CN103058888A

CN103058888A - (r)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法

Info

Publication number: CN103058888A
Application number: CN2011103220550A
Authority: CN
Inventors: 李涛; 屠长刚; 程建伟; 王博
Original assignee: GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Current assignee: GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Priority date: 2011-10-21
Filing date: 2011-10-21
Publication date: 2013-04-24

Abstract

本发明涉及治疗2型糖尿病药物西他列汀的中间体(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(I)的制备方法，式(II)化合物与式(III)化合物的格氏试剂在铜盐的催化下进行偶联反应，再将偶联产物转化为羧酸得到式(I)化合物。

Description

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗II型糖尿病药物西他列汀手性中间体的制备方法，更具体地，本发明涉及一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的不对称合成方法。

背景技术

西他列汀(Sitagliptin)是一种为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。

式(I)是制备西他列汀的重要中间体，为了构建其中的手性氨基，有许多文献采用不同的方法进行了合成。如文献(J.Med.Chem，2005，48(1)，141-151)，利用手性辅剂诱导，产生一个手性的中心，除去辅剂部分得到手性的α氨基酸，再通过重氮甲烷的方法增碳得到化合物(I)，如Scheme 1所示。

又如Merck公司专利WO2004087650，以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，与Meldrum酸反应再醇解，得到β羰基酯，然后再不对称氢化得到手性羟基化合物，从而通过丁内酰氨中间体，将手性羟基变为手性氨基，得到类似式(I)的关键中间体，如Scheme 2所示。

也有文献直接合成外消旋的氨基化合物，再用拆分的方法得到所需的R构型的异构体，如WO2010131025中所述。上述几种方法合成路线长，工序繁琐，或者由于拆分浪费了一半的原料，而另一个异构体很难利用。

近期CN102153559中报道了采用L-天冬氨酸改造后的碘化物为原料与2，4，5-三氟卤苯反应的例子(Scheme 3)，但因为要先将三氟卤苯做成锌试剂，所以必须使用昂贵的钯催化剂来催化反应，不利于生产放大。

为了解决上述各种问题，本发明采用L-天冬氨酸-4-酯为起始原料，通过简单的改造，在廉价的铜盐催化下直接与2，4，5-三氟苯基溴化镁偶联，所得的产物保留了L-天冬氨酸的手性结构，从而得到了光学纯的式(I)化合物。该方法原料便宜，路线简洁，避免了不对称氢化或拆分工艺的繁琐步骤，有利于工业化生产。

发明内容

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(I)是制备西他列汀的关键手性中间体。鉴于以上方法的不足之处，本发明设计了以下合成方案(Scheme 4)。

本发明人通过实验发现，磺酸酯或卤化物(II)可以与格氏试剂2，4，5-三氟苯基溴化镁(VI)在铜盐催化剂的催化下发生偶联反应，形成碳碳键，所得到的偶联产物(VII)保留着与L-天冬氨酸一致的手性氨基结构。偶联产物(VII)再通过水解，可以得到对映纯的式(I)化合物。

其中，R为C_1-4烷基或苄基，X为甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、溴、碘；所用的铜盐催化剂为CuBr-Me₂S络合物；偶联反应采用的溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者乙醚等醚类化合物；偶联反应的反应温度在-78℃～20℃间进行。

根据本领域技术人员熟知的方法，式(VII)化合物在碱性条件下水解即可得到化合物(I)，所用的碱为LiOH、NaOH或KOH，溶剂为醇，如甲醇、乙醇等；反应温度在室温～100oC间。若R为苄基，也可在Pd/C等催化剂的存在下催化氢解，得到相应的酸。

式(II)化合物可以通过以下路线合成，如Scheme 5所示。

其中，R与X如前所述。

以L-天冬氨酸-4-酯为起始原料，采用已知的方法即可制备式(II)化合物。如先将L-天冬氨酸-4-酯的氨基用Boc保护(Heterocycles，1997，335)；然后将式(IV)的羧酸与氯甲酸酯反应做成活化酯，用NaBH4还原，得到伯醇化合物(V)(J.Org.Chem.2001，66(5)，1919)；再将式(V)与烷基磺酰氯反应，就得到了如式(II)的磺酸酯化合物(J.Med.Chem.1999，42(1)，95)，磺酸酯化合物(II)可继续反应生成相应的卤化物。

具体实施方式

实施例1：(S)-4-对甲苯磺酰氧基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-3)的制备

第一步N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯(1-1)的制备

将L-天冬氨酸-4-甲酯盐酸盐62.0g溶解于750mL水中，然后缓慢加入碳酸氢钠84.0g，加完后搅拌30分钟。再滴加含有Boc酸酐81.5g的丙酮溶液750mL，滴加完毕后室温搅拌过夜。TLC检测原料点消失，过滤，少量丙酮洗滤饼，合并滤液后蒸除丙酮，水相用1M的KHSO₄水溶液酸化至PH＝2～3，再用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥1小时、过滤、浓缩得到78.0g无色油状物N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯(1-1)，产率：93％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ5.56(d，J＝3.3Hz，2H)，4.62-4.61(m，1H)，3.71(s，3H)，3.03(dd，J＝17.3，4.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，1.44(s，9H).

第二步(S)-4-羟基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-2)的制备

在氮所的保护下，N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯(1-1)37.0g溶解于750mL无水THF中，反应温度降至-10℃，加入N-甲基吗啉22.8g。控制内温-10℃，开始滴加氯甲酸乙酯17.1g，滴加完毕后搅拌10分钟。分批加入NaBH₄共17.0g，加完后缓慢滴入1500mL甲醇，控制气体产生的速度，并控温-3℃以下，滴加完毕后继续搅拌20分钟，用1M的KHSO₄酸化体系，至PH＝6～7，蒸除THF、CH₃OH，加水溶解，再用乙酸乙酯萃取(750mL×3)，合并有机相，分别用1M的KHSO₄、5％的NaHHCO₃以及饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥1小时、过滤、得到28g浅色油状产物(S)-4-羟基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-2)。取上述油状物17.0g过柱，得纯品3.0g。产率：14％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ5.25(s，1H)，3.99(m，1H)，3.68(s，5H)，2.63(d，J＝5.9Hz，2H)，1.43(s，9H).

第三步(S)-4-对甲苯磺酰氧基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-3)的制备

在氮气的保护下，将(S)-4-羟基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-2)0.50g溶于5mL二氯甲烷中，冰水浴冷至0℃，加入三乙胺0.43g，然后再滴加含有0.43g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕后，自然升至室温。TLC检测原料点消失后，加水分出有机相，水相用少量二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和NaHCO₃洗涤，无水硫酸钠干燥1小时、过滤、得到0.7g浅色油状产物。柱层析得到纯品(S)-4-对甲苯磺酰氧基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-3)0.5g，产率：60％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.77(d，J＝3.2Hz，2H)，7.35(d，J＝3.0Hz，2H)，5.07(d，J＝7.1Hz，1H)，4.17(s，1H)，4.11(s，2H)，3.64(s，3H)，2.59-2.55(m，2H)，2.45(s，3H)，1.40(s，9H).

实施例2：(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(2-3)的制备

第一步2，4，5-三氟苯基溴化镁(2-1)的制备

在100mL的反应瓶中加入镁屑2.64g和20mL四氢呋喃，滴入微量的1，2-二溴乙烷，加热至反应引发。缓慢滴加含三氟溴苯25.0g的20mL四氢呋喃溶液，滴加完后室温反应1h。得2，4，5-三氟溴化镁格氏试剂，低温保存备用。

第二步(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(2-2)的制备

在氮气保护下，将(S)-4-对甲苯磺酰氧基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯0.50g溶于10mL四氢呋喃中，加入二甲硫醚溴化亚铜0.07g，使之分散均匀。反应体系降温至-78℃，然后滴加第一步中制备的2，4，5-三氟溴化镁的四氢呋喃溶液，维持温度-78℃左右。滴加完毕后保温30min，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC分析原料反应完后，加水搅拌1小时，加入乙酸乙酯分层。有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得产品(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(2-2)0.35g，产率：78％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.05-7.04(m，1H)，δ6.91-6.89(m，1H)，5.10(m，1H)，4.13(s，1H)，3.71(s，3H)，2.85-2.84(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，1.38(s，9H).

第三步(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(2-3)的制备

将(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(2-2)0.35g溶解于20mL甲醇中，搅拌下加入1.2M的氢氧化锂的水溶液5mL，加完后室温反应2-3小时，TLC显示反应完全，然后缓慢加入硫酸氢钠的水溶液，调PH至3～4后浓缩，加入50mL乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体产物(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(2-3)0.33g，产率：98％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.06(m，1H)，δ6.95(m，1H)，5.06(s，1H)，4.18(m，1H)，2.98(m，2H)，2.61(m，2H)，1.39(s，9H).

实施例3：(S)-4-碘-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(3-1)的制备

在氮气保护下，将(S)-4-对甲苯磺酰氧基-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1-3)5.0g，加入到50mL丙酮中，再加入碘化钠2.9g，，反应在回流的温度下(75℃)搅拌12小时，至TLC显示反应已结束。减压蒸去部分溶剂，再往反应体系中加入5％的亚硫酸氢钠溶液50mL，体系用100mL乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状液体(S)-4-碘-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(3-1)4.4g，产率：99.2％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ5.10(brd，J＝7.3Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.71(s，3H)，3.44(m，2H)，2.76(dd，J＝16.5，5.5Hz，1H)，2.64(dd，J＝16.5，6.4Hz，1H)，1.45(9H，s).

实施例4：(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(2-3)的制备

在氮气保护下，将(S)-4-碘-3-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(3-1)4.4g溶于50mL四氢呋喃中，加入二甲硫醚溴化亚铜0.50g，使之分散均匀。反应体系降温至-78℃，然后滴加第一步中制备的2，4，5-三氟溴化镁的四氢呋喃溶液，维持温度-78℃左右。滴加完毕后保温30min，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC分析原料反应完后，加水搅拌1小时，加入乙酸乙酯分层。有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩粗品4.0g。柱层析得到纯品(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(2-2)2.5g，产率：56％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.05-7.04(m，1H)，δ6.91-6.89(m，1H)，5.10(m，1H)，4.13(s，1H)，3.71(s，3H)，2.85-2.84(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，1.38(s，9H).

水解反应参见实施例2中第三步。

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，

该方法包括以下步骤：

(1)式(II)化合物与式(III)化合物的格氏试剂在在铜盐催化剂的催化下进行偶联反应得到偶联产物；

(2)将所述偶联产物的酯转化为羧酸；

其中，R为C_1-4烷基或苄基，X为甲基磺酸酯、对甲苯磺酸酯、溴或碘，Y为溴或碘。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜盐催化剂为溴化亚铜二甲硫醚络合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶联反应采用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者乙醚。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当R为C_1-4烷基时，将所述偶联产物在碱性条件下水解转化为羧酸。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为苄基时，将所述偶联产物通过催化氢解转化为羧酸。