CN101066924B - 2-己基-3-羟基-5-r1氧基十六羧酸r2酯,制备方法及用于制备减肥药物奥利司他的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物、合成方法和用于制备减肥药物奥利司他的用途。换言之，最终公开了一种奥利司他的合成方法，该方法以(S)-环氧氯丙烷为起始原料，首先经过五步反应得到单一光学活性的中间体羟基十六碳酮酸酯，然后再经立体选择性还原、α位烷基化、与侧链氨基酸缩合、脱保护基及成环等若干反应得到目标产物，如式(I)所示的一种具有减肥效果的药物分子-奥利司他，本方法步骤简洁，易操作，是一种适合工业化生产的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及新的合成方法，更具体地说涉及制备化学名为：(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酸(S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷]甲基]-十二烷酯的减肥药物奥利司他的新合成方法；本发明涉及到奥利司他的一类新的中间体，其制备方法及用于制备奥利司他的用途。
背景技术
奥利司他(Orlistat)是一种脂肪酶抑制剂。它在胆汁盐的参与下，与胃肠道脂肪酶形成无活性的中间体，对酶产生不可逆抑制，从而削弱脂肪的消化和吸收，使肠道内持续处于油相状态，使胆固醇隔离出来并经粪便排泄。奥利司他(Orlistat)已于1999年4月23日由美国FDA批准上市用于治疗肥胖治疗，商品名为塞尼克(Xenical)。
中国专利ZL97109032.1报道了一种通过盘发酵法生产脂酶抑制素的方法。这种方法的得率和生产效率不高，导致了奥利司他的生产成本较高。
目前已有多个针对奥利司他的合成专利。
发明内容
本发明的目的是提供一种(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物，是合成减肥药物奥利司他的重要的中间体。
本发明的目的还提供一种上述(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物的合成方法。
本发明的另一目的是提供一种上述(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物用途，用于制备减肥药物奥利司他。
本发明最终提供了一条路线简洁、试剂便宜、成本较低的奥利司他合成方法。
为了解决上述问题，提供一种合成减肥药物奥利司他的重要的中间体(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物。
本发明的制备方法可以采用如下所述步骤中的第十到十二步，也可以进一步包括如下步骤中前九步中的一步或多步，例如第九到十二步，第八到十二步，第七到十二步，第六到十二步，第五到十二步，第四到十二步，第三到十二步，第二到十二步或第一到十二步，具体推荐的反应条件如下所述。
例如：本发明的方法可以是由化合物(11)在有机溶剂中与苯磺酰氯反应，生成关环化合物(12)、经催化氢化反应生成脱保护的化合物(13)，再与甲酸、醋酐混合物或甲酸乙酸酐发生甲酰化反应得到的如下式(I)所示的目标产物奥利司他。具体推荐的反应条件如下所述。
关环前可进一步包括由化合物(10)在有机溶剂中，在有机酸作用下发生脱酯反应得到化合物(11)的步骤；还可进一步包括由化合物(9)在有机溶剂中，室温条件下，与氨基酸片段(例如N上R3取代的亮氨酸)、DCC/DMAP经缩合反应发生选择性酯化得到化合物(10)的步骤；还可进一步包括由化合物(8)在有机碱和负离子稳定化试剂作用下，在有机溶剂中，-90～10℃下，与RX发生α位烷基化得到羰基α位取代的化合物(9)的步骤，其中X是碘或溴，R为C6的饱和或不饱和的烃基，并且当R为C6的不饱和烃基时，进一步将上述羰基α位取代的化合物经催化氢化生成R为C6的饱和烃基的取代产物(9)；还可进一步包括由化合物(7)在有机溶剂中，-78～20℃下，与硼氢化试剂发生选择性还原，诱导生成顺式的双羟基化合物(8)的步骤。具体推荐的反应条件如下所述。
本发明的方法还可在上述由化合物(7)制备目标产物奥利司他的步骤基础上进一步包括由化合物(6)在强碱作用下，有机溶剂中与乙酸酯发生缩合反应，得到碳链延伸的产物，即化合物(7)，5-羟基-3-氧代十六烷酸叔丁酯的步骤；还可进一步包括由化合物(5)在有机溶剂中，在二氯亚砜作用下与醇R5OH经缩合反应，得到酯化的产物(6)，即3-羟基十四烷酸酯的步骤；还可进一步包括由化合物(4)在有机溶剂和碱的作用下，与双氧水反应，经氰基水解生成化合物(5)的步骤。或者本发明的方法还可在上述由化合物(7)制备目标产物奥利司他的步骤基础上进一步包括由化合物(4)在有机溶剂中和溴代乙酸酯经Blaise反应得到化合物(7)的步骤。具体推荐的反应条件如下所述。
本发明的方法还可在上述由化合物(4)制备目标产物奥利司他的步骤基础上进一步包括由化合物(3)在有机溶剂中，与NaCN反应，同时用酸控制PH值，得到化合物(4)的步骤；还可进一步包括采用高光学活性且便宜易得的(S)-环氧氯丙烷为起始原料，在CuI催化下，经与癸烷金属盐试剂(例如格氏试剂)发生开环反应得到化合物(2)，在碱性条件下关环并得到环氧化合物(3)的步骤。具体推荐的反应条件如下所述。
具体推荐的工艺及上述各化合物的结构式如下：
第一步，(S)-环氧氯丙烷在CuI催化条件下与烷基金属盐试剂作用发生开环反应。反应式例如：
所述的烷基金属盐试剂可以是癸烷金属盐的氯代烷烃，溴代烷烃的格氏试剂或相应的锂试剂，反应得到开环的长链邻羟基卤代烷。反应所用的有机溶剂推荐四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇，进一步推荐四氢呋喃和/或甲苯。推荐化合物(1)与癸烷金属盐试剂的反应摩尔比为(1～1.5)∶1，进一步推荐(1.1～1.2)∶1，反应温度控制在-78～25℃。反应时间推荐4～10小时。其中由于格氏试剂的亲和性较强，若直接与环氧氯丙烷反应，会直接进攻与氯原子相连的碳原子，从而直接生成与化合物3构型相反的产物。因此在反应加入催化量的CuI，并控制反应温度可以使格氏试剂活性降低，以达到不发生副反应得目的。推荐的化合物(1)与CuI的用量摩尔比为1∶(0.001～0.01)。经过上述操作，所得产物与已发表数据对照未发现有消旋的情况。
另外，本反应中所得中间体无需纯化，可直接在碱性条件下关环生成环氧化合物，反应可在醇溶液中进行，经简单处理后，再经过减压蒸馏可得到高纯度的化合物3。
第二步，所得产物(3)与NaCN反应生成化合物(4)。反应在有机溶剂中进行。反应式例如：
本步反应推荐以甲醇或乙醇作溶剂，与NaCN反应生成化合物4，反应温度需控制在室温～60℃，推荐50℃左右。反应时间推荐8～12小时。化合物3与NaCN的摩尔比推荐1∶(1～1.5)。由于NaCN水溶液的强碱性，在将其向化合物3的醇溶液中滴加时，容易发生如下副反应。
通过条件反应的PH值，可降低副产物的比例，当PH在10-12之间时效果最好，其中调节PH的酸可以是硫酸、盐酸、柠檬酸、醋酸等；另外，反应在50℃条件下较适宜。
第三步，上面所得产物(4)在有机溶剂中，与双氧水，碱例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液反应，生成水解产物(5)。反应式例如：
反应温度可以在0～100℃之间，推荐加热回流，其中回流效果最好。反应时间推荐5～12小时。化合物(4)与H2O2、碱的摩尔比为1∶(1～8)∶(1～8)。所述有机溶剂推荐甲醇或乙醇。
第四步，将所得的酸(5)在有机溶剂中，在室温条件下与二氯亚砜、醇R5OH发生缩合反应生成酯化的产物(6)，其中R5代表C1～C6的烷基，推荐为甲基。化合物(5)与二氯亚砜、醇的摩尔比推荐为1∶(1～3)∶(1～20)，反应温度推荐为室温，反应时间推荐2～12个小时，其中有机溶剂推荐甲醇，乙醇或异丙醇，反应可使用酯化的醇作为溶剂，；
反应式例如：
第五步，所得的化合物(6)在有机碱作用下，有机溶剂中，推荐在-78℃～0℃的低温条件下，与乙酸酯CH3COOR4发生缩合反应得到5-羟基-3-羰基酯(7)。其中R4代表C1～C6的烷基，推荐为叔丁基。反应式例如：
所述有机碱推荐LDA、LiHMDS或NaHMDS，所述溶剂推荐为四氢呋喃或乙醚，所述的乙酸酯、碱与化合物(6)的摩尔比推荐为(6～1)∶(6～1)∶1，进一步推荐4∶4∶1；反应时间推荐0.5～2个小时。
对于上述化合物(7)的合成，另一种较为简便的方法是通过如下反应：
直接将活化的锌粉与化合物6，溴乙酸酯BrCH2COOR4在催化条件下发生Blaise反应。R4如前所述，氰基化合物(4)和溴乙酸叔丁酯的Blaise反应中，所述催化剂为超声波或甲烷磺酸，所述锌粉、溴乙酸酯、催化剂和氰基化合物(4)的摩尔比推荐依次为(8～1)∶(4～1)∶(0～0.01)∶1，进一步推荐4∶2∶1；反应温度推荐室温～60℃，本反应温度较为重要，温度过高过低对反应的影响均不好，对于溴乙酸叔丁酯，50℃为适宜；所述溶剂推荐四氢呋喃，反应时间推荐1～8小时。
第六步，上述所得化合物(7)在有机溶剂中，与硼氢化试剂反应诱导生成顺式的双羟基化合物(8)。反应温度推荐-78℃～20℃，进一步推荐-78℃，所述的有机溶剂推荐四氢呋喃，反应温度-78℃～20℃，化合物(7)与硼氢化试剂的反应摩尔比推荐为1∶(1～3)，所述的硼氢化试剂推荐二乙基甲氧基硼/硼氢化钠、硼氢化锌或三乙基硼/硼氢化钠，反应时间推荐4～12个小时；
反应式例如：
R4如前所述。本步反应需在低温条件下进行，温度高时异构体增多，反应在-78℃的低温条件下最为适宜，ee值大于99％。
第七步，化合物(8)α位的立体选择性烷基化。
所得化合物(8)在有机碱和负离子稳定化试剂作用下，在有机溶剂中，与RX发生α位烷基化反应生成羰基α位取代的化合物，其中R4如前所述，X是碘或溴，R为C6的饱和或不饱和的烃基；并且当R为C6的不饱和烃基时，进一步将上述羰基α位取代的化合物经催化氢化生成R为C6的饱和烃基的取代产物(9)，即R为C6H13；所述的有机碱推荐LDA、LiHMDS或NaHMDS，进一步推荐LDA，溶剂推荐四氢呋喃或甲苯，反应温度推荐-90～10℃，所述的负离子稳定化试剂推荐HMPA或HMPT，RX与化合物(8)的摩尔比推荐(1～4)∶1，所述的R推荐正己烷基、2-己烯基或2-烯基5-己炔基，所述的有机碱与化合物(8)的摩尔比推荐(1～8)∶1，反应时间推荐5～12个小时；反应推荐使用过量的n-BuLi/二异丙基胺、烷基化试剂和HMPA的干燥四氢呋喃溶液在-90℃～10℃之间进行。烷基化试剂RX可以是碘己烷、溴己烷、6-溴-4-炔己烯等。反应选择性与反应的温度有很大关系。温度越低、选择性越好，但同时，反应进行比较慢。温度过高时，副反应增多，最适宜的温度例如-20℃。
第八步，双羟基化合物的选择性酯化反应可以使用DCC/DMAP的方法。化合物(9)在有机溶剂中，室温条件下，与N上R3取代的亮氨酸、DCC/DMAP经缩合反应发生选择性酯化得到化合物(10)；其中R2如前所述，R3为氨基保护基，推荐苄氧羰基等。所述的有机溶剂推荐DMF或二氯甲烷，进一步推荐DMF，反应温度推荐室温，化合物(9)与N上R3取代的亮氨酸的摩尔比推荐(3～1)∶1，其中DMAP与N上R3取代的亮氨酸的摩尔比推荐(3～1)∶1，DCC与N上R3取代的亮氨酸的摩尔比推荐(3～1)∶1，反应时间推荐2～16个小时，反应式例如：
其中R3、R4如前所述。
本反应使用DCC/DMAP的方法，其中优选通过调整双羟基化合物与N-苄氧羰基-亮氨酸的摩尔比为2∶1，DMAP与N-苄氧羰基-亮氨酸的摩尔比为1∶1的方法，达到减少两个羟基均发生酯化反应得目的，从而实现选择性的酯化。第九步，所得化合物(10)在有机溶剂中，在有机酸作用下发生水解反应脱酯生成所需化合物(11)；所述的有机溶剂推荐卤代烷如二氯甲烷，三氯甲烷等，反应温度推荐室温，所述的有机酸推荐三氟乙酸或对甲苯磺酸，与化合物(10)反应的有机酸浓度推荐5～20％之间，反应时间推荐2～16个小时，所述的氨基保护基是苄氧羰基或叔丁氧基羰基。所述化合物(10)与有机酸的摩尔比推荐为1∶1～2。
反应式例如：
R3、R4如前所述。反应所用试剂推荐为三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
第十步，化合物酸(11)，在有机溶剂中与苯磺酰氯反应，生成关环化合物(12)；所述的有机溶剂推荐吡啶，反应温度推荐0℃～20℃，化合物(11)与苯磺酰氯反应摩尔比推荐1∶(1.5～2)，反应时间推荐1～2小时，反应体系推荐无水。反应式例如：
其中R3如前所述。
第十一步，化合物(12)通过催化氢化反应脱去氨基保护基，生成脱保护的化合物(13)。推荐在Pd/C和H2作用下发生催化氢化反应；所述的步骤2)中，所述有机溶剂推荐甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，反应温度推荐30℃～40℃，反应压力推荐5～20atm，化合物(12)与Pd/C的摩尔比推荐1∶(0.005～0.02)，反应时间推荐4～12小时；
反应式例如：
R3如前所述。
第十二步，化合物(13)与甲酸、醋酐混合物或与甲酸乙酸酐发生甲酰化反应，生成化合物(14)；反应温度推荐室温，化合物(13)与甲酸、醋酐的摩尔比推荐1∶(1.5～2)，反应时间推荐1～4小时。反应式例如：
R3如前所述。反应优选通过甲酸与醋酐混合生成甲酸乙酸酐的方法，与底物作用生成目标分子。
前述LDA代表二异丙基胺基锂，DCM代表二氯甲烷，THF代表四氢呋喃，TFA代表三氟乙酸，Et2BOMe代表二乙基甲氧基硼，LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂，NaBH4代表硼氢化钠，NaHMDS代表六甲基二硅基胺基钠，DCC代表二环己基碳二亚胺，HMPA代表六甲基磷酰胺，HMPT代表六甲基亚磷酰胺，DMAP代表4-二甲基胺基吡啶，CbZ代表苄氧羰基。前述的aq.代表水溶液。
本发明制备过程中得到了新的中间体，可用于制备奥利司他，这些新的中间体化合物是(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物，其结构式如下：
式中R1代表H或
其中R3代表氨基保护基，优选苄氧羰基或叔丁氧羰酰基；R2代表H或C1～C6的烷基。
优选的结构式如下：
其中R3代表氨基保护基，优选苄氧羰基或叔丁氧羰基。
上述新的中间体的制备方法可以是前述合成奥利司他的具体推荐的工艺中第六步到第九步反应中的至少两步或多步反应，例如第六步和第七步，或者第六步到第八步，或者第六步到第九步。上述新的中间体的制备方法除前述制备方法中第六步到第九步中的至少两步或多步反应外，还可以进一步包括前述合成奥利司他的具体推荐的工艺中第一步到第五步反应中的至少一步或多步反应。推荐的反应条件如前所述。
上述新的中间体化合物可用于制备奥利司他，推荐的制备方法可以是前述合成奥利司他的具体推荐的工艺中的第十步到第十二步。推荐的反应条件如前所述。
本发明提供了一种合成奥利司他的新的中间体化合物、制备方法和用途。该中间体化合物可用于合成奥利司他，步骤简洁，各步反应易于操作，易于工业化。本发明的奥利司他合成路线10步的总收率为2.0％，其中化合物(7)由化合物(4)经一步反应生成。本路线经放大规模后，有三步反应收率都有相应的提高，大概都提高10％左右。目前为止，其他化学合成路线所用的试剂价格高，路线长，总收率均不如本发明的路线。
具体实施方式
(通过下列实例将有助于理解本发明，但不限制本发明内容。)
第一步
取一100ml三颈瓶，经烘烤换气后，达到无水无氧操作。依次向其中加入镁屑(2.5g，0.104mol)，无水四氢呋喃18ml，催化量(0.05ml)的1，2-二溴乙烷。将上述反应至于水浴中，滴加溴癸烷(20.8ml，98mmol)的20ml无水甲苯溶液，并控温保持在40℃左右。滴加完毕后，室温搅拌0.5h，然后升温回流0.5h，此时反应液呈清夜状。式中dry THF/Toluene代表无水的四氢呋喃/甲苯溶剂。
另取一100ml三颈瓶，无水无氧操作。依次加入碘化亚铜(154mg，0.81mmol)，(S)-环氧氯丙烷(7.04ml，90mmol)，无水甲苯5ml。反应降温至-10℃，将前面制备的格氏试剂缓慢滴加至反应液中，时间超过45min。滴加完毕后，10ml×2的无水甲苯荡洗滴液漏斗后合并入反应中。控温在0℃左右，反应0.5h，然后升至室温，继续反应5h。点板跟踪，反应无明显变化，故向其中加入10ml浓盐酸，控温在i0℃以下。反应液由原来的灰黑色转变为墨绿色，此时PH值小于1。旋蒸除去四氢呋喃，向剩余物中加入20ml水，混合物分层。水相用甲苯10ml×2反萃，然后合并有机相。
向有机相中加入19ml甲醇和8ml 48％氢氧化钠水溶液，反应室温搅拌5h。旋蒸除去甲醇，剩余有机相分液，水相经10ml×2的甲苯反萃后，合并有机相。有机相经水洗后，干燥，过滤，旋蒸后得粗产品。减压蒸馏后，得纯产品13.0g，产率73.1％。
本反应也可以在化合物(1)与癸烷金属盐试剂的反应摩尔比为(1～1.5)∶1，反应温度在-78～25℃下进行，反应时间为4～10小时。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ2.92-2.88(m，1H)，2.76-2.73(t，1H)，2.48-2.45(q，1H)，1.56-1.39(m，4H)，1.39-1.21(m，16H)，0.90-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 198(M+)。
第二步
取上述产物(990mg，5mmol)溶于4ml甲醇中，然后滴加29％的氰化钠水溶液(氰化钠294mg，6mmol溶于0.72ml水)于其中。滴加时，白色固体析出，此时再向其中同步滴加浓硫酸0.11ml，保持PH在11上下，反应控温在50℃左右。10h后，反应点板，原料点消失。反应自然降温至室温，向其中加入10ml饱和食盐水和乙酸乙酯。水相经乙酸乙酯反萃后与原先的有机相合并，合并有机相依次经饱和食盐水洗后，干燥，抽滤，旋蒸后得粗产品，粗产品可直接投下步反应。粗产品经过柱纯化后，得951mg纯产物，产率84.5％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.00-3.90(m，1H)，2.62-2.45(dq，2H)，2.02-2.00(d，1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.37-1.20(m，19H)，0.94-0.83(t，3H)；ESI-MS m/z 225(M+)。
本反应也可以在室温～60℃之间进行，反应时间8～12小时。
第三步
将所得氰化物(634mg，2.82mmol)充分溶解在10ml甲醇中，然后向其中加入2ml 30％的双氧水和2ml 48％的氢氧化钠溶液。反应中立即有白色固体生成，反应加热回流8h，8h后点板原料点消失。将反应液自然降至室温，向其中滴加40ml 1N稀盐酸，调节PH值小于1，此时有白色针状固体生成。抽滤，保留固体，并用水洗涤两次，抽干。将所得固体用乙酸乙酯重新溶解，并经饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干。经油泵抽干后，得到白色固体642mg，产率93.0％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.07-4.02(m，1H)，2.63-2.44(m，2H)，1.55-1.39(m，3H)，1.27(m，17H)，0.91-0.87(t，3H)；ESI-MS m/z 267(M+Na+)。
本反应也可以在0～100℃之间，反应时间5～12小时。
第四步
取上步所得产物(488mg，2mmol)溶解在5ml甲醇中，降温至0℃左右，然后向其中滴加(0.3ml，4mmol)氯化亚砜，反应搅拌过夜。次日，原料点消失，旋蒸除去溶剂，将所得油状物用乙酸乙酯重新溶解，有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干得产品380mg，产率73.6％。本产品无需处理，可直接投入下一步。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ4.03-3.98(m，1H)，3.72(s，3H)，2.89-2.87(d，1H)，2.56-2.37(m，2H)，1.26(m，20H)，0.90-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 281(M+Na+)。
本反应也可以在化合物(5)与二氯亚砜、醇的摩尔比1∶(1～3)∶(1～20)之间，温度为室温条件下进行，反应时间2～12个小时。
第五步
无水无氧操作，取(3.5ml，5.6mmol)1.6M的正丁基锂溶液滴加于(0.783ml，5.6mmol)二异丙胺的4ml无水四氢呋喃溶液中，控温略低于0℃。维持该温度，反应15min后，降温至-78℃，然后将(0.76ml，5.6mmol)醋酸叔丁酯加入其中。所得反应液在-78℃下反应45min，接着将(290mg，1.12mmol)化合物6溶解在3ml无水四氢呋喃中，并将其滴加至反应中，保持温度-78℃。继续维持低温反应1h，然后缓慢升至室温超过2h。
将反应降至0℃，并加入2ml 1N盐酸以淬灭反应。反应分成两相，水相用乙酸乙酯5ml反萃，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠10ml，饱和食盐水10ml洗，干燥，抽滤，旋干得淡黄色的粗产品。过柱得纯产品310mg，产率80.9％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.11-4.07(m，1H)，3.40-3.39(d，1H)，2.84-2.58(m，2H)，1.52-1.45(m，9H)，1.44-1.38(m，2H)，1.37-1.29(m，20H)，0.91-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 365(M+Na+)。
本反应也可以在-78℃～0℃之间，所述乙酸酯、碱与化合物(6)的摩尔比为(6～1)∶(6～1)∶1的条件下进行，反应时间0.5～2个小时。
第六步
无水无氧操作，将(1.19g，3.48mmol)化合物7与12ml无水四氢呋喃和3.8ml无水甲醇充分混合。待降温至-78℃后，取(3.83ml，3.83mmol)二乙基加氧基硼溶液(1M in hexane)缓慢滴加至上述反应液中，滴加完毕后所得混合物充分搅拌15分钟。接着向其中加入硼氢化钠(146mg，3.83mmol)，反应维持在低温-78℃，继续搅拌8小时后，点板原料点消失，向其中加入3.5ml乙酸淬灭反应。然后让反应自然升值室温，并加入少量水。待旋蒸除去有机溶剂后，用乙酸乙酯萃取水相两次，合并的有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，然后干燥，抽滤，旋干后得粗产品。经柱层析分离后得纯产品816mg，产率71.6％，ee值大于99％。
本反应也可以在-78℃～20℃，化合物(7)与硼氢化试剂摩尔比为1∶(1～3)的条件下进行，反应时间4～12个小时。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ4.24-4.20(m，1H)，3.92(s，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.53(s，1H)，2.40-2.38(d，1H)，1.55-1.51(m，2H)，1.45(s，9H)，1.32-1.24(m，21H)，0.88-0.84(t，3H)；ESI-MS m/z 367(M+Na+)。
第七步
将(0.76ml，1.22mmol)的1.6M正丁基锂溶液滴加到(0.19ml，1.342mmol)二异丙胺的1.5ml无水四氢呋喃中，控制温度在0℃左右。反应在0℃搅拌0.5h后，将(105mg，0.305mmol)化合物8的2ml无水四氢呋喃溶液加入到反应中，控温-78℃。反应保持在该温度1h后，升温至-15℃，15min后再降温至-78℃。这时将0.58ml HMPA加入反应液中，低温保持10min后，再将(0.33ml，0.915mmol)的碘己烷加入其中。反应继续保持在低温2h后，缓慢升至-20℃，维持该温度2h后，淬灭反应。向反应中加入饱和氯化铵溶液，调节PH在8左右，反应自然升至室温。
旋蒸除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯重新萃取水相，所得有机相依次经饱和食盐水，干燥，抽滤，旋干后粗产品。过柱纯化粗产品后，得所需化合物79mg，产率61.0％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.02-3.90(dm，2H)，3.23-3.20(d，1H)，2.52(s，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.71-1.48(m，5H)1.58-1.40(s，9H)，1.36-1.20(m，26H)，0.95-0.80(t，6H)；ESI-MS m/z 451(M+Na+)。
本反应也可以在-90～10℃，RX与化合物(8)的摩尔比为(1～4)∶1，所述的有机碱与化合物(8)的摩尔比为(1～8)∶1的条件下进行，反应时间5～12个小时。
第八步
将(2.48g，5.79mmol)化合物9，(657mg，3.19mmol)二环己基碳二亚胺和(389mg，3.19mmol)4-二甲基胺基吡啶溶解在5ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，使固体充分溶解。将(769mg，2.90mmol)N-苄氧羰基保护的亮氨酸溶解在2ml中，然后将其缓慢滴加至上述反应液中，半小时后，滴加完毕。室温充分搅拌，两个小时后有固体生成，反应搅拌过夜。次日，将反应液浓缩后，经柱层析分离，得较纯的产品无色油状物1.08g，产率55.1％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，5H)，5.19-5.16(d，2H)，5.11-5.06(m，3H)，4.47-4.29(dm，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.06-3.03(d，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.65-1.49(m，9H)，1.49-1.40(m，9H)，1.38-1.21(m，25H)，0.94-0.90(t，6H)，0.86-0.74(t，6H)；ESI-MSm/z 698(M+Na+)。
本反应也可以在化合物(9)，DMAP，DCC与N上R3取代的亮氨酸的摩尔比为(3～1)∶(3～1)∶(3～1)∶1的条件下进行，反应时间2～16个小时。
第九步
将化合物10溶解在10％三氟醋酸/二氯甲烷中，反应温度0℃左右，点板跟踪至反应完全，减压除去溶剂，可不分离直接进行下一步反应。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ7.40-7.26(m，5H)，5.20-5.17(d，2H)，5.11-5.06(m，3H)，4.47-4.31(dm，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.06-3.03(d，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.49-1.40(m，9H)，1.40-1.23(m，25H)，0.95-0.90(t，6H)，0.86-0.75(t，6H)；ESI-MS m/z 642(M+Na+)。
本反应也可以在有机酸浓度为5～20％的条件下进行，反应时间2～16个小时。
第十步
将上步所得化合物(30mg，0.0485mmol)溶解在1ml无水吡啶中，待原料充分溶解后，用冰水浴降温至0℃左右，然后向反应体系中滴加0.2ml苯磺酰氯，滴加完毕后室温过夜搅拌。次日，TLC检测原料消失后，将反应溶剂旋干。用乙酸乙酯重新溶解后，依次经氯化铵饱和溶液，饱和食盐水洗。然后干燥，抽滤，旋干，得淡黄色油状物。经柱层析分离后得纯产品14mg无色油状物，产率48.1％。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，5.11(m，3H)，5.01-4.98(m，1H)，4.39-4.23(dm，2H)，3.24-3.19(m，1H)，2.03-1.98(t，2H)，1.80-1.63(m，3H)，1.57-1.40(m，4H)，1.28-1.25(m，30H)，0.98-0.94(m，6H)，0.90-0.86(m，6H)；ES I-MS m/z 624(M+Na+)。
本反应也可以在反应温度0℃～20℃之间，化合物(11)与苯磺酰氯反应摩尔比1∶(1.5～2)的条件下进行，反应时间1～2小时。
第十一步
将(14mg，0.0233mmol)上述所得产物溶解在2ml甲醇中，加入10％的钯碳10mg，充分搅拌后，反应置于15atm的氢气压力下，温度40℃，反应5小时。点板检测原料消失后，过滤除去催化剂。待溶剂抽干后，可直接投于下一步反应。
本反应也可以在反应温度30℃～40℃，反应压力5～20atm，化合物(12)与Pd/C的摩尔比1∶(0.005～0.02)的条件下进行，反应时间4～12小时。
第十二步
将上述所得产物溶解在1ml无水四氢呋喃中，加入甲酸乙酸酐(可由甲酸和醋酐混合制得)0.5ml，室温2小时后原料反应完全，加入2ml饱和食盐水淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取水相两次，所得有机相合并后，经干燥，抽滤，旋干后得粗产品类白色固体。经柱层析纯化后可得最终产品白色固体7mg，上面两步合并产率58.3％。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，5.91(d，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.71-4.69(m，1H)，4.29-4.28(m，1H)，3.22(m，1H)，2.23-2.01(m，2H)，1.81-1.26(m，33H)，0.98-0.96(d，6H)，0.86-0.83(m，6H)；ESI-MS m/z518(M+Na+)。
本反应也可以在室温，化合物(13)与甲酸、醋酐的摩尔比为1∶(1.5～2)∶(1.5～2)的条件下进行，反应时间1～4小时。
补充操作
向25ml单颈瓶中加入310mg化合物4，并将其溶解在2ml无水四氢呋喃中。另取一25ml单颈瓶，向其中加入锌粉(135mg，2.08mmol)，1ml无水四氢呋喃，然后向混合物中加入催化量(3～5滴)的甲烷磺酸，加热回流10分钟。接着将前面的化合物4的溶液滴加至反应体系中，再向反应中缓慢滴加(0.22ml，1.66mmol)溴乙酸叔丁酯，回流时间超过半小时。
反应继续1小时，然后降至室温，将3N盐酸溶液加入其中淬灭反应，调节PH值至1左右。待旋蒸除去四氢呋喃后，用乙酸乙酯重新萃取水相多次，合并有机相经饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，干燥，抽滤，旋干后得粗产品。经柱层析纯化，可得纯产品180mg，产率50.4％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.11-4.07(m，1H)，3.40-3.39(d，1H)，2.84-2.58(m，2H)，1.52-1.45(m，9H)，1.44-1.38(m，2H)，1.37-1.29(m，20H)，0.91-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 365(M+Na+)。
本反应也可以在催化剂为超声波或甲烷磺酸，所述锌粉、溴乙酸酯和氰基化合物(4)的摩尔比为(8～1)∶(4～1)∶1，反应温度室温～60℃的条件下进行，反应时间推荐1～8小时。
上述实施例中，所述的dry THF代表无水四氢呋喃，N-Cbz-Leucine代表N-苄氧羰基-亮氨酸，Pyr代表吡啶，DMF代表二甲基甲酰胺。其他除非另外说明的，均如前所述。
Claims (8)
1.一种(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物，其结构式如下：
式中R1代表
其中R3代表氨基保护基；R2代表H或C1～C6的烷基；所述的氨基保护基是苄氧羰基或叔丁氧基羰基。
2.如根据权利要求1所述的化合物，其特征是该化合物结构式如下：
3.一种如权利要求1所述的(2S，3S，5S)-2-己基-3-羟基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤1)～2)、或步骤1)～3)二种合成方法：
1)、在有机溶剂中和-90～10℃下，化合物(8)在有机碱和负离子稳定化试剂作用下，与RX发生α位烷基化反应生成羰基α位取代的化合物，其中X是碘或溴，R为C6的饱和或不饱和的烃基；当R为C6的不饱和烃基时，将上述羰基α位取代的化合物经催化氢化生成R为C6的饱和烃基的取代产物(9)；所述的负离子稳定化试剂是HMPA或HMPT，RX与化合物(8)的摩尔比为1～4∶1，所述的有机碱与化合物(8)的摩尔比为1～8∶1，反应时间5-12个小时HMPA代表六甲基磷酰胺，HMPT代表六甲基亚磷酰胺；
2)、在有机溶剂中和室温条件下，步骤1)所得化合物(9)与N上R3取代的亮氨酸、DCC/DMAP经2～16个小时缩合反应发生选择性酯化得到化合物(10)；所述的化合物(9)与N上R3取代的亮氨酸的摩尔比为3～1∶1；DMAP与N-取代的亮氨酸的摩尔比为3～1∶1，DCC与N上R3取代基的亮氨酸的摩尔比为3～1∶1；其中DCC代表二环己基碳二亚胺，DMAP代表4-二甲基胺基吡啶；
3)、在有机溶剂中和室温下，步骤2)所得化合物(10)在有机酸作用下发生水解反应脱酯生成化合物(11)；所述的有机酸是三氟乙酸或对甲苯磺酸，与化合物(10)反应的有机酸浓度为5-20％之间，化合物(10)与有机酸的摩尔比为1∶1～2；反应时间为2～16个小时；
所述化合物(8)～(11)结构式如下：
其中R4代表C1～C6的烷基，R3如权利要求1所述。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的化合物(8)的采用下述步骤合成：在有机溶剂中和-78～20℃下，化合物(7)与硼氢化试剂发生选择性还原反应，诱导生成顺式的双羟基化合物(8)，化合物(7)与硼氢化试剂的反应摩尔比为1∶1～3，所述的硼氢化试剂为二乙基甲氧基硼/硼氢化钠、硼氢化锌或三乙基硼/硼氢化钠，反应时间4～12个小时；其中，化合物(8)和R4如权利要求3所述，化合物(7)的结构式如下：
5.如权利要求4所述的方法，其特征是化合物(7)采用下述步骤5)、步骤4)～5)、步骤3)～5)、步骤2)～5)或步骤1)～5)合成：
1)在有机溶剂中和-78～25℃下，在CuI催化下(S)-环氧氯丙烷(1)与癸烷金属盐试剂发生开环反应，得到开环的长链邻羟基卤代烷(2)，化合物(2)在碱和醇作用下关环，得到碳链延长的环氧化合物(3)；所述的癸烷金属盐试剂是格氏试剂或金属锂试剂，化合物(1)与癸烷金属盐试剂的反应摩尔比为1～1.5∶1，所述CuI是催化量的，反应时间4～10个小时；
2)在有机溶剂中和室温～60℃，步骤(1)的产物(3)，与NaCN发生反应8-12个小时，同时用酸控制PH值在10～12，得到化合物(4)；所述的酸是硫酸、盐酸、柠檬酸或醋酸，化合物(3)与NaCN的摩尔比为1∶1～1.5；
3)步骤2)的产物(4)在有机溶剂、0～100℃和碱的作用下，与双氧水反应5-12个小时，生成水解产物(5)；化合物(4)与H2O2、碱的摩尔比为1∶1～8∶1～8；
4)在有机溶剂中和室温下，羧酸化合物(5)在二氯亚砜作用下与C1～C6的醇R5OH发生缩合反应2-12个小时，生成酯化的产物(6)，其中R5代表C1～C6的烷基；化合物(5)与二氯亚砜、醇的摩尔比为1∶1～3∶1～20；
5)在有机溶剂中和-78-0℃，化合物(6)在有机碱作用下，与乙酸酯CH3COOR4发生缩合反应0.5-2个小时得到5-羟基-3-氧代十六烷酸酯(7)；所述有机碱是LDA、LiHMDS或NaHMDS；所述溶剂为四氢呋喃或乙醚，所述的乙酸酯、有机碱与化合物(6)的摩尔比为6～1∶6～1∶1；其中LDA代表二异丙基胺基锂，LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂，NaHMDS代表六甲基二硅基胺基钠；
或者在有机溶剂中和室温～60℃，化合物(4)，在活化的锌和催化剂作用下与溴代乙酸酯BrCH2COOR4发生Blaise反应1～8小时得到5-羟基-3-氧代十六烷酸酯(7)；所述锌粉、溴乙酸酯、催化剂和氰基化合物(4)的摩尔比依次为8～1∶4～1∶0～0.01∶1，所述催化剂为甲烷磺酸，R4代表C1～C6的烷基；
所述化合物(1)～(6)结构式如下：
其中R5＝C1～C6的烷基，化合物(7)如权利要求4所述。
6.如权利要求5所述的方法，其特征是：
所述的步骤1)中有机溶剂是四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇；
所述的步骤2)中有机溶剂是甲醇或乙醇；
所述的步骤3)中有机溶剂是甲醇或乙醇，所述的碱是氢氧化钠或氢氧化钾；
所述的步骤4)中的溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
7.一种如权利要求1或2所述的化合物的用途，其特征是用于制备减肥药物奥利司他。
8.如权利要求7所述的用途，其特征是所述的制备减肥药物奥利司他，包括如下步骤1)～3)：
1)在有机溶剂中和0～20℃，化合物酸(11)与苯磺酰氯反应1-2小时，生成关环化合物(12)；化合物(11)与苯磺酰氯反应摩尔比为1∶1.5～2，反应体系无水；
2)在有机溶剂中、30～40℃和5～20atm压力下，化合物(12)在Pd/C和H2作用下发生催化氢化反应4～12小时，生成脱保护的化合物(13)；所述化合物(12)与Pd的摩尔比为1∶0.005～0.02；
3)在室温下，化合物(13)与甲酸、醋酐混合物或与甲酸乙酸酐发生甲酰化反应1～4小时生成化合物(14)；当使用甲酸、醋酐混合物时，所述的化合物(13)与甲酸、醋酐混合物的摩尔比为1∶1.5～2；
上述的化合物(11)～(14)的结构式如下：
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