MXPA01001187A - Proceso para la produccion de 3,6-dialquil-5,6-didhidro-4-hidroxi-piran-2-ona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso nuevo para producir ?-lactona de la formula: (ver formula) usando un haluro de acilo de la formula: (ver formula) en donde R1, R2, R3 y X son como se describen en la presente, asi como intermediarios novedosos. En particular, la presente invencion se refiere a un proceso para producir enantioselectivamente la ?- lactona.

Description

PROCESO PARA IA PRODUCCIÓN DE 3, 6-DIALQUIL-5 , 6- DIHIDRO-4-HIDROXI-PIRAN-2-ONA Campo de la Invención La presente invención se dirige a un proceso para producir 3 , 6-dialquil-5 , ß-dihidro-4 -hidroxi- pira.?-2-ona . En particular, la presente invención se dirige a un proceso enantioselectivo para producir la misma.

Antecedentes de la Invención Las d-lactonas tales como las 3 , 6-dialqui 1 - 5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-onas son intermediarios útiles en la preparación de una variedad de químicos finos y compuestos farmacéuticamente activos. Por ejemplo, la 5,6-dihidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona es un precursor bien conocido para la preparación de oxetanonas tales como tet rahidrol ips t a t ina (orlistato) . Ver por ejemplo, las Patentes U.S.

Nos. 5,245,056 y 5,399,720, ambas publicadas para Karp:: y colaboradores; y las Patentes U.S. Nos.

Ref: 127050 5,274,143 y 5,420,305, ambas publicadas para Ramig y colaboradores.

Otros métodos para preparar tet r ahidrolipstat ina usa un éster ß-hidroxi, por ejemplo, 3-hidroxi tet radecanoato de metilo, como un intermediario. Ver por ejemplo, Pommier y colaboradores, Syntesis, 1994, 1294-1300, Case-Green y colaboradores, Synlett, 1991, 781-782, Schmid y colaboradores, Proceedings of the Chiral Europe' 94 Symposium, Septiembre 19-20, 1994, Niza, Francia, y las Patentes U.S. anteriormente mencionadas. Algunos métodos de preparación de oxetanonas, tales como aquellos descritos en las Patentes U.S. anteriormente mencionadas publicadas para Karpf y colaboradores, usan un éster de ß-hidroxi como un intermediario para preparar la d-lactona que se usa entonces en la síntesis de oxetanonas .

La estereoquímica de una molécula es importante en muchas de las propiedades de la molécula. Por ejemplo, es bien conocido que las propiedades fisiológicas de los fármacos que tienen uno o más centros quirales, esto es, centros estereoquimicos , puede depender de la estereoquímica de uno o unos de los centros quirales de los fármacos. De esta manera, es ventajoso habilitar el control de la estereoquímica de una reacción química.

Muchas oxetanonas, por ejemplo, t et ra hidrol ips tat ina , contienen uno o más centros quirales. Los intermediarios de d-lactona y éster ß-hidroxi usados en la síntesis de tet rahidrolipstat ina contienen un centro quiral. Algunas síntesis de estos intermediarios, tales como aquellas descritas en las Patentes U.S. anteriormente mencionadas publicadas para Karpf y colaboradores, se dirigen a la preparación de una mezcla racémica que se resuelve entonces en un paso posterior para aislar el isómero deseado. Otros métodos se dirigen a una síntesis asimétrica del éster ß-hidroxi por una enantioselectividad reduciendo el correspondiente ß-cetoéster.

Eor otra parte, con objeto de realizar un alto rendimiento del producto deseado, algunos procesos de hidrogenación asimétrica actuales para reducir el 3 -oxo- t et radecanoat o de metilo requieren condiciones de reacción extremadamente puras, por ejemplo, pureza del gas de hidrógeno de al menos el 99.99%, de esta manera incrementando adicionalmente el costo de producción del correspondiente éster ß-hidroxi.

Por lo tanto, existe una necesidad para un proceso de producción de d-lactonas. Y este necesita reducir enant ioselect i vament e los ß-cetoésteres bajo condiciones que no requieran condiciones de reacción extremadamente puras o una alta presión de gas de hidrógeno.

Descripción de la Invención En mayor detalle, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de una d-lactona de la fórmula (I) : dicho proceso comprende tratar un haluro de acilo de la fórmula ( II ) : OR" 0 ... : (II) con una cetona acetal de la fórmula (III para producir un éster de éter d-hidroxi- protegido-ß-enol de la fórmula (IV) : seguido por la remoción de al menos uno de los grupos protectores R3 y R6; y poner en contacto el producto con un ácido para producir dicha d-lactona, o b) con un malonato de acidez media de la fórmula (V) : para producir un d-hidroxi-ß-cetoéster de la fórmula (VI) : ^^Jj^-jgg seguido por el tratamiento de dicho éster de éter d-hidroxi-prot egido-ß-enol con un ácido para producir dicha d-lactona, nde en las anteriores fórmulas R1 es alquilo C1-C20. R2 es H o alquilo C1-C10; R3 es grupo hidroxi protegido; y R5 en las fórmulas (III) y (IV) son independientemente alquilo C i - C ß , arilo C5-C20, arilalquilo C6-C2o o -SiR8R9R10, en donde R8,R9,R10 son independientemente alquilo C 1 - C 6 , o fenilo; R" en las fórmulas (V) y (VI) es alquilo Ci- C6 , arilo Cs ~ C 2 o , o arilalquilo C6-C2o R- es alquilo C?-C6, arilo C5-C20? o arilalquilo C?- C2o >' _________.u_m____ Rb es H o R*; R7 es H o R3, y X es un haluro Como se usa en la presente, el termino "tratamiento", "contacto" o "reacción" se refiere a agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se apreciara que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de dos reactivos que se agregan inicialmente, esto es pueden ser uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que llevan por último a la formación del producto indicado y/o deseado.

El termino "alquilo" se refiere a hidrocarburos alifáticos que pueden ser grupos de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo opci nalmente pueden substituirse con uno o más substituyentes, tales como halógeno, alquenilo, alquinilo, arilo, hidroxi, amino, tio, alcoxi, carboxi, oxo o cicloalquilo. Puede opcionalmente insertarse a lo largo del grupo alquilo uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno substituido o no substituido. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, i-propilo, n-but ilo, t-butilo, f luorometilo, di fluoromet i lo , trifluorometilo, clorometilo, t r iclorome t i lo , pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y undecilo .

El termino "arilo" se refiere a porciones de anillo monociclicas o biciclicas, carbociclicas o heterocicl icas aromáticas. Los grupos arilo pueden substituirse con uno o más substituyentes, tales como un halógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, hidroxi, amino, tio, alcoxi o cicloalquilo. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, toluilo, pirrolilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 4 - 1 r ia zol i lo , piridinilo, pirazinilo, pi r imidini lo , piridazinilo, tiazolilo, i sot ia zol i lo , oxazolilo, y isoxazolilo.

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de d-lactonas, tales como 3,6-dialquil-5, 6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-onas. En part cular, la presente invención proporciona un proc so parea la preparación de una d-lactona de la fórmula: I donde R1 es alquilo C?-C2o> y R2 es H o alquilo C?~ C?o- En particular, la presente invención proporciona un proceso para producir enant íoselect i vamente la d-lactona I. En una forma de realización especifica de la presente invención, el proceso enantioselectivo proporciona la ( R) -d-lactona VII que tiene el siguiente estereocentro : VII ..*** Se apreciara que la d-lactona de fórmula VII y la correspondiente d-lactona enantioméricamente enriquecida pueden también existir en, o están en equilibrio con, sus formas tautoméricas: respectivamente. Por lo consiguiente, cualquier referencia a la d-lactona de fórmula I o VII incluye implícitamente su forma tautomérica de la fórmula 1C o ID, respectivamente.

En una forma de realización preferida de la invención, R1 es undecilo, R2 es hexilo, R3 es una porción de la fórmula -S iR11R12R13 , en donde cada uno de R11, R12 y R13 es independientemente alquilo C?-C6 o fenilo, X es cloro, R5 es alquilo C?-C6, cada uno de R4 y R6 es una porción de la fórmula -SiR8RsR10 y R7 es H .

.^¡MaM Una forma de realización de la presente invención, proporciona un proceso para la preparación de una d-lactona de la fórmula (I) : que comprende tratar un haluro de acilo de la fórmu la (II): on una cetona acetal de la fórmula (III) R II para producir un éster de éter d-hidroxi-prote gido-ß-enol de la fórmula (IV,' seguido por la remoción de al menos uno de los grupos protectores R3 y R6; y poner en contacto el producto con un ácido para producir la d-lactona, donde R1 es alquilo C?-C20; R2 es H o alquilo Ci -Cío; R3 es un grupo hidroxi protector; cada uno de R4 y R5 es independientemente alquilo C?-C6, arilo C5-C20, arilalquilo C6-C20 o -SiRBR 9srR-,1i0?; R es H o R4; cada uno de R8, R9, R10 es independientemente alquilo C1 -C6 o fenilo; y X es haluro.

Otra forma de realización de la presente inven i ion proporciona un proceso para la preparación de la d-lactona de la fórmula (I) ^^^ ^Ha__ descrita anteriormente, tratando un haluro de acilo de la fórmula (II) : OR3 0 con m malonato de acidez media de la fórmula (V) í' 0 H para producir un d-hidroxi-ß-cetoéster de la fórmula (VI) : seguido por el tratamiento del éster de éter d-hidroxi-protegido-ßenol con un ácido para producir la d-lactona, donde R1, R2, R3, R5, y X son aquellos descritos anteriormente, y R7 es H o R3.

Preferiblemente, los métodos de la presente invención proporcionan una síntesis enant ioselect iva de la d-lactona.

El proceso del paso a) comprende el tratamiento de dicho éster de éter d-hidroxi-prot egido-ß-enol para remover el grupo protector R6 para producir un d-hidroxi -prot egido-ß-cetoéster de la fórmula: en donde R1, R2, R3 y R5 son como se definieron ante iormente . Una forma de realización adicional de la pres nte invención se refiere al paso para prodicir dicho haluro de acilo, en donde dicho paso de producción del haluro de acilo comprende: tratar un ácido ß-hidroxi de la fórmula OH 0 H con un grupo protector hidroxi para producir un éster de ß-hidroxi -protegido de la fórmula: ii) tratar dicho éster de ß-hidroxi protegido con un agente halogenante de acilo para producir cucho haluro de acilo, en donde R14 es H, R3 o un catión contrario de carboxilato. En el proceso, cada uno de R y R 14 puede ser una porción de la fórmula -S1R15R16R17 en donde independientemente alquilo C?-C6, o fenilo. El proceso adicional puede comprender el paso de enantioselectividad produciendo dicho ácido ß - hidroxi, en donde dicho paso de producción del ácido ß-hidroxi comprende: [A) reducir enant ioselect i vamente de un ß- cetoéster de la fórmula: - •-. -» •«-*'•* para producir enant ioselect ivamente un éster ß-hidroxi de la fórmula: en donde R18 es alquilo C?-C6, arilo C5-C20 o arilalquilo C6-C2o ; y B) saponificar dicho éster de ß-hidroxi para producir dicho ácido ß-hidroxi.

La d-lactona resultante tiene preferiblemente la siguiente configuración estereoquímica: en donde dicho proceso produce dicha d-lactona en un exceso enant iomér ico de al menos alrededor del 90% .

En una forma de realización preferida de la invención, dicho paso de la reducción enant ioselect i va de dicho ß-cetoéster comprende la hidrogenación de dicho ß-cetoéster en presencia de un catalizador de hidrogenación. Los catalizadores de hidrogenación apropiados son descritos a conti. nuación, o pueden ser seleccionados de los catalizadores como se muestra en la Tabla 2. Preferiblemente, dicho catalizador de hidrogenación es un compuesto de la fórmula RuCl2 ( (R) - eOBIPHEP) . El catalizador de hidrogenación puede ser el producto producido poniendo en contacto un compuesto de diacetato de ruterio de la fórmula Ru ( Oac ) 2 ( ( R) -MeOBI PHEP ) con una fuente de haluro. La relación molar de entre dicha fuente de haluro y dicho diacetato de rute io será de al menos alrededor de 20:1. Preferiblemente, el proceso para la preparación enant ioselect iva de un éster de ß-hidroxi de la fórmula : como se definió, comprende hidrogenar un ß-cetoéster de la fórmula: en presencia de alrededor de 40 bar de presión, o menos, de gas de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación de rutenio, que comprende un haluro y un ligando de fósforo de bifenilo substituido quiral, en donde R1 es alquilo C?-C20, y R18 es H o alquilo C?~C6, arilo C5-C2o o arilalquilo C6-C20. El ...-¿.^¿tei hidrogeno de grado técnico es apropiado para estos proc sos. En el proceso anterior, R1 es pref riblemente undecilo y R18 es preferiblemente alquilo C?-C6. El catalizador de hidrogenación puede ser seleccionado de los catalizadores como se definió anteriormente.

Jna forma de realización adicionalmente preferida de la presente invención, se refiere a un proceso para producir enant ioselect ivamente una d-lactona de la fórmula (VII) : dichc proceso comprende a) tratar un haluro de acilo de la fórmula «. J<J*^« -.t,. ^ R"R**-R*"S ÍO O l con una cetona acetal sililo de la fórmula R dRyR para producir un éster de éter d-siloxi-ß-silil enol de la fórmula (-6h13 b) tratar dicho éster de éter d-siloxi-ß-silil enol con una base para remover al menos un grupo sililo; y c) poner en contacto el producto de dicho paso (b) con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico para producir dicha d-lactona, en donde R1 es CnH23, R2 es C6H?3, R5 es alquilo Ci-C , arilo C5-C20 o arilalquilo C 6-C2o ; y cada uno de R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente alquilo Ci-Ce o fenilo. Dichos procesos producen dicha d-lactona en un exceso anant iomér i co de al menos alrededor del 90%. Preferiblemente R5 es alquilo Ci-Ce- En una forma de realización preferida, el paso (b) comprende tratar dicho éster de éter d-siloxi-ß-silil enol con una base seleccionada del grupo que consiste de hidróxidos y cerbonatos para desililar ambos grupos sililo. Más preferiblemente, dicho paso (b) comprende tratar dicho éster de éter d-siloxi-ß-silil enol con un bicarbonato para producir un d-siloxi-ß-cetoéster de la fórmula: ; El haluro de acilo correspondiente puede ser producido por tratamiento del ácido ( R ) - 3 -hidroxi tet radecanóico con un agente sililatante para producir un éster de sililo ß-siloxi t e t radecanoat o de la fórmula: A ^ y ??) poner en contacto dicho éster de sililo ß- siloxi tet radecanoat o con un agente halogenatante de acilo, por ejemplo, cloruro de tionilo, para producir dicho haluro de cilo .

Preferiblemente, R11, R12, y R13 son metilo y dicho agente sililatante es seleccionado del grupo que consiste de cloruro de t rimet ilsililo y hexair.etildisilazano .

El proceso descrito anteriormente puede comprender adicionalmente el paso de producir dicho ácido ( R ) - 3-hidroxi tet radecanóico , en donde dicho paso de producción del ácido ( R )- 3 -hidroxi tet radecanóico comprende: A; reduci r enant i os electivamente un cetoéster de la fórmula para producir un éster ß-hidroxi de la fórmula : twitrfiMr"*** en donde R18 es alquilo Ci-Ce, arilo C5-C20 o rilalquilo C6_C2o; y (B) saponificar dicho éster ß-hidroxi para producir dicho ácido ( R ) - 3-hidroxi tetradecanóico.

El paso de la reducción enant ioselect i va de dicho ß-cetoéster comprende la hidrogenación de dicho ß-cetoéster en presencia de un catalizador de hi rogenación como se describió anteriormente.

Otra forma de realización preferida de la prese 1te invención, se refiere a la preparación de una d-lactona de la fórmula (VII) : ^__________í_?_ __í_ _ O dicho proceso comprenden: tratar un haluro de acilo de la fórmula con un malonato de acidez media de la fórmula para producir un d-hidroxi-ß-cetoéster de la órmula : y ib) poner en contacto dicho d-hidroxi-ß- cetoéster con un ácido para producir dicha d- lactona, en donde R1 es CnH23, R2 es C6H13, R5 es alquilo C i -C 6 , arilo C5 - C2o o arilalquilo Ce-C20; y cada uno de R11, R12 y R13 son independientemente alquilo Ci-Cß o fenilo.

E, ste proceso producirá dicha d-lactona en un exceso enant iomér ico de al menos alrededor del 90%. Preferiblemente R5 es alquilo Ci-Ce, y dicho ácido es ácido clorhídrico. El haluro de acilo puede ser producido como se describió anteriormente .

Wj^^^j^H^ En otra forma de realización de la presente invención, el proceso descrito puede ser usado para la preparación de los inhibidores de lipasa, por ejemplo, tet rahidrolipstat ina (orlistato, Fórmula XI) . Tal proceso puede comprender los pasos de hidrogenación de un compuesto de fórmula VII para obtener un compuesto de fórmula (VIII) seguido por una reacción de apertura de anillo bajo condiciones básicas y la separación enantiomérica para obtener un compuesto de fórmula (IX) en donde X+ representa un catión, y PG del grupo OH-prot ector , c) seguido por la preparación del ácido libre de la fórmula (IX), la formación del anillo y la partición' del grupo PG para obtener el compuesto de la fórmula (X) ci) seguido por la desprotección y reacción con N- formi 1 -S-leucina bajo condiciones Mitsunobu para obtener el compuesto de la f ó rmu l a ( X I ) en donde R1 y R2 son como se describió anteriormente. Por la preparación de tetrahidrolipstatina (orlistato), R1 es CnH23 y R2 es C6H?3 (por ejemplo, descrito en la Patente US No. 5,399,720) .

Una forma de realización adicional de la presente invención, se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de haluros de acilo de ß-siloxi de la fórmula esteres de éter d-siloxi-ß-silil enol de la fórmula : -*-"-^- y c d-siloxi-ß-cetoésteres de la fórmula en donde R1 es alquilo C1-C20; R2 es H o alquilo C 1 -C 1 o ; R5 es alquilo C?-C6, arilo C5-C2o o arilalquilo C6-C20; cada uno de R8, R9, R10, R11, R12 y R]3 es independientemente alquilo C?-C6, o fenilo; y X es un haluro. Los compuestos preferidos son cloruro de ( R) - 3 - 1 r imet i 1 siloxi tetradecanoilo, ( R) - 3 , 5-bis - ( t r imet i ls i loxi ) -2 -hexil-3-hexadecenoato de metilo, (R)-3,5-bis- ( tr imet i 1 s i loxi ) -2 -hexi 1- 3 -hexadecanoat o de etilo, (5R) -5- (trimetilsiloxi) -2-hexil-3-oxo-hexadecanoato de metilo, y (5R)-5- ( t r ime t i ls i loxi ) -2 -hexi 1- 3-oxo-hexadecanoa t o de etilo .

Una forma de realización adicional de la presente invención, se refiere al uso de los procesos descritos para la preparación de la tetrahidrolipstatina (orlistato). La invención también se refiere a compuestos preparados por cualquiera de los procesos como se describieron.

Una forma de realización de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una d-lactona de la fórmula: que comprende tratar un haluro de acilo de la fórmula con una cetona acetal de la fórmula para producir un éster de éter d-hidroxi- prot egido-ß-enol de la fórmula (b) remover al menos uno de los grupos protectores R y R poner en contacto el producto del paso (b) con un ácido para producir la d- lactona, donde R1 alquilo C1-C20; R2 es H o alquilo C?-C?0; R3 es un grupo hidroxilo protector; cada uno de R¿' R- son independientemente alquilo Ci-Cd, arilo C5-C20, arilalquilo C6-C20 o -SiR8R9R10; R6 es H o R4; cada uno de R8, R9, R10 son independientemente alquilo C?-C6 o fenilo; y X es un haluro.

La presente invención se describe ahora en referencia a la síntesis de la d-lactona VII enantiomericamente enriquecida. Se apreciara que la forma racémica de la d-lactona VII o d-lactona que tiene la configuración estereoquímica opuesta como la de la fórmula IA, aunque no se discutió explícitamente en la presente, puede ser fácilmente preparada usando los procesos de la presente invención, por el uso una mezcla racémica o materiales de partida configurados est e reoquimicamente opuestos, respectivamente.

En una forma de realización del proceso de la pres nte invención, el proceso incluye el tratamiento en haluro de acilo de la fórmula: . ... _ . , _ . _ -.--------------»»« con una cetona acetal de la fórmula bajo condiciones " suficientes para producir un éster de éter d-hidroxi-protegido-ß-enol de la fórmula : V en donde R1 y R2 son descritos anteriormente; R3 es un grupo hidroxi protegido; cada uno de R4 y R5 son independientemente alquilo Ci-Ce, arilo C5-C20 (preferiblemente arilo C? - C2 o ) , o una porción de la fórmula -SiR8R9R10; R6 es H o R4 ; X es haluro, preferiblemente cloruro; y cada uno de R8, R9 y R10 son independientemente alquilo C?-C6 o fenilo.

Una variedad de grupos protectores, incluyendo grupos protectores para hidroxi y grupos funcionales de ácido carboxilico, se conocen en la técnica y pueden emplearse. Los ejemplos de muchos de Los grupos protectores posibles pueden encontrarse en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, que se ?MUß ^? incorpora en la presente para referencia completamente .

Con referencia a los compuestos descritos anteriormente (Fórmulas I, VII, IC, ID, lia, III, IVa) : preferiblemente, R1 es undecilo. Preferiblemente R2 es alquilo C1-C10, más preferiblemente hexilo. Preferiblemente, R3 es una porción de la fórmula -SiR11R12R13 , donde cada uno de R11, R12 y R13 es independientemente metilo, isopropilo, tert-butilo fenilo . Más preferiblemente R es una porción de la fórmula -Si(CH3)3. Preferiblemente, R4 es una porción de la fórmula -SiR8R9R10: Preferiblemente cada uno de R8, R9 y R10 es independientemente metilo, isopropilo, tert-butilo o fenilo. Más preferiblemente R4 es una porción de la fórmula -Si (CH3)3.

Preferiblemente R es alquilo C?-C6 arilo C5-C20 o arilalquilo C6-C2o- Más preferiblemente R; es alquilo C?-C6. Todavía más preferiblemente R es metilo o etilo. Preferiblemente, R del compuesto IVa es el mismo como R4 del compuesto IV, particularmente cuando R4 es una porción de la fórmula -SiR8R9R10.

Los procesos de la presente invención también incluyen el tratamiento del éster de éter d-hidroxi-protegido-ß-enol IVa bajo condiciones de reacción suficientes para remover al menos uno de los grupos protectores (esto es, R3 y/o R6, preferiblemente al menos R6) y poner en contacto el compuesto desprotegido resultante con un ácido para producir la d-lactona VII.

Una cetona acetal III particularmente útil es una silil cetona acetal en la cual R4 es una porción de la fórmula -SiR8R9R10 y R5 es alquilo Ci-C6, arilo C5-C20 o arilalquilo C 6-C2o • Las silil cetonas pueden prepararse fácilmente por cualquiera de los métodos conocidos actualmente. Algunos de los métodos para preparar las silil cetonas se describen en Miura y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1542-1553; Unemoto and Gotoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3823-3825; Sugimoto y colaboradores, Chem. Lett., 1991, 1319-1322; Miura y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 1513-1521; y Shono y colaboradores, J. Org. Chem., 1984, 49, 1056-1059, que se incorporan en la presente para referencia completamente.

La silil cetona acetal III puede prepararse a partir de correspondiente éster (esto es un compuesto de la fórmula R2-CH2-C ( =0 ) OR5 ) por el tratamiento del éster con una base fuerte tal como hexametil disilazida de litio (LiHMDS), una dialquilamida , por ejemplo, diisopropilamida de litio y tet ramet ilpiridina de litio (LiTMP), en un solvente orgánico aprótico convencional, tal como tetrahidrofurano (THF), hexano, dimetoxi etano (DME), éter o mezclas de los mismos, para generar un enolato y separar (esto es, poner en contacto) el enolato con un agente sililante, incluyendo un triflato de sililo y haluro de sililo, tal como cloruro de sililo, por ejemplo cloruro de trimetil sililo. La dialquilamida puede prepararse por el tratamiento de la correspondiente dialquilamina con una base fuerte, tal como alquilo de litio (por ejemplo, butilo de litio) en un solvente orgánico aprótico convencional descrito anteriormente. La preparación del silil cetona acetal III generalmente se lleva a cabo bajo preferiblemente una atmósfera inerte tal como hidrógeno, argón, helio, o similares, a una temperatura preferiblemente de, o menos de, alrededor de 0°C, más preferiblemente a, o menos de, alrededor de -30°C, y más preferiblemente a alrededor de -78°C. El silil cetona acetal III puede purificarse, por ejemplo, por destilación bajo una presión reducida. Cuando R2 es alquilo C?~ C \ o , y R4 y R5 son porciones diferentes, el silil cetor.a acetal III resultante puede tener 2 isómeros geométricos diferentes, esto es, una configuración de doble enlace E o Z. Se apreciara que ya que el átomo de carbono de la d-lactona VII que contiene el grupo R2 no es un centro quiral (o la quiralidad no es significante debido a que puede fácilmente isomerisarse ) , el isómero geométrico del silil cetona acetal no es importante para los procesos de enant ioselect i vidad de la presente invención.

En una forma de realización particular de la presente invención, el éster de éter d-hidroxi-protegido-ß-enol V, donde R6 es R4, se prepara reaccionando el silil cetona aceta! III descrito anteriormente con el haluro de acilo III, donde R3 es una porción de la fórmula -SiR?:?R12R13. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente orgánico aprótico convencional, tal como THF, tolueno, heptano, hexano o mezclas de los mismos. En presencia de una amina terciaria que incliye trialquilamina, tal como trietilamina o tributilamina, preferiblemente bajo una atmósfera iner~e descrita anteriormente. Preferiblemente, la temperatura de reacción está en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 25°C.

El éster de éter d-hidroxi-protegido-ß-enol crudo IVa, puede purificarse, por ejemplo, por destilación bajo presión reducida o por cromatografia, o puede usarse directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación. Como se usa en la presente, un compuesto "crudo" se refiere a un compuesto que no se somete a un paso de purificación separado diferente al de trabajo convencional de la reacción.

El éster de éter d-hidroxi-protegido-ß-enol V resultante, en particular donde R3 y R6 son una porción de la fórmula -SiR^R^R13 y -SiR8R9R10, respectivamente, pueden monodes t i lar se selectivamente para producir una d-siloxi-ß- cetoéster de la fórmula: Vía bajo condiciones acidas o básicas, preferiblemente bajo condiciones básicas. Para condiciones de 10 monodes i 1 i zación básicas, típicamente, una amina terciaria incluye una trialquilamina, tal como trietilamina o preferiblemente tributilamina; o un bicarbonato, tal como bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio o preferiblemente bicarbonato 15 de sodio, se usan. La reacción de monodesi lación puede conducirse en un solvente prótico, tal como alcohol de alquilo (por ejemplo, metanol, etanol, e isopropanol) o una mezcla de solvente orgánico MBaBlat?aaMtfBMab ^Umtta^ aprótico y un solvente prótico (por ejemplo, alcchol de alquilo o agua) . Los solventes orgánicos apróticos ejemplares que son útiles en la reacción de monodesilación incluyen cloruro de metileno, dimetil formamida, (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), THF y éter. Preferiblemente, la reacción de monodesilación se lleva a cabo en un solvente de alcohol de alquilo, más preferiblemente en metanol. El rango de la temperatura de la reacción de monodesilación preferiblemente es desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 25°C.

El d-s i loxi-ß-ce t oes t er Vía puede desilarse adicionalmente bajo condiciones acidas o básicas, preferiblemente bajo condiciones acidas, y ciclisarse para producir la d-lactona VII. La desilación de un grupo hidroxi es bien conocida por alguien de habilidad ordinaria en la técnica y se describe en el documento antes mencionado Protective Groups in Organic Syntesis. Para las condiciones de desilación acidas, se usa típicamente un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, o ácido trifluoroacético La desilación del d- siloxi-ß-cetoéster Vía bajo una condición acida resulta en una ciclización rápida para producir la d-lactona VII, de esta manera eliminando la necesidad para un paso de ciclización separado.

Alternativamente, las d-lactonas VII pueden producirse removiendo ambos de los grupos protectores (R3 y R6) del éster de éter d-hidroxi- 10 protegido-ß-enol IV en un paso sencillo y poner en contacto el producto desprotegido con un ácido bajo condiciones suficientes para producir la d- lactona VII. Como se usa en la presente, el termino "pasos sencillos" se refiere a remover 15 ambos de los grupos protectores R3 y R6 bajo las mismas condiciones de reacción. En una forma de realización particular de la presente invención, donde R3 y R6 del éster de éter d-hidroxi- protegido-ß-enol IVa son porciones de las fórmulas 20 -SiR]1R12R13 y -SiR8R9R10, respectivamente, se prefiere que ambos de los grupos sililo se remuevan en un paso sencillo bajo una condición básica, típicamente usando un hidróxido' o ________________im __________________ pref riblemente un carbonato. Los hidróxidos ejemplares que pueden usarse en la presente invención, incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio. Los carbonatos ejemplares que son útiles en la presente invención, incluyen carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de cesio. El carbonato preferido es carbonato de potasio. Un paso simple de remoción de ambos grupos sililo puede llevarse a cabo en un mismo solvente como aquel que se describe anteriormente para la monodesilación. El rango de temperatura de reacción de un paso sencillo de desilación y la subsecuente producción de la d-lactona VII, esta preferiblemente desde alrededor de 0°C hasta 25°C.

Típicamente, la d-lactona VII produce ajustando el pH de mezcla de reacción hasta alrededor de un pH de 3 hasta alrededor de un pH de 5. Cualquier ácido que sea capaz de proporcionar el rango de PH anteriormente descrito de la mezcla de reacción, podrá usarse, tales ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. En una forma de realización particular de la presente invención, se usa el ácido clorhídrico para producir la d-lactona. La d-lactona VII de esta manera formada, típicamente se precipita de la mezcla de reacción, por ejemplo, cuando se usa metanol como solvente. La d-lactona VII puede purificarse adicionalmente, por ejemplo, volviendo a cristalizarse, para obtener una alta pureza y/o un exceso enant iomer ico alto de d-lactona VII.

En otra forma de realización de la presente invención, el haluro de acilo lia se trata con un malonato de acidez media de la fórmula: V bajo condiciones suficientes para producir un d-hidroxi -ß-cetoéster de la fórmula: Vía donde R1, R2 y R5 son como se describió anteriormente, y R7 es H ó R3. Preferiblemente, R7 es H.

El proceso de la presente invención también incluye poner en contacto el d-hidroxi-ß-cetoéster Vía con una base o preferiblemente un ácido bajo condiciones suficientes para producir la d-lactona VII, como se describe anteriormente.

I.a reacción entre el haluro de acilo lía y el malonato de acidez media V típicamente se lleva acabo en presencia de un agente coordinante de metal y una base de amina terciaria. Ver por ejemplo, Rathke and Cowan, J. Org. Chem. 1985, 50, 2622-2624, y Clay y colaboradores, Synthesis, 1993, 290-292, que incorpora en la presente para fe|^^ referencia completamente. La reacción puede conducirse bajo un solvente orgánico aprótico, tal como éter de n-butilo, THF, acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetoxietano (DME), metil t-butil éter (MTBE), tolueno, 2-metil tetrahidrofurano (2-Me-THF), con THF siendo el solvente preferido. Sin unirse a ninguna teoría, se considera que el uso de tn agente coordinante de metal genera un enolato de metal del malonato de acidez media VII, que es suficientemente reactivo para reaccionar con el haluro de acilo III, pero no es lo suficientemente básico para desprotonar el producto inicialmente formado, que contiene un protón ácido .

Eh general, la reacción entre el haluro de acilo lia y el malonato de acidez media V se conduce agregando el haluro de acilo III, preferiblemente en una solución, a una mezcla de solución que incluye el malonato de acidez media VII, el agente coordinante de metal y la base de amina terciaria. El mayor rendimiento del d-hidroxi-ß-cetoéster Vía puede obtenerse usando al menos alrededor de 2 equivalentes de una base relativamente no nucleofilica , tal como una amina terciaria, y al menos un equivalente del agente coorcinante de metal en relación a la cantidad del malonato de acidez media VII.

Los agentes coordinantes de metal ejemplares incluyen sales de magnesio que incluyen haluros de magnesio, tales como MgCl2, MgBr2 y Mdl2; sales de manganeso, tales como haluros de manganeso y acetatos de manganeso; sales de litio, tales como haluros de litio; sales de samario, tales como haluros de samario, y mezclas de sales de sodio y litio, tales como mezclas de haluros de sodio y haluros de litio. Preferiblemente, el agente coordinante de metal es una sal de magnesio, más preferiblemente cloruro de magnesio.

Las bases de amina terciaria ejemplares que son útiles en la presente invención, incluye trial quiaminas , tales como trietilamina, diet i lisopropila ina y tributilamina; y otras aminas terciarias. Preferiblemente, la amina terciaria base es una t ra ialqui lamina , más preferiblemente trietilamina, dietilisopropilamina o tributilamina.

Típicamente, la reacción entre el haluro de acilo lia y el malonato de acidez media V, se conduce a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 35°C, preferiblemente bajo una atmósfera inerte como aquella descrita anteriormente. Preferiblemente, la reacción se conduce a alrededor de 25°C. l d-hidroxi-ß-cetoéster Vía resultante, puede aislarse o preferiblemente usarse directamente sin aislación y tratamiento con un ácido bajo condiciones suficientes para producir la d-lactona VII. Por ejemplo, después de reaccionar el haluro de acilo lia con el malonato de acidez media VII, se agrega un ácido descrito anteriormente a la mezcla de reacción resultante, lo que resulta en la formación de la d-lactona VII, Preferiblemente, el malonato de acidez media de alquilo V es el malonato de acidez media de metilo VII, donde R5 es metilo, como el d-hidroxi- ß-ce~oéster de metilo Vía produce la d-lactona VII en un rendimiento mayor que otro malonato de acidez media V bajo condiciones de reacciones similares y tiempo. Se puede tomar ventaja de este alto rendimiento por el malonato de acidez media de metilo V convirtiendo un malonato de acidez media no de metilo V al malonato de acidez media de metilo VII, y entonces hacer reaccionar el malonato de acidez media de metilo V con el haluro de acilo lia para producir la d-lactona VII. Por ejemplo, el malonato de acidez media de etilo VII, donde R5 es etilo, puede hacerse reaccionar con un metóxido de metal, tal como metóxido de sodio, en etanol bajo condiciones suficientes para producir el malonato de acidez media de metilo V a partir del malonato de acidez media de etilo VII, y entonces hacer re-accionar el malonato de acidez media de metilo V resultante con el haluro de acilo lia para producir la d-lactona VII. Alte nativamente, el producto de una reacción entre un malonato de acidez media no de metilo V y el haluro de acilo lia puede convertir a su correspondiente d-hidroxi-ß-ci toes ter de metilo Vía antes de poner en contacto con un ácido o yrii-tvM preferiblemente in situ durante el paso de ciclización para producir la d-lactona VII.

El malonato de acidez media VII, donde R no es H, puede preparase por una variedad de métodos. Por ejemplo, el malonato de acidez media V puede prepararse tratando diéster de malonato, por ejemplo, R5OC ( =0) CH2C ( =0) OR5 , con una base, tal como etóxido de sodio, para generar el correspondiente enolato y poner en contacto el enolato con un grupo alquilo que contiene un grupo de oartida, por ejemplo, mesilato, tosilato y haluros tales como bromuro y yoduro, para producir un diéster malonato de alquilo, esto es, R50C ;=0) CH (R2) C (=0) OR5. El diéster malonato de alquilo se monosapom f ica entonces, típicamente usando menos de alrededor de un equivalente, pref ariblemente alrededor de 0.9 equivalentes de hidróxido en el correspondiente solvente de alcoiol R5 para producir el malonato de acidez media VII, por ejemplo, tratando con un hidróxido, tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o h dróxido de litio, en metanol (donde R5 es metilo) o etanol (donde R5 es etilo) .

Los procesos de la presente invención pueden también incluir el paso de producir el haluro de acilo lia a partir de ácido ß-hidroxi o sales del mismo, tales como sales de potasio o sodio, de la fórrr ula : IXa protegiendo el grupo hidroxi para producir un éster ß-hidroxi protegido de la fórmula: AH y poner en contacto el éster ß-hidroxi protegido Xa con un agente halogenante de acilo bajo condiciones suficientes para producir el haluro de acilo III, donde R1 y R3 son como se describe -_ ____i______i___ anteriormente, y R14 es H, R3 o el catión contrario de carboxilato. Como se usa en la presente, el termino "catión contrario de carboxilato" se refiere a un ion contrario de la sal carboxilica de la fórmula Xa. Los cationes contrarios de carboxilato ejemplares incluyen cationes de metal, tales como sodio litio y potasio; amonio; mono-, di-, tri-, y tet ra-alqui lamonio ; piridinio; y otros cationes apropiados para aniones 10 carboxilicos que son conocidos por alguien de habilidad ordinaria en la técnica.

En una forma de realización particular de la presente invención, el haluro de acilo lia se 15 produce poniendo en contacto el ácido ß-hidroxi IXa con un agente silante para producir un éster ß-siioxi sililo de la fórmula: Xla r i - -- - -"" -»-"- rk-~_____ y poner en contacto el éster ß-siloxi sililo Xla con un agente halogenante acilo, donde R11, R12, R13 son como aquellos descritos anteriormente. Cualquier agente silante de hidroxi conocido en la técnica, puede usarse para producir el éster ß-siloxi sililo XI los agentes silantes ejemplares incluyen compuestos de la fórmula X1-SiR11R12R13, donde R11, R12, R13 son como se describió anteriormente y X1 es un haluro o triflato; y hexa tiet ildisila zano (cuando R11, R12, R13 son met i lo ) .

Por ejemplo, el éster ß- t r imet i ls i loxi trimetil sililo del compuesto XI, donde R11, R12, R13 son metilo, puede preparase tratando el ácido ß-hidroxi con cl or ot r imet i 1 s i laño (TMSC1) en presencia de piridina, preferiblemente bajo una atmósfera inerte descrita anteriormente. La reacción se conduce preferiblemente en un solvente orgánico aprótico tal como cloruro de metileno, MTBE, tolueno y THF, con el THF siendo un solvente particularmente preferido. El rango de temperatura de reacción generalmente es desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 25°C, preferiblemente, la temperatura de reacción es de alrededor de 25°C. la reacción puede también incluir 4-dimet ilaminopiridina (DMAP) u otro catalizador silarte conocido por alguien de habilidad ordiraria en la técnica. Cuando un catalizador silarte tal como DMAP se presenta, este se usa típicamente a alrededor de 1 mol %. Aun sin la presencia de un catalizador silante la silización típicamente se completa dentro de algunas horas, generalmente dentro de alrededor de 2 horas a temperatura ambiente.

Alternativamente, el éster de ß-trimetil siloxi trimetil sililo Xla puede prepararse usando hexamet ildisilazano (HMDS) . Por ejemplo, calentando una mezcla de ácido ß-hidroxi IXa y HMDS en un solvente orgánico aprótico, tal como tolueno o preferiblemente THF, se produce el éster ß- 1 r imet il s i loxi t r imet il s i 1 i lo XI. Cuando se usa HMDS, uno de los subproductos de la reacción es amoniaco, que puede fácilmente removerse por destilación parcial del solvente de reacción típicamente a presión atmosférica. La solución resultante parcialmente concentrada de éster ß- trimetilsiloxi trimetil sililo Xla, puede usarse directamente en el paso de producción del haluro de acilo lia sin purificación adicional.

U a variedad de agentes halogenantes de acilo se conocen por alguien de habilidad ordinaria en la técnica. Los agentes halogenantes de acilo ejemplares y procedimientos generales para usar los mismos se describen, por ejemplo, en "Comprehensive Organic Synthesis," vol. 6, Trost, Fleming y Winterfeldt eds., Pergamon Press, 1991, por página 301-319, y "The Chemistry of Acyl Halides," Patai, ed., Interscience Publishers, 1972, por página 1972, por página 35-64, que se incorpora en la presente para referencia completamente. Se ha encontrado por los presentes inventores, que el éster ß-hidroxi -prot egido X, en particular el éster ß-t rimet i ls iloxi trimetil sililo XI, puede convertirse fácilmente al haluro de acilo lia usando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente orgánico aprótico, tal como tolueno o preferiblemente THF.

Cuando se usa cloruro de oxalilo cómo el agente halogenante de acilo, se usa típicamente piridina y una cantidad catalítica de catalizador silante tal como DMF. Sin embargo, cuando se usa cloruro de tionilo como el agente halogenante de acilo en lugar de cloruro de oxalilo, se elimina la necesidad de usar un catalizador silante tal como DMF. En ambos casos, la formación de sales de piridinio en la reacción de halogenación de acilo puede complicar la reacción entre la cetona acetal III el haluro de acilo III. Para evitar posibles complicaciones en la reacción entre la cetona acetal III y el haluro de acilo III, típicamente se remueven las sales de piridionio de la mezcla de reacción, por ejemplo, por filtración. La mezcla de reacción resultante se concentra entonces adicionalmente, por ejemplo, por destilación, lo que también remueve al menos una porción de cualquier TMSC1, restante, cloruro de tionilo, y THF. La destilación se conduce generalmente bajo una presión reducida a alrededor de 0o:.

Se ha encontrado por los presentes inventores que cuando se usa HMDS como el agente silante para el ácido ß-hidroxi IXa en THF, la reacción de halocjenación de acilo subsecuente con cloruro de tioni. lo en THF es lenta a 0°C y da pobres rendimientos a temperaturas de reacción altas. Sin embargo, la presencia de sales de piridinio, tales como clorhidrato de piridinio, piridina o DMAP incrementa la relación de reacción y las cantidades altas de rendimiento del haluro de acilc deseado III. De esta manera, cuando se usa HMDS como el agente silante, típicamente se agrega piridina a la subsecuente reacción de halogenación de acilo. La cantidad de piridina agregada generalmente es desde alrededor de 1 mol % hasta alrededor de 10 mol %, y preferiblemente alrededor de 2 mol %. La reacción de halogenación se conduce a una temperatura de reacción de típicamente alrededor de 0°C.

Los procesos de la presente invención pueden también incluir la preparación enant ioselect iva del écido ß-hidroxi IXa a partir del ß-cetoéster de la fórmula : XII Por la reducción enant ioselect iva de la cetona carbonilo del ß-cetoéster XII y la saponificaxión del grupo éster el ácido ß-hidroxi IXa, donde R1 es como se describió anteriormente y R18 es alquilo C?-C6- arilo C5-C20 o arilalquilo C6-C2o-Preferiblemente, R18 es alquilo C?-C6, más preferiblemente metilo o etilo.

En una forma de realización particular de la presente invención, una selección enant i ose lect i va del éster ß-hidroxi IXa involucra la hidrogenación del ß-cetoéster XII en presencia de un catalizador de hidrogenación quiral. Se apreciara que un catalizador de hidrogenación no quiral resultara en ura mezcla racémica del éster ß-hidroxi IXa, y un c talizador de hidrogenación quiral que tenga una configuración opuesta a aquella descrita a continuación resultara en un éster ß-hidroxi que tiene una configuración opuesta a la que se muestra en la figura IXa. Específicamente, la presente invención proporciona un proceso para la enant ioselect ividad reduciendo el ß-cetoéster XII usando un catalizador de hidrogenación enantiomericamente enriquecido, esto es, un catalizador de hidrogenación que tiene más de alrededor del 97% de exceso enant iomerico (lee) .

En una forma de realización particular de la presente invención, el catalizador de hidrogenación quiral comprende un catalizador de ruterio que contiene un ligando quiral tal como aquellos mostrados en la sección de los ejemplos, incluyendo un catalizador de la fórmula: donde X es un haluro, tal como yoduro, bromuro, o preferiblemente cloruro, y cada uno de R19 y R20 es independientemente H, alquilo Ci-Cd o alcoxi C ? - C 6 , con la condición de que al menos uno de R19 o R20 no sea H. por otra parte, cada grupo fenilo puede contener más de uno de los grupos R19 o R20. Adicionalmente, uno o ambos de los grupos fenilo de la porción bisfenilo, puede reemplazarse con otrcs grupos aromáticos tales como, naftilo, piridilo o grupos arilo substituidos.

Uno de los catalizadores de hidrogenación útiles de la presente invención, es un producto producido poniendo en contacto un diacetato de rutenio de la fórmula Ru ( OAc ) 2 ( ( R) -MeOBI PHEP ) con una fuente de haluro, tal como haluros de metal alcalinos (por ejemplo LiX, NaX, KX y CsX, donde X es un haluro) o hidrohaluros (por ejemplo, HX, donde X es un haluro), preferiblemente ácido clorhídrico, donde Ru ( OAc ) 2 (( R ) -MeOBI PHEP ) es un compuesto de la fórmula: Sin enlazarse a ninguna teoría, se considera que tratando Ru ( OAc ) 2 (( R) -MeOBI PHEP ) con ácido clorhídrico resulta en el reemplazo de ambos de los grupos OAc con cloruro; de esta manera, el producto resultante se considera que es Ru (Cl ) 2 ( (R) -MeOBIPHEP) . Interesantemente, sin embargo, cuando Ru ( OAc ) 2 (( R ) -MeOBI PHEP ) es tratado con menos de alrededor de 2 equivalentes de HCl, el catalizador de hidrogenación resultante no produce éster de (R)-3-hidroxi IXa en un exceso enant iomer ico alto. Sorprendentemente e inesperadamente, en algunos casos tal catalizador de hidrogenación produce predominantemente éster de (S)-3-hidroxi. Sin embargo, cuando se agrega al menos alrededor de 5 equivalentes de HCl al Ru (OAc) 2 ( (R) -MeOBIPHEP) , preferiblemente alrededor - "" * -•*-"a"** de al menos de 10 equivalentes y más preferiblemente alrededor de 20 equivalentes, el catalizador de hidrogenación resultante reduce enant ioselect i vamente el ß-cetoéster XII al correspondiente éster de ( 3R) -3-hidroxi .

El precursor del catalizador de hidrogenación quiral de la presente invención, esto es, el compuesto de difosfina de bicarboxilato de rutenio o [ Ru (=C ( =0) R1 ) 2 (difosfino ) ] , puede prepararse de conformidad con el siguiente esquema de reacción NaOAc/AcOH [RuCl2 (COD) ] n + D?f osf ino ^. Ru ( OC ( =0 ) R1 ) 2 ( di f os f ino i Tolueno De esta manera, una variedad de difosfina de bicarboxilato de rutenio quiral, incluyendo aquella listada en el ejemplo 16, puede prepararse. El proceso para la preparación de un compuesto de difosfina de bicarboxilato de rutenio generalmente involucra poner en contacto [RuCl; (COD) ] n, que esta comercialmente disponible o preferiblemente se prepara de conformidad con el procedimiento de Albers y colaboradores, Inorg, Synth., 1989, 26, 68, con una mezcla de una sal de carboxilato y el correspondiente ácido carbcxilico, esto es, mezcla MOC(=0)R1 y HOC(=0)R1, tal como mezclas de acetato de sodio/ácido acético y pivalato de sodio/ácido piválico, en un soOlvente orgánico aprótico, preferiblemente tolueno. La mezcla se calienta a una temperatura de alrededor de 80°C hasta alrededor de 120°C, preferiblemente alrededor de 100°C. un tiempo de reacción tipico es desde alrededor de 15 horas hasta alrededor de 72 horas, preferiblemente desde alrededor de 20 horas hasta alrededor de 48 horas, la cantidad de sal de carboxilato usada puede ser de alrededor de 2 equivalentes hasta alrededor de 50 equivalentes, preferiblemente alrededor de 2 equivalentes hasta alrededor de 25 equivalentes, más preferiblemente alrededor de 2.1 equivalentes hasta alrededor de 10 equivalentes, y más preferiblemente alrededor de 2.5 equivalentes. Preferiblemente, se usa un exceso pequeño de [ RuCl;. ( COD ) ] n en relación al compuesto de difosfina para asegurar la completa conversión del compuesto de di osfina.

Aunque puede usarse un complejo de [RuC 2 (COD) ] n comercialmente disponible, se ha encontrado que el complejo de [ RUCI2 ( COD) ] n preparado recientemente a partir de tricloruro de rutenio, generalmente proporciona un tiempo de reacción más corto, mayor consistencia y/o mayores rendimientos del compuesto de difosfina de dicarboxilato de rutenio. De esta manera, la síntesis de un bote del compuesto de difosfina de dica boxilato de rutenio puede realizarse a partir de tricloruro de rutenio fácilmente disponible y barato .

El compuesto de ß-hidroxi (por ejemplo, compuesto de ( 3R ) - 3-hidroxi ) IXa, puede purificarse adicionalmente, esto es, enriquecerse enantiomericamente, volviendo a cristalizar el producto inicial para proporcionar un producto que tiene al menos el 99%ee. Por lo tanto, se apreciara que dependiendo del costo de un catalizador de hidrogenación quiral particular puede ser más económico usar un catalizador de hidro enación quiral que proporcione menos de alrededor del 95 % de ee del compuesto ß-hidroxi IXa, que puede además enriquecerse enantiomericamente volviendo a cristalizar.

Contrariamente a los catalizadores de 5 hidrogenación basados en rutenio actualmente usados para la reducción asimétrica del 3- oxot e t radecaeno-at o de metilo, el catalizador de hidrc genación de la presente invención, no requiere condiciones de alta pureza, por ejemplo, 10 gas de hidrógeno que tiene una pureza de al menos alrededor del 99.99%, para producir el 3- hidroxi tet radecanoato de metilo en un alto rendimiento y un exceso enant iomér ico alto. De hecho, la hidrogenación asimétrica del 3- 15 oxotet radecanoat o de metilo bajo condiciones de grado técnico, por ejemplo, gas de hidrógeno que tiene una pureza de alrededor de 99.5% y gas de nitrógeno que tiene una pureza de alrededor de 99.5%, usando el catalizador de hidrogenación de 20 la presente invención, procede con una relación substancialmente similar a aquellas condiciones de reacción de alta pureza requeridas. Por otra parte, el catalizador de hidrogenación de la presente invención, permite el uso de una presión - -"-«-«fc*»^" de gas de hidrógeno baja, por ello reduciendo el costo de las inversiones de capital inicial y reduciendo el peligro asociado con las condiciones de reacción de gas de hidrógeno altas. Además, usando los procesos de hidrogenación asimétricos, descritos anteriormente, la presente invención permite la síntesis asimétrica de la d-lactona VII sin la necesidad de resolver ninguno de los intermediarios racémicos.

Típicamente, la hidrogenación del ß-cetoéster XII, por ejemplo, 3-oxotet radecanoat o de metilo, se conduce en un solvente de hidrogenación convencional que incluye un alcohol de alquilo, tal como etanol o preferiblemente metanol, a una temperatura de reacción de alrededor de 80°C. la concentración del -substrato (esto es, ß-cetoéster XII) en la reacción de hidrogenación es generalmente a alrededor de 40% en peso, y la relación de HCl a Ru ( OAc ) 2 (( R ) -MeOBI PHEP ) en el catalizador de hidrogenación, es de alrededor de 20:1. Una relación tipica del n3-oxotet radecanoat o de metilo al catalizador de hidrogenación, es de alrededor de 50,000:1. A esta mezcla de reacción, _^^^ se le agrega típicamente alrededor de 40 bar de gas de hidrógeno de grado técnico, y la reacción se permite que proceda por alrededor de 4 horas, el (R) -3-hidroxi tet radecanoato de metilo resultante se saponifica entonces diluyendo la solución de hidrogenación cruda en metanol y una solución de hidróxido de sodio acuoso al 28% a temperatura ambiente. El producto saponificado se acidifica entonces con un ácido, tal como ácido sulfúrico para aislar el ácido ( R ) - 3-hidroxi tet radecanóico . De esta manera, el ácido ß-hidroxi II, tal como ácido ( R) -3-hidroxi tet radecanóico , puede producirse en al menos alrededor de un rendimiento aislado del 90% del correspondiente ß-cetoéster XII, más preferiblemente en al menos alrededor de un rendimiento aislado del 93% y aun más preferiblemente en al menos alrededor de un rendimiento aislado del 95%. El exceso enan t iomér ico del producto es de al menos alrededor de 90% ee, preferiblemente al menos de alrededor de 95% ee, y aun más preferiblemente al menos de alrededor de 99% ee. El exceso enan iomérico puede incrementarse hasta al menos alrededor de 95% ee después de volver a cristalizar una vez, preferiblemente al menos 99% -^•"-~* ee, y aun más preferiblemente alrededor de 99.5: ee .

El ß-cetoéster XII puede prepararse fácilmente por una variedad de métodos conocidos. Ver por ejemplo, Case-Green, Synlett, 1991, 781-782 y la patente U.S. No. 5,945,559, publicada por Sotcguchi y colaboradores, que se incorpora para referencia en la presente completamente.

La d-lactona VII puede también preparase tratando el éster de 2 -alqui 1 -acet oacetato de la fórmula : XÍII ______?? imi¡Ét con un haluro de acilo lia y poniendo en contacto el producto resultante con una base o preferiblemente un ácido, tal como uno de los descritos anteriormente, bajo condiciones suficientes para producir la d-lactona VII, en donde R2 y R5 son como aquellos descritos anteriormente .

Sin enlazarse a ninguna teoria, se considera que la reacción entre el éster de 2-alquil-acetoacetato XIII y el haluro de acilo lia produce a-acet i 1 -ß-cetoéster de la fórmula: XIV como el producto inicial, donde R1, R3 y R5 son como aquellos descritos anteriormente, y R2 es alquilo C?-C10. La solvolisis, por ejemplo metanolisis (esto es, poner en contacto con metanol), en condiciones básicas o preferiblemente acidas, del a-acet i 1 -ß-cetoéster XIV, remueve el grupo acilo para producir el d-hidroxi-ß-cetoéster VIII, donde R7 es R3, que puede entonces usarse para producir la d-lactona VII como se describe ante iormente. La preparación de los ß-cet oes teres a partir de acetoacetato de metilo se describe en la Patente Japonesa No. 10-53561, publicada para Soto uchi y colaboradores, que se incorpora para referencia en la presente completamente.

El éster 2-alquil-acetoacetato XIII puede preparase formando un enolato de éster ace t caceta t o , poniendo en contacto el éster de acetoacetato con una base, tal como oxido de calcio o hidróxido de calcio, típicamente en tolueno a temperatura de reflujo seguido por la reacción del enolato con el haluro de acilo III.

Alternativamente, el d-hidroxi-ß-cetoéster Vía (donde R2 es alquilo Ci-Cio, preferiblemente hexilo), y por lo tanto al ultimo la d-lactona _____t_____ a_ ?_ VII, puede producirse reaccionando el éster de acetcacetato (compuesto XIII, donde R2 es H) con un cloruro de acilo lia como se describe anteriormente para producir inicialmente el d-hidroxi-ß-cet oes ter Vía (donde R2 es H) . el d-hidroxi-ß-cetoéster VIII, donde R2 es H, puede desprot onar se con una base para producir un segundo enolato que puede hacerse reaccionar con un grupo alquilo que contiene un grupo de partida, tal como aquellos descritos anteriormente, por ejemplo, bromuro de hexilo, para producir el d-hidroxi-ß-cetoéster Vía (donde R2 es alquilo Ci-C?o, por ejemplo hexilo) para generar el segundo enolato, puede usarse una adición inversa, esto es, la adición de d-hidroxi -ßcetoés ter Vía (donde R2 es H) a una solución que contiene una base, por ejemplo, para reducir la cantidad del producto de eliminación que puede resultar en el paso de adición convencional, esto es, la adición de una base a una solución de d-hidroxi-ß-cetoéster VIII.

Objetivos, ventajas, y descripciones novedosas adicionales de esta invención, serán aparentes para aquellos hábiles en la técnica durante el examen de los siguientes ejemplos de los mismos, que ro se intentan para ser limitantes.

EJEMPLOS .

E j emplo 1.

Este ejemplo ilustra un método para la preparación de 1 -met oxi - 1 - 1 r imet i 1 s i loxi- 1 -oct ano .

Ln matraz de 3 cuellos de 1000 mL, se adaptó con un adaptador Claisen con septo/adaptador de acoplado térmico y nitrógeno, un agitador de paletas, y un embudo de adición de presión equilibrada de 250 mL . El matraz se selló y la atmósfera se cambió a nitrógeno seco (ciclos de 10 nitrógenos- vacio ) . Se agregó THF seco (100 mL) y 69.9 mL (50.5 g, 499 mmoles, 1.05 equivalentes) de diisopropilamina por medio de una jeringa. La solución se enfrió hasta -10 °C, y se agregó 190 mL de butilitio 2.5M en hexano (475 mmoles) gota a gota por medio de una jeringa durante 28 minutos a de 0 hasta -5°C. El embudo de adición se enjuagó con 13 mL de hexano seco. La solución resultante m_¡^____ _í___ se agitó a de O hasta -5°C por 30 minutos y entonces se enfrió hasta -78°C. Se agregó octanoato de metilo (85.7 mL, 75.16 g, 475 mmoles) por medio de una jeringa al embudo de adición y entonces se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a de -75°C hasta -78°C durante 70 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78°C por 30 minutos. El embudo de adición se enjuagó con 10 mL de hexano seco. Se agregó clorotrimet ilsilano (TMSC1) (72 mL, 61.9 g, 570 mmoles, 1.2 equivalentes) por medio de una jeringa al embudo de adición, y entonces se agregó gota a gota a la mezcla de reacción a de -75°C hasta -78°C durante 50 minutos. El embudo de adición se enjuagó con 10 mL de hexano seco. La suspensión se agitó a de -75°C hasta -78°C por 30 minutos y entonces se permitió que se entibiara hasta 25°C durante 60 minutos y se agitó por 30 minutos.

La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio a 25-30°C y 40-100 mm Hg . El residuo se diluyó con 200 mL de heptano seco y entonces se filtró por succión bajo nitrógeno (usando una cánula Teflón® y un embudo sin aireación de 60 mL con un medio fundente ________ __?____ alcalino) . El matraz, embudo y los sólidos se enjuagaron con 100 mL de heptano seco. Los licores madre combinados se concentraron en un evaporador rotativo a 25-30°C y 10-90 mm Hg para proporcionar 119-2 de un aceite amarillo pálido. El aceite se destiló usando un aparato de trayectoria corta a 1.0-1.2 mm Hg (p.e. 82-84°C) para proporcionar 99.86 g de un liquido incoloro claro. 10 ••^ - *. '&£&»**«. ** - ~ .. ' . . . . —- ...^ E j emplo 2. 2ste ejemplo ilustra un método para preparar el ácido (R) -3-hidroxitetradecanóico.

Jna solución de 33.67 g (600 mmoles) de hidróxido de potasio en 600 mL de H 0, se agregó gota a gota a 0-5°C a una solución de 60.00 g (232.8 mmoles) de ( R )- 3 -hidroxi tet radecanoat o de metilo, en 1200 mL de etanol durante 80 minutos. La suspensión resultante se agitó a 0°C por 3 horas;. Se agregó entonces ácido clorhídrico (1 N, 600 mL, 600 mmoles) gota a gota a 0-5°C durante 50 minutos. La suspensión resultante se agitó a 0°C por 15 minutos. El precipitado se filtró por succión, se lavó por agitación con 600 mL de H20, y entonces se secó al aire a 25°C por 64 horas para proporcionar 52.76 g de un sólido incoloro. El solido se volvió a cristalizar a partir de 400 mL de éter etilo (filtrado en caliente y enfriado a - 28 ° C ) para proporcionar 49.87 g (87.9%) de un sólido incoloro después de 2 horas de secado al aire y 2 horas de secado i n va c u o a 25°C.

E j emplo 3.

Este ejemplo ilustra un método para preparar ( R) -3- ( t rimet ilsiloxi ) tet radecanoato de trimetil- 5 sililo.

Un matraz de 3 cuellos de 1000 mL, se adaptó con un adaptador Claisen con septo/adaptador de acoplado térmico y nitrógeno, un agitador de 10 paletas, y un embudo de adición de presión equilibrada de 50 mL . El matraz se cargó' con 45.00 g (184.1 mmoles) de ácido (R)-3- hidroxitet radecanóico y DMAP (113 mg, 0.921 mmol, 0.5 molí) . El reactor se selló, se cargó 15 nitrógeno, y entonces se agregó 200 mL de THF seco y 30.8 mL (30.12 g, 380.8 mmoles) de piridina seca por medio de una jeringa. Se inició la agitación (200 rpm) y el matraz se sumergió en un baño de agua fria. El embudo de adición se cargó con 49.0 20 mL (41.91 g, 385.8 mmoles) de TMSC1. Se agregó entonces el TMSC1 gota a gota a 20-25°C durante 30 minutos. El embudo de adición se enjuagó con 5 mL de THF seco. La suspensión se agitó a 20-25°C por 20 horas y entonces se usó directamente en el 25 siguiente paso. ..^^^..^-j»-..^. „.»-...-300 MHz XH RMN (CDC13) d 0.11 (s, 9H), 0.27 (s, 9H), 0.87 (t, 3H), 1.22-1.37 (m, 18H), 1.42-1.49 (m, 2H), 2.41-2.44 (d, 2H), 4.08 (m, 1H) .

El análisis de RMN de otra corrida indicó la conversión completa en 2 horas y no cambió a las 20 he ra s .

E j emplo 4.

Este ejemplo ilustra un método para preparar cloruro de ( R ) - 3 - ( t r imet i 1 s i loxi ) t et radecanoi lo . a suspensión de (R)-3-(trimetilsioxi)-t e t r a decanoat o de t r imet i ls Hilo , se enfrió a 0°C y se agregó 0.14 mL (135 mg, 1.84 mmol, 1.0 mol .) de DMF seco por medio de una jeringa. El embudo de adición se cargó con cloruro de tionilo (17.5 mL, 28.5 g, 240 mmoles, 1.3 equivalentes) que se agregaron entonces gota a gota a de 0 hasta -5° durarte 11 minutos. La suspensión resultante se agite a de -2 hasta -3°C por 7 horas.

La suspensión de ( R) -3- ( trimet ilsiloxi ) - tet radecanoato de trimet ilsililo se enfrió a 0°C y se agregó 0.14 mL (135 mg , 1.84 mmol, 1.0 mol ) de DMF seco por medio de una jeringa. El embudo de adición se cargó con cloruro de tionilo (17.5 mL, 28.5 g, 240 mmoles, 1.3 equivalentes) que se agregaron entonces gota a gota a de 0 hasta -5°C durante 11 minutos. La suspensión resultante se agite a -2 hasta -3°C por 7 horas. 10 La concentración de la mezcla de reacción a 0°C y 30 mm Hg en un evaporador rotatorio (hielo seco- condensador de metanol) resultó en la recuperación de una mezcla de THF/TMSC1 (163 mL de 15 liquido incoloro) . El residuo se diluyó con 150 mL de hexano seco a 0°C. La suspensión se filtró bajo nitrógeno seco (cánula de Teflón® y embudo sin aireación de 200 mL) . El matraz y los sólidos se enjuagaron con 100 mL de hexano seco a 0°C. Los 20 líquidos madre combinados se concentraron a 0°C y 30 mm Hg en un evaporador rotatorio (hielo seco- condensador de metanol) 254 mL de liquido incoloro con algo de sólidos) . El aceite residual se usó directamente en el siguiente paso. 25 - ?~_.van*?A, *.?*. %.^A_ 300 MHz XH RMN (CDC13) d 0.12 (s, 9H), 0.88 (t, 3H), 1.22-1.37 (m 18H), 1.42-1.52 (m, 2H), 2.95 (d, 2H) , 4.18 (m, 1H) . 5 E em lo 5.

Este ejemplo ilustra un método para preparar (R) -3, 5-bis- (trimet ilsiloxi) -2 -hexi 1-3- hexac ecenoat o de metilo. 10 Un matraz de 1000 mL , se adaptó con un adaptador Claisen con sept o /adaptador de acoplado térmico y nitrógeno, un agitador de paletas, y un embuco de adición de presión equilibrada de 50 mL . 15 El atraz se selló y se inició el flujo de nitrógeno y la agitación (200 rpm) . El cloruro de ( R ) - 2 - ( t rimet 11 s i loxi ) t et radecanoi lo del Ejemplo 4 se diluyó lentamente con 150 mL de THF seco a de 0 hasta -5°C. Se agregó el 1-metoxi-l- 20 t r imet i 1 s i loxi - 1 -oct eno destilado (50.2 mL , 42.42 g, ~ 184 mmoles) del Ejemplo 1 por medio de una jeringa. El embudo de adición se cargo con 25.7 mL (18.63 g, 184.1 mmoles) de trietilamina. La amina se a g regó entonces gota a gota a de -10 hasta 0°C 25 durante 20 minutos. El embudo de adición se ^. k^-c . enjuagó con 5 mL de THF seco. La suspensión resultante se agitó a -5°C por 16 horas.

La suspensión se concentró en un evaporador rotatorio a 25-30°C y 30-80 mm Hg (150 mL de liquido incoloro con algo de sólido) . El residuo se diluyó con 200 mL de hexano seco y la suspensión se agitó brevemente a 25°C. La suspensión se filtró por succión a través de 10 g de celita bajo nitrógeno seco (cánula Teflón® y un embudo sin aireación de 200 mL ) . El matraz y la torta se enjuagaron con 100 mL de hexano seco. Los licores madre se concentraron en un evaporador rotatorio a 25-30°C y 30-80 mm Hg para propcrcionar 94.78 G de un aceite anaranjado ligeramente turbio, que se usó directamente en el siguiente paso.

(R) -?, 5-bis- (trimetilsiloxi) -2-hexil-3-hexac ecenoat o de metilo: 300 MHz XH RMN (CDC13) d 0.08 (d, 9H), 0.19 (d, 9H) , 0.87 (m, 6H), 1.28-1.58 (m, 30H), 2.86-2.941 (m, 1H), 3.75 (d, 3 H ) , 4.33-4.42 (m, 1H), 4.65 (t, 1H) . (3R) -2-hexil-5-oxo-3- (trimetilsiloxi) hexadecanoato de met ilo: 300MHz XH RMN (CDC13) d 0.06 (d, 9H), 0.81-0.89 (m, 6H) , 1.16-1.46 (m, 28H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.46-2.76 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 4.09-4.19 (m amplio, 1H) .

El análisis de RMN de otra corrida indicó una conversión completa en alrededor de 2 horas y sin un cambio significante después de 16 horas.

E j emplo 6.

Este ejemplo ilustra un método para preparar (R) -3-hexi 1-4 -hidroxi -6-undeci 1-5, 6-dihidropiran-2 -ona .

Un matraz de 1000 mL, se adaptó con un sept o /adaptador de acoplado térmico, un agitador de paletas, y adaptador de nitrógeno. El matraz se selló y se inicio el flujo de nitrógeno y la agitación (200 rpm) . El (R)-3,5-bis-( t r imet i 1 s i loxi ) -2 -hexi 1 - 3 -hexadecenoat o de metilo crudo del Ejemplo 5 se enfrió hasta 0°C y se agregó polvo de carbonato de potasio anhidro (38.16 g, 276 mmoles) y 350 mL de metanol frió a de 0 hasta 5°C. La suspensión se agitó a 0°C por 17 hcras .

Se agregó ácido clorhídrico (43 ml de 12 N) gota a gota a de 0 hasta 5°C durante 43 minutos. La suspensión se diluyó con 150 mL de metanol y entorces se agitó a 0°C por 4 horas. El precipitado se filtró por succión (los licores madre se reciclaron para completar la transferencia), se lavaron con 100 mL de metanol a 0°C, se lavaron tres veces con 100 mL de H20, y entonces se secaron al aire a 25°C por 17 horas para proporcionar 76.90 g de un sólido incoloro. El solido (72.09 g) se volvió a mezclar en 700 mL de H;0 a 25°C. Después de agitar por alrededor de 2 ho as, el sólido se filtró por succión, se lavó con 200 mL de H20, y se secó al aire a 25°C por 70 horas; para proporcionar 41.30 g de sólido incoloro.

Los licores de metanol se combinaron y se concentraron en un evaporador rotatorio a 35-40°C y 60-90 mm Hg. El residuo resultante se secó i n va c u o a 25°C y <1 mm Hg por 17 horas para proporcionar 20.56 g de un sólido aceitoso amar i lio.

El análisis de RMN de otra corrida indicó la conversión completa en 5-6 horas a 0°C.

Rendimiento teórico = 64.50 g basado en el ácido (R) -3-hidroxitetradecanoico.

E emplo 7 Este ejemplo ilustra un método para preparar ( R )- 3 -( t rime t i 1 s i loxi ) tet radecanoato de trimetilo usando HMDS.

Un matraz de 3 cuellos de 1000 mL, se adaptó con un condensador /adaptador de nitrógeno, un agitador de paletas, y un embudo de adición de presión equilibrada de 50 mL/septo. El reactor se cargó con 45.00 g (184.1 mmoles) de ácido (R)-3-hidroxitetradecanoico del Ejemplo 2. el matraz se selló, se inició el nitrógeno, se agregó 290 mL de THF secó por medio de una cánula, e inició la agitación (200 rpm) .se cargó el embudo de adición con 38.9 mL (29.72 g, 184.1 mmoles) de hexarret ildisila zano (HMDS) . Se agregó entonces gota a gota el HMDS a 20-25°C durante 15 minutos. El embudo de adición se enjuagó con 10 mL de THF seco después de que se completó la adición de MHDS. La suspensión se calentó hasta temperatura de reflujo (baño de aceite a 75°C) durante 4 minutos y entonces a temperatura de reflujo por 2 horas. La suspensión se enfrió hasta 25°C y entorces se filtró bajo nitrógeno secó (cánula Teflcn® y un embudo sin aireación de 60 mL con un medio de fundente alcalino) . El matraz y los trozos sólidos se lavaron con 50 mL de THF seco. Los licores madre combinados se concentraron por destilación a presión atmosférica (baño de aceite a 85DC) (alrededor de 200 mL del THF colectado) . La solución del bote (188.1 g del liquido verde pálido claro) puede usarse directamente en el siguiente paso.

Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra un método para preparar 2-he ilmalonato de dietilo.

Un matraz Morton de 3 cuellos, de 5 litros, con un agitador de paletas de 2 litros, se cargó con etóxido de sodio (21% en peso en EtOH, 1000 mL, 2.801 moles) y 500 mL de etanol absoluto. Se agrecó malonato de dietilo (425 mL, 2.80 moles) en 50 mL de etanol por medio de un embudo de goteo de presión ecualizada de 500 mL durante 45 minutos a temperatura ambiente con agitación (150 rpm) . Se agrecó etanol adicional (250 mL ) durante la adición a las sales precipitadas para disolverlas nuevamente. El embudo se lavó con 150 mL de etancl. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura de reflujo y se agregó 1 -bromohexano (432 mL) (3.08 mol, 1.1 equivalente) gota a gota durarte 40 minutos. El embudo se lavó con 50 mL de etancl (etanol total agregado, alrededor de 1L), y la reacción se mantuvo a temperatura de reflujo por 2 horas, después que la mezcla de reacción se hizo neutral a los litmus húmedos. Se removió el ca ler t amiento y la reacción se permitió que se enfriara lentamente hasta temperatura ambiente durarte la noche. La reacción se volvió a calentar entorces hasta temperatura de reflujo y se destiló 1200 mL de etanol de la mezcla de reacción. Se agrecó agua (1 L) y heptano (500 mL) , la mezcla se transfirió a un embudo de separación de 4 litros, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 500 mL de salmuera saturada, se secó con MgS04, y el solvente se removió bajo presión reducida. Análisis del producto crudo (GC) :1-bromchexano (TR=3.4 minutos, 4.3%); malonato de dietilo (TR=4.7 minutos, 2.9%); 2 -hexi lmalonat o de dietilo (TR=10.7 minutos, 83.1%); 2,2-dihex ilmalonato de dietilo (TR=14.9 minutos, 9.2%) .

El producto crudo se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 litro y se conectó a una columna de destilación de via corta. La mezcla cruda se calentó gradualmente bajo 0.7 hasta 1.0 mm Hg de presión para destilar primero completamente una fracción que contenga la mayoria del 1 -bromohexano (38-50°C) seguido por una segunda fracción (101 g, p.e.= 55-100°C a 0.95 mm Hg) que contiene aproximadamente 2% de 1-bromohexano, 10% de malonato de dietilo, 87% de 2-hexi 1 ma lonat o de dietilo, y 0.8% de 2,2-dihexi Imalonat o de dietilo (determinado por GC) . El corte principal (459 g, p.e.= 102-106°C a 0.95 torr) no contenia 1 -bromohexano , 0.4% de malonato d di etilo, 96.7% de 2-hexilmalonato de dietilo, y 2.7% de 2 , 2-dihexilmalonato de dietilo. Los fondos de los botes contenían 52 g del material, que contenia 22% 2 -hexi lmalonat o de dietilo y 77% de 2 , 2-ciihexilmalonato de dietilo (por GC) . El rendimiento del 2 -hexi lmalonat o de dietilo en una frac c ion principal: 443.6 g (1.816 mol, 65%) .

E j emplo 9. 10 Este ejemplo ilustra un método para preparar 2 -hexamalonato de dimetilo Un matraz Morton de 3 cuellos, de 2 litros, 15 con un agitador de paletas de 1 litro, se cargó con metóxido de sodio (solución al 25% en peso en metanol, 460 mL, 2.01 moles) y 400 mL de metanol grado HPLC . Se agregó una solución de malonato de dimetilo (216 mL, 250 g, 1.89 mol) en 90 mL de 20 metanol gota a gota por medio de un embudo de goteó de presión ecualizada de 500 mL, durante 45 minutos con agitación (175 rpm) . La mezcla de reacción se volvió espesa durante la adición debido a la precipitación; se agregó 110 mL de 25 metanol adicional para mantener la agitación ^ ^¿. «_^_________M_fJ_^___J, . ?. . . eficiente (relación de agitación incrementada hasta 350 rpm) . La mezcla de reacción se calentó entonces hasta temperatura de reflujo y se agregó 1-brcmohexano (296 mL , 348 g, 2.11 moles) gota a gota durante 60 minutos. El embudo se lavó con 50 mL de metanol, y la mezcla de reacción se permitió estar a temperatura de reflujo durante la noche.

Se unió una columna de destilación de via corta, y se destiló 800 mL de metanol de la mezcla de reacción. La reacción se diluyó entonces con 300 L de H20 y 700 mL de heptano, y se agitó por 15 minutos. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 4 litros y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con 300 mL de salmuera saturada, se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida para dar 399.5 g (98%) del producto crudo. Análisis del producto crudo (GC) : malor.ato de dimetilo (TR=4.5 minutos, 0.78%); 1-bromohexano (TR=4.7 minutos, 1.0%); 2-hexi 1 malonato de dimetilo (TR=10.0 minutos, 84.5?); 2, 2-dihexilmalonato de dimetilo (TR=13.2 minutos, 10.0%) .

E l producto crudo se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 litro conectado a una columna fraccionaria de 8 pulgadas (203.2 milímetros) y una columna de destilación de via corta. La mezcla 5 cruda se calentó lentamente hasta 100°C bajo 0.6 mm Hg de presión para destilar completamente la fracción precursora de baja ebullición conteniendo solvente, 1-bromohexano , y malonato de dimetilo. El b ño se calentó hasta 105°C y se colectó una 10 fracción apropiada de 25 mL (p.e. 85-86°C, 0.62 mm Hg) seguido por el corte principal (p.e. 86-89°C, 0.66 mm Hg) . La primera fracción no contenia 1- bromohexano o malonato de dimetilo, 99-6% de 2- hexilmalonato de diemtilo, y 0.4% de 2,2- 15 dihexi lma lonat o de dimetilo. El corte principal (277.1 g) no contenia 1 -bromohexano o malonato de dimetilo, 98.8% de 2 -hexi lma lonato de dimetilo, y 1.2% de 2 , 2 -dihexi lmalonat o de dimetilo. Los fondos de los botes (59 g) contenían 43% de 2- 20 hexi lmalonato de dimetilo y 56% de 2,2- dihexilmalonato de dimetilo (GC) . Rendimiento del 2 -hexi lmalonat o de dimetilo en dos fracciones: 295.1 g (1.365 mol, 72%) . 25 __t__^i__ t?_m______ ____________.

E j emp lo 10.

Este ejemplo ilustra un método para preparar ácido 2- ( etoxicarbonil ) pctanóico , esto es, ácido 5 medio hexi lmalonat o de etilo.

A una solución de 2 -hexi lmalonat o de dietilo del Ejemplo 8 (244.36 g, 1.000 mol) en 25 mL de etanol absoluto en un matraz Morton de 3 cuellos, 10 de 2 litros, se agregó una solución de hidróxido de potasio (59.9 g, 0.907 mol) (peso ajustado por un ensayo con hidróxido de potasio comercial al 85%) en 450 mL de etanol absoluto gota a gota por medio de un embudo de goteo de presión ecualizada 15 de 5C0 mL durante 75 minutos. El embudo se lavó con 25 mL de etanol absoluto. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas, y se removió entonces 300 mL de etanol bajo presión reducida. Se acregó agua (500 mL ) , y la mezcla se extrajo 20 con 500 mL de heptano para remover el 2- hexi lma lonat o de dietilo que no reaccionó. La solución acuosa se acidificó con 12 M de HCl hasta un pF de 2, y entonces se extrajo con 500 mL de heptano. La solución de heptano se secó (MgS04) y 25 el solvente se removió bajo presión reducida para ¡^^¡g| *-* '• dar ácido 2 - ( et oxicarbonil ) oct anóico como un aceite incoloro. Se removieron los trozos de etanol agregando 20 mL de tolueno al producto crudo, seguido por el despojo de electrones del solvente a 1 mm Hg de presión con agitación. El rendimiento fue de 190.9 g (0.8827 mol, 88.3% en base al 2 -hexi Imalona t o de dietilo, 97% basado en el hidróxido de potasio) .

Ejemplo 11.

Este ejemplo ilustra un método para preparar ácido 2 - (met oxicarboni 1 ) oct anóico , esto es, ácido medie hexi lma lonato de metilo.

Se preparó una solución de 2 -hexi Imalona t o de dimetilo del Ejemplo 9 )220.35 g, 1.019 mol) en 500 mL de metanol, en un matraz de fondo redondo de 2 litros con un agitador magnético. Se agregó una solución de hidróxido de potasio (60.8 g, 0.921 mol) en 500 mL de metanol gota a gota a 20-25CC (baño de H20) durante 60 minutos con agitación. La reacción se agitó por 2 horas, y entonces se removió 950 mL de metanol bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. Se agregó 1 litrc de una mezcla de 1:1 de H20 y heptano, y las capas separadas en un embudo de separación de 2 litrcs. La capa acuosa se acidificó con 12 M de HCl nasta un pH de 1. La suspensión se extrajo entorces con 500 mL de heptano y la solución de heptano se secó (MgS04) y se concentró para dar una solución turbia (sales suspendidas) . Se agregó tolueno (200 mL , y la mezcla se permitió que reposara por 21 horas. La suspensión se filtró y 10 el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 182.53 g de ácido 2 - (metoxicarboni 1 ) oct anóico como un aceite claro (0.902 mol, 88.5% basado en 2 -hexi lma lonat o de dimetilo, 98 % basado en hidróxido de potasio) . 15 E j emplo 12.

Este ejemplo ilustra un método para preparar cloruro de 3- (trimetilsiloxi) tetradecanoilo. 20 Un matraz Morton de 3 cuellos, de 500 mL, se cargó con ácido (R) -3-hidroxitetradecanóico del Ejemplo 2 (20.06 g, 82.09 mmoles) y 90 mL de THF seco bajo N2 con agitación magnética. Se agregó 25 hexamet il-disila zano (HMDS, 17.3 mL , 82.0 mmoles, ato¿*'*- ****_,* 1.00 equivalentes) por medio de una jeringa, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas y entonces se permitió que se enfriara hasta 20-25°C. La reacción se registró por ] H RMN, lo que mostró una conversión limpia del ( R ) -3- ( trimet ilsi loxi ) tet radecanoat o de trimet ilsil ilo . La reacción se enfrió hasta 0°C mientras se observó su temperatura interna, y entonces se agregó piridina (0.34 mL, 4.2 mmoles, 10 5 molí) por medio de una jeringa seguido por cloruro de tionilo (6.6 mL, 90.5 mmoles, 1.1 equivalentes), que se agregó durante 6 minutos. La reacción se agitó a 0°C por 140 minutos, y se registró por 1 ti RMN lo que mostró alrededor de 3% 15 de ( R ) -3- ( trimet i Is i loxi ) tet radecanoato de t r imet i 1 s i 1 i lo y una pequeña cantidad de un producto de degradación.

Se agregó heptano seco (90 mL) , y la mezcla de 20 reacción se agitó por 30 minutos y se filtró bajo nitrógeno seco (cánula de Teflon® y un embudo sin aireación de vitrificado burdo de 200 mL) en un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos de 1 litro seco. El matraz y el embudo se lavaron con 50 mL 25 de h ptano. El solvente se evaporó bajo un vacio ^u_______á___ Sß gradualmente incrementado (50 hasta 8 mm Hg usando una bomba de vacio Vacuubrand®) a 0°C durante 2 horas para dar el cloruro de 3- ( trimet ilsiloxi ) - tetradecanoilo como un aceite amarillo, que se usó 5 directamente en el siguiente paso.

E j emp lo 13.

Este ejemplo ilustra un método para la 10 preparación de 5-hidroxi-2 -hexi 1 - 3 - oxohe xadecanoat o de etilo.

Un matraz Morton de 3 cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico (paletas de 500 15 mL) se cargó con ácido 2 -( etoxicarboni 1 ) -oct anóico del Ejemplo 10 (21.34 g, 98.64 mmoles) y 150 mL de THF seco. Se agregó trietilamina (28.0 mL, 201 mmoles, 2.04 equivalentes) seguido por cloruro de magnesio (Aldrich; contenido de agua < 1.5 ; 9.67 20 g, 102 mmoles, 1.03 equivalentes) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 105 minutos (150 rpm) a temperatura ambiente y entonces se enfrió hasta 0°C. Se agregó una mezcla racémica de cloruro de 3 - ( t r imet i 1 s i loxi ) - 1 et radecanoi lo (82.1 25 inmoles, 0.83 equivalentes) en alrededor de 30 mL MiiMgüIiHttMMtfi. de heptano gota a gota durante 15 minutos, por medio de un embudo de adición de presión ecualizada de 50 mL . El embudo se lavo con 20 mL de T F (total de THF = 170 mL), y la reacción se agitó por 15 horas (150 rpm) mientras se entibió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió hasta 0°C, y se agregó 80 mL de 3 M HCl (3 equivalentes) gota a gota durante 9 minutos seguido inmediatamente por 150 L de heptano. La mezcla se agitó por 15 minutos, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 100 mL de agua y dos veces con 50 mL de NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 32.05 g.

El análisis 1H RMN mostró al 5-hidroxi-2-hexi 1 - 3-oxohexadecanoa to de etilo como el mayor producto . 300 MHz XH RMN (CDCl3) :d 0.88 (m, 6H), 1.26 (m, 29H), 1.43 (m, 2H9, 1.84 (m, 2H), 2.57, 2.71 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.19 (q, 2H) .

Ej emplo 14.

Este ejemplo ilustra el efecto de las condiciones de reacción en el rendimiento de la 3- hexil-4-hidroxi-6-undecil-5, 6-dihidropiran-2-ona a partir de ( 5R ) -2 -hexi 1- 5 -hidroxi - 3- oxohexadecanoato de etilo. e somet ió al 5R) -2-hexil-5-hidroxi-3-0 oxohe xadecanoat o de etilo una variedad de condiciones de reacción para producir la 3-hexil- 4-hic.roxi-6-undecil-5, 6-dihidropiran-2-ona. Los resultados se muestran en la Tabla 1. 5 Tabla 1. Ciclización del ( 5R ) -2 -hexi 1 - 5 -hidroxi - 3- oxohexa-decanoato de etilo para la 3-hexil-4- hidroxi-6-undecil-5, 6-dihidropiran-2-ona . ^¿^^^^^^ usanco el método de malonato de acidez media Ejemp'lo 15 Este ejemplo ilustra un método para preparar la 3-hexi 1-4 -hidroxi- 6-undecil-5, 6-dihidropiran-2- ona .

Se preparó una solución del 5-hidroxi-2-hexil-3-oxotexadecanoato de etilo racémico crudo del Ejemplo 13 (31.35 g, 78.64 mmoles) en 125 mL de metanol en un matraz Morton de 3 cuellos, de 1 litro con agitación mecánica. Se agregó ácido clorhídrico (12 M, 6.6 mL, 81 mmoles, 1.0 equivalentes) con agitación (150 rpm) . Después de 1.5 horas, se inició la 3-hexi 1- -hidroxi - 6-undeci 1 - 5 , 6-dihidropi ran-2 -ona para precipitarla de la mezcla de reacción. Después de 26.5 horas, la suspensión se enfrió hasta 0°C y se transfirió a un embudo de vitrificado grueso de 150 mL con 10 mL de metanol frió. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con 15 mL de metanol frió para dar la 3-hexil-4-h?drox?-6-undecil-5, 6-dihidropiran-2-ona como un sólido cristalino (17.39 g, 49.3 mmoles, 63% de rendimiento a partir del ácido 3-hidroxi t e t radecanóico ) .

Ejemplo 16.

Este ejemplo también ilustra el efecto de los diferentes ligandos de fosfina en el catalizador de hidrogenación de rutenio en el rendimiento y el lee de hidrogenación asimétrica del ß-cetoéster.

La reacción de hidrogenación del ß-cetoéster 1 del Ejemplo 21, se condujo usando Ru (Oac) 2 (difosfina) (S/C 50'000) con 20 equivalentes de HCl a 60°C, bajo H2 (70 bar) en metanol, con una concentración de ß-cetoéster 1 a 30% de rendimiento. la identidad del ligando de difosfina, % de rendimiento aislado y /lee) se muestran a continuación: 10 T a b l a 2 - -í- - — riíiÉirn'í-iñ >--»—-• - - *mf?trt~?r ^^i endimiento después de 1 hora spués de 16 horas terminado E j emplo 17 Este ejemplos ilustra el efecto de los aditivos en el rendimiento y el lee de la hidrogenación asimétrica del ß-cetoéster.

Tabla 3. Hidrogenación Asimétrica: Influencia del Adi t ivo* Entrada- Aditivo conver s ion 2 lee lh 2h 4h 6h 16h 1 2 eq. de HCl 4 8 13 19 50 36 (S) 2 20 eq. de 98 >99.9 99 HCl 3 20 eq. de 87 99.7 99.9 >99.9 97 LiCl 4 20 eq. de 31 59 78 82 91 46 HBr 5 20 eq. de 3 6 17 27 77 33 (S) HBF4 . __ ¡_____?St 6 20 eq. de p- 50 79 96 98 99.8 62 TsOH 7 2 eq. de HCl 32 66 90 97 >99.9 71 + 41 en p2 de CH2C12 8 2 eq. de HCl 12 29 47 63 90 17 (S) + 18 eq. de HBF4 9 20 eq. de <1 <1 <1 <1 <1 Bu4NI Relación del ß-cetoéster 1 para el catalizador - alrededor de 50,000:1. Todos los gases tienen >99.999901 de pureza. Con relación al ß-cetoéster 1.

Ej emplo 18 Este ejemplo ilustra el efecto de los diferentes ligandos de fosfina en el catalizador 10 de hidrogenación de rutenio en el rendimiento y el lee de la hidrogenación asimétrica del ß- cetoéster . __¡___ ______¡_______ ________. - - »—•*•<« o o Catalizador /20 eq. HCl OH O cnH:. .??, H- (70 bar) , 60 MeOH r. ,.HH,..- (c = 30%enp. ??,r Tabla 2. Hidrogenación Asimétrica: Influencia de las Fosfinas* __*..!._ ..vite*.-.... ...........

Relación del ß-cetoéster 1 al catalizador alrededor de 50, 000 : 1. Relación del ß-cetoéster 1 al catalizador alrededor de 5, 000 : 1. 1. Todos los gases tienen >99.99990% de pureza. 2. No se usó HCl. y p-cym = p-cimena.

Ejemplo 19 Este ejemplo ilustra un método para producir la (6R) -3-hexil-5, 6-dihidro- 4 -hidroxi -6-undecil-p?ran-2-ona usando cloruro de t ert-but ilmagnesio . . ,^ ..t. ^^ En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL , equipado con una columna Claisen con una entrada de N2, un condensador West, un controlador de acoplamiento térmico J-KEM y un embudo de 5 adición, se le agregó una solución de cloruro de tert-but ilmagnesio (341 mL de una solución 1.0 M, 341 nmoles, 3 equivalentes) a alrededor de 60°C. Se agregaron ( R ) - 3- ( 2 - ? -bromo- 1 ' - oxooctiloxi ) tet radecanoato de metilo (52.6.0 g, 10 113.5 mmoles, 1 equivalente) y 25 mL de THF seco al embudo de adición. La mezcla iniciada con bromodiéster se agregó lentamente a la mezcla de t -BuMgCl /THF a temperatura de reflujo durante alrededor de una hora. La mezcla de reacción se 15 mostró a las horas 1 y 2 a alrededor de 60°C (resultando en un análisis de cromatografia de gas normalizada del 90 y 91% (AN GC) , respectivamente) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción resultante se enfrió y se concentró en un 20 evapcrador rotatorio hasta alrededor de 1/3 hasta 1/2 del volumen original. La mezcla espesa resultante se tomó en alrededor de 250 mL de tolueno y se agregó a una mezcla que contenia 250 mL de tolueno, 75 mL de HCl al 10% en un matraz 25 cubierto de 1 litro manteniendo la solución -nT -HnifKMiigWMm. -»t? - i irw •. . .— __..__ *_ apagada debajo de los 30CC. La capa acuosa se removió. La capa orgánica se lavó una vez con 50 mL de una solución 1.0 N de HCl. La capa acuosa se removió, la capa orgánica se lavó una vez con 50 mL de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Esto resultó en un residuo sólido parecido al gel. El residuo se disolvió en 250 mL de acetato de etilo a 40°C. Se removió el acetato de etilo en el evaporador rotatorio. El sólido blanco apagado crudo resultante (42.4 g) se mezcló en alrededor de 100 mL de hexano y se enfrió hasta 0°C, se filtró y se enjuagó con 50 mL de hexano frió seguido por otros 25 mL de hexano frió. Los sólidos blancos aislados se secaron al aire bajo vacio por alrededor de 1 hasta 2 horas resultando en 31.4 g de la ( 6R ) - 3 -hexi 1 - 5 , 6-dihid ro- 4 -hidroxi - 6-undeci 1 -piran-2 -ona (78.41 de rendimiento ) .

Ejemplo 20.

Este ejemplo ilustra un método para producir la (6R) -3-hex?l-5, 6-dihidro- -hidroxi -6-undecil-pirar-2-ona usando cloruro de t ert-ami lmagnes io .

En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 500 nL, equipado con una columna Claisen con una entrada de N2, un condensador West, un controlador de acoplamiento térmico J-KEM y un embudo de adición, se agregó una solución de cloruro de tert -ami lmagnesio (341 mL de una solución 1.0 M en Et20, 341 mmoles, 3 equivalentes) . El Et20 se reemplazó con THF y se calentó a alrededor de 60°C. Se agregó ( R) - 3- ( 2 ' -bromo- 1 ' -oxooct iloxi ) -tet radecanoato de metilo (52.6.0 g, 113.5 mmoles, 1 equivalente) y 25 mL de THF seco al embudo de adición. La mezcla de bromodiéster de partida se agregó lentamente a la mezcla de t -ami IMgCl /THF a temperatura de reflujo durante alrededor de una hora .

La mezcla de reacción se mostró a las horas 1 y 2 = alrededor de 60°C (resultando en un análisis AN GC de 81 y 80%, respectivamente) . Después de alrededor de 2 horas, la mezcla de reacción resultante se enfrió y se concentró de hasta alrededor de 1/3 hasta alrededor de 1/2 del volurren original. La mezcla espesa resultante se dilu ó con alrededor de 250 mL de tolueno y se agregó a una mezcla agitada conteniendo alrededor de 250 mL de tolueno y alrededor de 75 mL de HCl al 101 en un matraz recubierto de 1 litro mientras se mantenía la solución apagada debajo de alrededor de 30°C. La capa acuosa se removió. La capa orgánica se lavó sucesivamente con alrededor de 50 mL de una solución 0.1 N de HCl y 50 mL de agua, secando sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para rendir un residuo sólido. 10 El residuo se disolvió en alrededor de 400 mL de acetato de etilo a alrededor de 40°C. El acetato de etilo se removió en un evaporador rotatorio. El sólido blanco apagado crudo resultante (42.3 g) se mezcló en alrededor de 100 15 mL de hexano y se enfrió hasta alrededor de 0°C, se filtró y se enjuagó con alrededor de 50 mL de hexano frió, seguido por alrededor de otros 35 mL de hexano frió. Los sólidos blancos aislados se secaron al aire bajo vacio por alrededor de 1 20 hasta 2 horas, resultando en 27.6 g de (6R)-3- hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-undecil-piran-2-ona (69.11 de rendimiento) . 25 ^¿t?_t__É____mm____ E j emplo 21.

Este ejemplo ilustra un proceso para producir el ß-cetoéster 1 del Ejemplo 17. 5 En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 250 mL, equipado con un agitador mecánico y un condensador de reflujo bajo nitrógeno, se le agregó 1.54 g de polvo de magnesio (99.5% de 10 pureza, malla 50) y metanol (alrededor de 50 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta temperatura de reflujo durante la noche. El condensador de reflujo se reemplazó con una columna de destilación. Se agregó tolueno (alrededor de 150 15 mL) y el metanol se removió por destilación azeotrópica hasta que se alcanzó una temperatura de la columna de 104°C. Se colectó aproximadamente 82 mL del destilado. 20 la mezcla de reacción resultante se le agregó 29 g de acetoacetato de metilo a 45CC. El metanol generado de la reacción se removió por destilación hasta que se alcanzó una temperatura de la columna de alrededor de 104°C. Se colectó 25 aproximadamente 62 mL del destilado. La mezcla de IMÉUiááÜßttMlMhi reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó entonces hasta alrededor de 60°C y se agregó cloruro de lauroilo (20.71 g) en 20 mL de tolueno durante 2 horas, manteniendo la mezcla de reacción a alrededor de 60°C. La mezcla resultante se agitó por otros 60 minutos. El análisis de GC mostró que sobró menos del 1% de cloruro de lauroilo. 10 Se agregó metanol (14.4 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta alrededor de 70°C y se agite por 4 horas. Se agregó otros 9.0 mL de metanol y la mezcla resultante se calentó hasta 75°C por 20 horas adicionales. La mezcla 15 resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se apagó por la adición de HCl concentrado (19.43 g) manteniendo la temperatura de la mezcla debajo de los 35°C. La fase acuosa inferior se separó, y la fase de tolueno se lavó 20 con agua (2 X 45 mL), bicarbonato de potasio acuoso (0.75 g en 36 mL de agua) , y entonces se lavó con agua (36 mL ) . Se removió el tolueno bajo un evaporador rotatorio (75°C a alrededor de 25-30 mm Hg) para proporcionar el ß-cetoéster 1 del ¡¡? t?? ¡aiM Ejemplo 17 en un rendimiento del 86.6% (21.03 g, 92% A .N. por GC) .

E j emp lo 22 Este ejemplo ilustra un proceso para producir Ru (OAc) 2 (R) -MeOBIPHEP) ( Di ( ?2-acetat o ) [(R)-6, 6'- dimetoxibifenil-2, 2' -diil) bis (difenilfosfina) ] - rutenio (II) . 10 En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos, de 2 litros, equipado con un termómetro, una columna Claisen, un condensador de reflujo encontrado con una entrada de argón y una barra agitadora 15 magnética recubierta con Teflón®, se purgó 3 veces con vacio y gas de argón, se le cargó hidrato de cloruro de rutenio (III) (Ru contenido al 43.48%, Jonson ¡Matthey & Brandenberger AG, 42.0 g, 0.179 mol) . El matraz se purgó entonces al vacio con 20 argón 3 veces. Se agregó etanol (420 mL) y ci s , c i s- 1 , 5-ciclooct adieno (44 mL, 358 mmoles) y la suspensión oscura se agitó a temperatura de reflujo por 24 horas a una temperatura del baño de calentamiento externo de 100°C. Después de este 25 periodo, la suspensión café resultante se enfrió ?áÉÜtfÜilÉlttMM hasta temperatura ambiente y se permitió que reposara por 30 minutos, y se removió lentamente el sobrenadante amarillo con succión con un micrcfiltro de bujia (porosidad P4 ) .

El residuo café se agitó con etanol (500 mL ) por 10 minutos y se permitió que reposara por 30 minutos. Se removió lentamente el sobrenadante amarillo con succión como anteriormente. Con 10 objeto de remover la mayoria del etanol y cic le oct adieno sobrante, el residuo sólido consistente de [ RuCl2 ( COD ) ] n se tomó en tolueno (500 mL ) y un evaporador rotatorio hasta secarse (55°C a 50 mbar) . El aparato se cargó entonces 15 bajo argón con ( R ) - ( 6 , 6 ' -dime t oxibi feni 1 -2 , 2 ' - diil) bis (difenilfosf ina) ( (R) -MeOBIPHEP) (99.4 g, 171 mmoles) y acetato de sodio (70 g, 853 mmoles) y se purgó con argón como anteriormente. Después de l adición de tolueno/ácido acético (1:1 v/v, 20 1.0 L), la mezcla de reacción café se agitó en un baño a 100°C por 22 horas. Después de remover los volátiles en el evaporador rotatorio (58°C a 30 mbar) , el residuo se secó in vacuo (1 mbar) por 1 hora a 50°C y durante la noche a temperatura 25 ambiente . -^..,,^^.^1». . A- El residuo café resultante se tomó en tolueno (500 mL ) , la suspensión se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente y se filtró con protección de argón en un filtro sinterizado de vidrio de alta porosidad recubierto con una almohadilla de 2 cm de un auxiliar de filtro prensado. La torta filtrada se enjuagó cinco veces con 100 mL de tolueno (un total de 500 mL ) , los filtrados se colectaron y se evaporaron rotatoriamente hasta secarse (60°C a 30 mbar) después de secar bajo vacio (1 mbar) durante la noche a temperatura ambiente, el residuo café se trató bajo agitación con netanol (500 mL) . La suspensión se agitó por 1 hora a 50°C, por 1 hora a temperatura ambiente y finalmente por 1 hora en un baño de hielo /met anol . Después de remover el solvente con un microfiltro de b jia (porosidad P4), el residuo se agitó con metanol (3 X 120 mL) en un baño de hielo/metanol, y el solvente se removió como se describió anteriormente. El residuo amarillo se secó in vacuo (1 mbar) durante la noche a temperatura ambiente y entonces se disolvió a 50°C bajo agitación en toluneo (150 mL) .

Se agregó pentano (600 mL) gota a gota a la solución café resultante bajo agitación durante 2 horas a una temperatura de 40-50°C resultando en la formación de una suspensión amarillo-café, que se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente y por 1.5 horas en un baño de hielo (ca. 2°C) . Después de remover el sobrenadante por succión con un microfiltro de bujia (porosidad P4 ) , el residuo se agitó en pentano (500 mL) por 30 minutos a temperatura ambiente. La remoción del sobrenadante como anteriormente y el secado in vacuo (1 mbar) durante la noche a temperatura ambiente, proporcionó 117.0 g del producto deseado como un aducto con 0.7 de tolueno, como un polvo amarillo (861 de rendimiento, 93 de pureza) .

E j emp lo 23.

Este ejemplo ilustra un proceso sintético para producir [ Ru ( OAc ) 2 (( S ) -B INAP )] .

Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo redondo de 2 cuellos, de 25 mL equipado con un condensador de reflujo, se cargó con (S)-BINAP (0.50 g, 0.80 mmol), 0.25 g (0.84 mmol) de [RuCl2 (COD) ] n, acetato de sodio (0.33 g, 4.0 mmoles) y tolueno /ácido acético 1:1 (5 mL) . La mezcla de reacción café se agitó en un baño de aceite a 100°C por 25 horas. Posteriormente, se removieron los volátiles por evaporación rotatoria, el residuo se diluyó con diclorometano (5 m ) , y la suspensión amarillo-café resultante se filtró a través de celita. La torta filtro se lavó con diclorometano (9 mL) en tres porciones, y los filtrados combinados se concentraron y se secaron bajo vacio durante la noche a temperatura ambiente. El aceite café se diluyó en éter/hexano 1:1 (4 mL) y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente para dar un sólido precipitado. El sobrenadante se removió por succión con un raicrofiltro de bujia y el residuo se lavó con hexaro (5 mL) a temperatura ambiente y se secó durar,te la noche. El producto crudo se diluyó en metanol (5 mL) y se agitó por 1 hora a 50°C, 1 hora a temperatura ambiente (formación de un precipitado), y finalmente 1 hora a 0°C. El sobrenadante se removió como anteriormente, el residuo se lavó con metanol (2 mL ) a 0°C y se secó durante la noche ba]o alto vacio a temperatura ambiente para dar [ Ru ( OAc ) 2 ( ( S ) -BINAP ) ] (0.48 g, 721 relativo al S)-BINAP) como un polvo cristalino café.

E j emplo 24.

Este ejemplo ilustra un proceso sintético para producir [Ru (OAc) 2 ( (R) -BIPHEMP) ] .

Bajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 50 mL , equipado con un condensador de reflujo, se cargó con ( R ) -BIPHEMP (2.01 g, 3.65 mmoles), [ RuCl2 ( COD ) ] n (1.13 g, 3.83 mmoles), acetato de sodio (1.5 g, 18.2 mmoles) y tolueno/ácido acético 1:1 (20 mL) . La mezcla de reacción café se agitó en un baño de aceite a 100°C por 31 horas. Los volátiles se removieron por evaporación rotatoria, y el residuo se diluyó con diclorometano (20 mL ) y la suspensión café-amarilla resultante se filtró a través de celita. La torta filtro se lavó con diclorometano (12 mL) en tres porciones y los filtrados combinados se concentraron, se diluyeron con metanol (10 mL ) y se agitó por 1 hora a 50°C, 1 hora a temperatura ambiente (formación de un prec pitado), y finalmente 1 hora a 0°C. El sobrenadante se removió por succión con un micro filtro de bujia, el residuo se lavó con metanol (6 mL ) a 0°C y se secó durante la noche bajo alto vacio a temperatura ambiente para dar 5 [Ru (OAc) 2 ( (R) -BIPHEMP) ] (2.48 g, 881 relativo al (R)-BIPHEMP) como un polvo cristalino café.

E j ernpilo 25. 10 Este ejemplo ilustra un proceso sintético para la producción de [ Ru ( OAc ) 2 ( ( R) -3 , 5-t-Bu- MeOBl PHEP) ] .

Bajo una atmósfera de argón, un matraz de 15 fondo redondo de 2 cuellos, de 25 ml, equipado con un condensador de reflujo, se cargó con ( R ) - 3 , 5 - tBu-MeOBIPHEP (0.50 g, 0.49 mmol), [ RuCl2 ( COD ) ] n (0.1 g, 0.51 mmol), acetato de sodio (0.20 g, 2.44 mmoles) y tolueno /ácido acético 1:1 (5 mL) . 20 La mezcla de reacción café se agitó en un baño de aceite a 100°C por 26 horas, y los volátiles se removieron bajo alto vacio. El residuo resultante se diluyó con hexano (10 mL) y la suspensión café- amarilla resultante se filtró a través de celita. 25 La torta filtro se lavó con hexano (9 mL ) en tres t__ _____i___i____í______ porciones y los filtrados combinados se concentraron y se secaron durante la noche bajo alto vacio a temperatura ambiente rindiendo [Ru (OAc) 2 ( (R) -3, 5-t-Bu-MeOBIPHEP) ] (0.62 g, 99% relativo al ( R) -3 , 5- t-Bu- eOBI PHEP ) como un polvo cristalino café.

E] emplo 26.

Este ejemplo ilustra un proceso sintético para la producción de [ Ru (( CH3 ) 3CC02 ) 2 (( R ) -MeOBI PHEP )] .

Eiajo una atmósfera de argón, un matraz de fondo redondo de 2 cuellos, de 25 mL, equipado con un condensador de reflujo, se cargó con (R)-MeOBIPHEP (1.06 g, 1.82 mmol), [ RuCl2 ( COD ) ] n (0.56 g, 2.00 mmoles) y tolueno (2 mL) . A esta mezcla se le .agregó una solución obtenida disolviendo hidruro de sodio (0.22 g, 9.1 mmoles) en una mezcla de tolueno (3 mL) y ácido piválico (6.0 g, 59 mmoles) y la mezcla de reacción café resultante se agitó en un baño de aceite a 100°C por 72 horas, se enfrió, se diluyó con pentano (15 mL) , y se filtró a través de celita. La torta filtro se lavó sucesivamente con pentano (15 mL) en tres porciones y diclorometano (25 mL) en cuatro porciones, los filtrados de CH2CI2 combinados se concentraron y el residuo resultante se secó durante la noche bajo alto vacio a temperatura ambiente. El producto crudo se trató con metanol (10 mL) bajo agitación por 1 hora a 50°C, 1 hora a temperatura ambiente, y finalmente 30 minutos a 0°C. El sobrenadante se removió por succión con un microfiltro de bujia, el residuo se lavó con metanol (5 mL ) a 0°C y se secó durante la noche bajo alto vacio a temperatura ambiente para dar [Ru ( (CH3) 3CCO2) 2 ( (R) -MeOBIPHEP) ] (0.66 g, 41% relativo a ( R ) -MeOBI PHEP ) como un polvo dado cristalino café.

La discusión anterior de la invención se ha presentado para propósitos de ilustración y descripción. Lo anterior no se intenta para limitar la invención a la forma o formas descritas en la presente. No obstante que la descripción de la invención incluye la descripción de una o más formas de realización y ciertas variaciones y modificación, otras variaciones y modificaciones están dentro del alcance de la invención, por ejemplo, como puede ser dentro de la habilidad y conocimiento de aquellos en la técnica, después de entender la presente descripción.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . 10 Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (1)

1. Reivindicaciones 1. Un proceso para la preparación de una d-lactcna de la fórmula (I) : el proceso caracterizado porque comprende tratar un haluro de acilo de la fórmula (II) : con a) una cetona acetal de la fórmula (III) para producir un éster de éter d-hidroxi- protegido-ß-enol de la fórmula IV' seguido por la remoción de al menos uno de los grupos protectores R3 y R6; y poner en contacto el producto con un ácido para producir dicha d-lactona, o b) con un malonato de acidez media de la fórmula (V) : para producir un d-hidroxi-ß-cetoéster de la fórmula ( VI ) : seguido por el tratamiento del éster de éter d-hidroxi-protegido-ß-enol con un ácido para producir la d-lactona, en donde en las anteriores fórmulas R es alquilo C i -C2o ; R2 es H o alquilo C1 -C 1o R3 es grupo hidroxi protegido; R4 y R5 en las fórmulas (III) y (IV) son independientemente alquilo d-C6, arilo C5-C20, arilalquilo C6-C20 o -SiR8R9R10, en donde R8,R9,R10 son independientemente alquilo C?-C6, o fenilo; R5 en las fórmulas (V) y (VI) es alquilo Cx- C6, arilo C5-C20, o arilalquilo C6-C2o R5 es alquilo C?-C6, arilo C5-C2o, o arilalquilo C 6-C2o ; R< es H R' R7 es H o R3, y X es un haluro. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es undecilo . 3. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es hexilo. ¿. . El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R3 es una porción de la fórmula SiR^R^R13, en donde cada uno de R11, R12 y R13 son independientemente alquilo C?-C6 o fenilo. 5. El proceso de conformidad con las 5 reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque X es cl oro . 6. El proceso de conformidad con las reiv ndicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque 10 R5 es alquilo C ? - C 6 . 7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque cada uno de R4 y R6 son una porción de la fórmula 15 SiR8R9R10. 8. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R" es H. 20 9. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque el paso a) comprende el tratamiento del éster de éter d-hidroxi-protegido-ß-enol para remover el _?_____mi^?i^__^^_____. m_í¿_______tá. grupo protector R6 para producir un d-hidroxi-protegido-ß-cet oéster de la fórmula en donde R1, R2 , R3 y R5 son como se definieron en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8. 10. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque, además, comprende el paso de producir el haluro de acilo, en donde el paso de producción del haluro de acilo comprende: (i) iratar un ácido ß-hidroxi de la fórmula: con un grupo protector hidroxi para producir un éster de ß-hidroxi-prot egido de la fórmula: ii) ratar el éster de ß-hidroxi protegido con un agente halogenante de acilo para producir el haluro de acilo, en donde R14 es H, R3 o un catión contrario de carboxilato. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cada uno de R3 y R14 son una porción de la fórmula SiR15R16R17, en donde cada uno de R15, R16 y R17 son independientemente alquilo C?-C6 o fenilo 12. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque, además, comprende el paso de producir enant ioselect i vament e el ácido ß-hidroxi, en donde el paso de producir el ácido ß-hidroxi comprende: (A) reducir enant ioselect i vament e un ß-cetoéster ce la fórmula : piara producir enant i ose lect i vament e un éster ß-hidroxi de la fórmula: en donde R18 es alquilo Ci - Ce , arilo C5 - C2o o .arilalquilo C 6-C o ; y 5 B) saponificar el éster de ß-hidroxi para producir el ácido ß-hidroxi 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el proceso 10 produce la d-lactona teniendo la siguiente configuración estereoquímica: 14. El proceso de conformidad con la 15 reivindicación 13, caracterizado porque el proceso t ? ?mm ??¡^_____^ produce la d-lactona en un exceso enant iomérico de al menos alrededor del 90%. 15. El proceso de conformidad con la 5 reivindicación 12, caracterizado porque el paso de la reducción enantioselectiva del ß-cetoéster comprende la hidrogenación del ß-cetoéster en presencia de un catalizador de hidrogenación. 10 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación se selecciona de los catalizadores que se muestran en la Tabla 2. 15 17. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es un compuesto de la fórmula RuC 12 (( R ) -MeOBI PHEP ) . 20 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es el producto producido poniendo en contacto un compuesto de diacetato de rutenio de la fórmula Ru ( OAc ) 2 ( ( R ) - 25 MeOBIPHEP) con una fuente de haluro. •>"*•' -J*«** * &*. ---*~-- 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la relación molar de entre la fuente de haluro y el diacetato de rutenio es de al menos alrededor de 20:1. 20. Un proceso para la preparación enant ioselectiva de un éster ß-hidroxi de la fórmula : como se definió en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18, caracterizado porque comprende hidrogenar un ß-cetoéster de la fórmula: en presencia de alrededor de 40 bar de presión, o menos, de gas de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación de rutenio, que comprende un haluro y un ligando de fósforo de bifenilo substituido 5 quiral, en donde R1 es alquilo C?-C20, y R18 es H o alquilo C ? - C ? , arilo C5-C20 o arilalquilo C6~C2o- 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el gas de 10 hidrógeno es un gas de hidrógeno de grado técnico. 22. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 20-21, caracterizado porque Rl es undec ilo. 15 23. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 20-22, caracterizado porque R18 es alqui lo C?-C6. 20 24. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación se selecciona de los catalizadores como se definen en las reivindicaciones 16 hasta 19. 25 25. Un proceso para producir enant íoselect ivament e un d-lactona de la fórmula (VII) : el proceso caracterizado porque comprende tratar un haluro de acilo de la fórmula 3 R R" - con una cetona acetal sililo de la fórmula: __tt___^______iU_ ______________m para producir un éster de éter d-siloxi-ß- silil enol de la fórmula: «~ 6 h l 3 b ) -:ratar el éster de éter d-siloxi-ß-silil enol con una base para remover al menos un grupo ililo; y (c) poner en contacto el producto del paso (b) con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico para roducir la d-lactona, en donde R1 es C11H23, R2 es C6Hi3, R5 es alquilo Cx-C6, arilo C5-C20 o arilalquilo C6-C2o; y cada uno de R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son independientemente alquilo C?-C6 o fenilo. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el proceso produce la d-lactona en un exceso enant iomér ico de al menos alrededor del 901. 27. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 25-26, caracterizado porque R5 es alquilo Ci-Cd . 28. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 25-27, caracterizado porque el paso (b) comprende tratar el éster de éter d-siloxi-ß-silil eno'l con una base seleccionada del grupo que consiste de hidróxidos y carbonatos para destilar ambos grupos sililo. 29. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 25-28, caracterizado porque el paso (b) comprende tratar el éster de éter d- siloxi-ß-silil enol con un bicarbonato para producir un d-siloxi-ß-cetoés ter de la fórmula 5 30. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 25-29, caracterizado porque el ácido es ácido clorhídrico. 31. El proceso de conformidad con las 10 reivindicaciones 25-30, caracterizado porque comprende, adicionalmente, el paso de producir el haluro de acilo, en donde el paso de producir el haluro de acilo comprende: (i) ratar el ácido (R)-3-hidroxi tetradecanóico 15 con un agente sililatante para producir un éster de sililo ß-siloxi tetradecanoato de la fórmula : -taM«tj*"' - «• ii) poner en contacto el éster de sililo ß-siloxi t.etradecanoato con un agente halogenatante de acilo, por ejemplo, cloruro de tionilo, para producir el haluro de acilo. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R11, R12 y 10 R13 son metilo. 33. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 31-32, caracterizado porque el agente sililante se selecciona del grupo que 15 consiste de cloruro de t r imet i 1 s i 1 i lo , y hexametildisilazano . 34. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 31-33, caracterizado porque el 20 agente halogenante de acilo es cloruro de tionilo. 'fe*afete,at-' -"---•- 35. El proceso de conformidad con las reiv ndicaciones 31-34, caracterizado porque comprende, además, el paso de producir el ácido ( R ) - 3 -hidroxi tetradecanóico, en donde el paso de producir el ácido (R)-3-hidroxi tetradecanóico comprende : (A) reducir enant ioselect ivament e un ß- cetoéster de la fórmula: 10 para producir un éster ß-hidroxi de la fórmula : """~ " j ->-'*¿ ^ en donde R18 es alquilo C ? - C , arilo C5-C2o o arilalquilo C 6-C20 ; y B) saponificar el éster ß-hidroxi para producir el ácido (R) -3-hidroxi tetradecanóico. 36. El proceso de conformidad con la reiv ndicación 35, caracterizado porque el paso de la reducción enant ioselect i va del ß-cetoéster comprende la hidrogenación del ß-cetoéster en presencia de un catalizador de hidrogenación. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación se selecciona del grupo definido en cualesquiera de las reivindicaciones 15 hasta 19. 38. Un proceso para la preparación de una d-lactona de la fórmula (VII) : o caracterizado porque comprende: tratar un haluro de acilo de la fórmula lonato de acidez media de la fórmula ^ r O H i 3 ¡Dará producir un d-hidroxi-ß-cetoéster de la fórmula : b) poner en contacto el d-hidroxi-ß-cetoéster con un ácido para producir la d-lactona, en donde R1 es CnH23, R2 es C6H13, R5 es alquilo C?-C6, arilo C5-C20 o arilalquilo C 6 - C 2 o ; y cada uno 10 de R 11 13 son independientemente alquilo Ci-Ce o fenilo 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el proceso 15 produce la d-lactona en una exceso enant iomér ico de al menos el 901. ----- -jria-j"j 40. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 38-39, caracterizado porque R5 es alquilo C?~C6. 41. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 38-40, caracterizado porque el ácido es ácido clorhídrico. L 2. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 38-41, caracterizado porque, además, comprende el paso de producir el haluro de acilo, como se define en las reivindicaciones 31- 37. 4 3 . El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 42, caracterizado porque, además, comprende los pasos de c) la hidrogenación de un compuesto de fórmula (VII) para obtener un compuesto de fórmula VIII eguido por una reacción de apertura de anillo bajo condiciones básicas y la separación enantiomérica para obtener un compuesto de fórmula ( IX ) en donde X+ representa un catión, y PG un grupo OH-protector , seguido por la preparación del ácido libre de la fórmula (IX), la formación del anillo y la partición del grupo PG para obtener el compuesto de la fórmula (X) seguido por la desprotección y reacción con N-formil-S-leucina bajo condiciones Mitsunobu para obtener el compuesto de la fórmula (XI) 5 44. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque Rl es CnH23 y R2 es C6Hi3- 45. Un compuesto seleccionado del grupo que 10 consiste de haluros de acilo de ß-siloxi de la fórmula -- ^-~^»>** »*A >>~. b) esteres de éter d-siloxi-ß-silil enol de la fórmula y e) d-siloxi-ß-cetoésteres de la fórmula caracterizado porque R1 es alquilo C i -C2o ; es H o alquilo C i -C 10 ; R5 es alquilo C i -C 6 , arilo C5 -C2o o arilalquilo C6-C20. cada uno de R8, R9, R10, R11, R12 y R13 es independientemente alquilo C?~C6, o fenilo; y X es un haluro. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el haluro de acilo ß-siloxi es cloruro de (R)-3- t r ime t i 1 s i loxi tetradecanoilo. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el éster de éter d-siloxi-ß-silil enol se selecciona del grupo que consiste de (R)-3,5-bis- 10 (trimetilsiloxi)-2-hexil-3-hexadecenoato de metilo, y ( R) -3 , 5-bi s ( trimet ilsiloxi ) -2 -hexil-3- hexadecenoat o de etilo. ¿ 8 . El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 45, caracterizado porque el d- s i loxi -ß-cetoéster se selecciona del grupo que consiste de ( 5R ) - 5 - ( t r imet i 1 s i loxi ) -2 -hexi 1 - 3 -oxo- hexadecanoato de metilo, y (5R)-5- (trimetilsiloxi) -2-hexil-3-oxo-hexadecanoato de 20 etilo. 49. El uso de un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-44 para la preparación de orlistato. 25 50. Los compuestos preparados por cualesquiera de los procesos como se define en las reivindicaciones 1 hasta 44. müiÉiti