00123
并脱保护，
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；
ProtA′-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是-OH或甲硅烷基醚；且
ProtD-O-是-OH、-OCH3或-OCH2CH3。
23.权利要求22所述的方法，其用于制备下式化合物，
Figure S2006800254529C00131
所述方法包括使下式的其中ProtA′是苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基的氮杂环丁酮
Figure S2006800254529C00132
与下式的二氧杂硼杂环戊烷反应
并脱保护。
24.权利要求22所述的方法，其中所述氮杂环丁酮是在膦、钯盐和碱金属碳酸盐存在下与所述的二氧杂硼杂环戊烷反应；
ProtA′是苄基且所述脱保护是通过采用氢气和碳载钯的氢解实现；且
ProtD是H。
25.权利要求22所述的方法，其中所述氮杂环丁酮是通过环化下式的β-氨基酰基噁唑啉酮获得
Figure S2006800254529C00141
其中
R6是苯基或苄基。
26.权利要求25所述的方法，其中所述β-氨基酰基噁唑啉酮是通过使下式的化合物
Figure S2006800254529C00142
与下式的化合物反应获得
Figure S2006800254529C00143
27.制备下式的亚胺的方法
Figure S2006800254529C00151
其中
R1选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；且
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚，
所述方法包括使下式的酚与甲醛源反应，
Figure S2006800254529C00152
然后通过与下式的苯胺反应形成希夫碱，
Figure S2006800254529C00153
然后用ProtA保护。
28.权利要求27所述的方法，其中ProtA是苄基，X是溴，且R1是氢。
29.下式的化合物：
其中
R1选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；且
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚，条件是当ProtA-是苄基，R1是H且X是Br时，所述化合物是固体且纯度大于95％。
30.权利要求29所述的化合物，其中R1是H或氟；X是溴；且
ProtA-O-是苄基醚或甲硅烷基醚。
31.下式的化合物
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且
Q是在氮上连接的手性辅助基团，所述手性辅助基团选自具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮基团的单一对映体。
32.权利要求31所述的化合物，
Figure S2006800254529C00171
其中R6是苯基或苄基。
33.下式的化合物
Figure S2006800254529C00172
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基；
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡哺基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基。
34.权利要求33所述的化合物，其如下式所示：
Figure S2006800254529C00173
35.下式的化合物
Figure S2006800254529C00181
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
ProtA′-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋哺基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且
R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，或R10和R11一起形成5-6元环。
36.权利要求35所述的化合物，其如下式所示：
Figure S2006800254529C00182
37.下式的化合物
其中
R1和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；
ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚及甲硅烷基醚；
ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且
ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基。
38.权利要求37所述的化合物，其选自以下的化合物及其盐和溶剂合物
Figure S2006800254529C00191
39.权利要求38所述的(3′-(苄氧基)-4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}联苯-4-基)膦酸二环己基铵盐。
40.制备下式的[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸的方法，
Figure S2006800254529C00201
所述方法包括：
(1)在催化量的自由基引发剂存在下，使4-溴-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯与三甲基膦反应，然后还原以得到[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯；
(2)通过用溴代三甲基硅烷处理然后用水处理，水解[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸二甲酯；及
(3)分离[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]膦酸。
41.权利要求40所述的方法，其中所述自由基引发剂是1，1′-偶氮基二环己腈，且所述还原通过用三丁基锡烷或三(三甲基甲硅烷基)硅烷处理来实现。
42.权利要求34的化合物，其为结晶固体，非对映体纯度大于99％，在113℃以上熔化。
43.权利要求34的化合物，特征在于所述化合物通过从异丙醇/水中结晶的方法获得。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285932A (zh) * 2011-09-01 2011-12-21 浙江大学 一种依替米贝中间体的制备方法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1682499B1 (en) * 2003-11-10 2007-08-08 Microbia, Inc. 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
US7871998B2 (en) 2003-12-23 2011-01-18 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity
JP4890466B2 (ja) 2004-12-20 2012-03-07 シェーリング コーポレイション アゼチジノンの合成のためのプロセス
UY29607A1 (es) 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR057072A1 (es) 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
DE102005055726A1 (de) * 2005-11-23 2007-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008061238A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Processes for production of 4-biphenylyazetidin-2-ones
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009157019A2 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing ezetimibe using novel allyl intermediates
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
MX341834B (es) * 2011-12-30 2016-09-05 Dow Agrosciences Llc Metodos de formacion de esteres pinacolicos de acido 4-cloro-2-fluoro-3-sustituido-fenilboronico y sus metodos de uso.
CN103396429B (zh) * 2013-06-28 2016-05-25 杭州师范大学 一种硅手性中心的硅烷衍生物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524595A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
CA2158191A1 (en) * 1994-09-16 1996-03-17 Junji Yokoi Method for preventing settlement of aquatic fouling organisms
EP1137634B1 (en) * 1998-12-07 2005-06-15 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
US6207822B1 (en) * 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
DK1345895T3 (da) * 2000-12-21 2007-05-07 Sanofi Aventis Deutschland Hidtil ukendt diphenylazetidioner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse til behandling af lipidstofskifteforstyrrelser
IL156552A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
IL157552A0 (en) * 2001-03-28 2004-03-28 Schering Corp Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
CN1805926A (zh) * 2003-05-05 2006-07-19 兰贝克赛实验室有限公司 二苯基氮杂环丁酮衍生物的反式异构体的制备方法
EP1682499B1 (en) * 2003-11-10 2007-08-08 Microbia, Inc. 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
US20090005321A1 (en) * 2005-02-09 2009-01-01 Microbia, Inc. Phenylazetidinone Derivatives
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
KR20080017345A (ko) * 2005-05-11 2008-02-26 마이크로비아 인코포레이티드 페놀성 4-비페닐일아제티딘-2-온의 제조방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285932A (zh) * 2011-09-01 2011-12-21 浙江大学 一种依替米贝中间体的制备方法
CN102285932B (zh) * 2011-09-01 2013-06-12 浙江大学 一种依替米贝中间体的制备方法

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