CN104693207A - 西他列汀的合成方法 - Google Patents

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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种西他列汀的合成方法，包括以下步骤：(a)化合物(2)与化合物(10)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在-10～50℃下反应，得到混合酸酐中间体(11)的溶液；(b)将化合物(3)添加到上述混合酸酐中间体(11)的溶液中，然后在-10～50℃下反应得到化合物(4)；(c)化合物(4)在酸的作用下发生脱保护反应，得到化合物(1)西他列汀，反应路线如下：

Description

西他列汀的合成方法
技术领域
本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种西他列汀的合成方法。
背景技术
西他列汀(Sitagliptin)，如下式1所示，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。2006年10月，其磷酸盐一水合物(商品名Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。西他列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象。
目前报道的合成方法有以下几种：
1、采用1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)进行β-氨基酸和环胺进行缩合反应得到酰胺，然后脱保护，得到最终产物西他列汀。该路线所用试剂较为昂贵，中间产物精制较困难，不太适宜工业化生产(Kim,D.et al,J.Med.Chem.,2005,48,p 141-151；Kowalchick,J.E.et al,J.Med.Chem.Lett.,2007,17,5934-5939)。
2、Hansen等人同样利用1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)为缩合剂，进行β-氨基酸和胺进行缩合反应得到酰胺，然后钯催化氢化脱保护，得到最终产物西他列汀。该路线使用试剂价格也比较比较昂贵，最终产品有重金属残留问题(Hansen,K.B.et al,OrganicProcess Research&Development,2005,9,634-639)。
3、Jadav等人利用苯乙基保护β-氨基酸和特戊酰氯反应得到混酐，然后混酐和胺进行缩合反应得到酰胺，但是无任何产率报道，随后钯催化氢化脱去乙苯基得到西他列汀。该路线的缺点是化合物7的氨基也会参与反应从而导致反应副产物较多，纯化困难；另外最后一步需要使用贵重金属钯作催化剂，成本较高，最终产品有重金属残留问题(Jadav,K.J.et al,WO2011/135586(2004))。
总之，目前的合成方法无论是使用缩合剂1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)还是使用特戊酰氯制成混合酸酐的偶联方法，反应的副产物较多，难于纯化，所用试剂成本较高，最终产品有重金属残留问题，不利于工业化生产。而化合物4、化合物6和化合物9都是合成西他列汀的关键中间体，因此研发更优的偶联反应条件是合成西他列汀的关键。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种西他列汀的合成方法，该方法采用更优的偶联反应条件，工艺简单，成本低，且提高了收率和产物纯度，适合于工业化生产。
本发明所采用的技术方案为：
一种西他列汀的合成方法，包括以下步骤：
(a)化合物(2)与化合物(10)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在-10～50℃下反应，得到混合酸酐中间体(11的溶液；
(b)将化合物(3)添加到上述混合酸酐中间体(10)的溶液中，然后在-10～50℃下反应得到化合物(4)；
(c)步骤(b)中得到的化合物(4)在酸的作用下发生脱保护反应，得到化合物(1)，即西他列汀；
其中，化合物(10)和化合物(11)中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基或对甲苯基。
进一步地，在步骤(a)中，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2二氯乙烷中的一种或几种。
优选地，在步骤(a)中，所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钠、二异丙基乙基胺、三乙胺、4-N,N-二甲基吡啶中的一种或几种。
进一步地，在步骤(a)中，反应的时间为2-12小时。
进一步地，在步骤(b)中，反应的时间为0.5～5小时。
进一步地，在步骤(c)中，脱保护反应在20-50℃下进行。
优选地，在步骤(c)中，酸为三氟乙酸或盐酸。
进一步地，在步骤(c)中，脱保护反应的时间为4～20小时。
在本发明中，西他列汀的合成方法中所使用的原料和试剂可通过商业途径直接购买。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种西他列汀的合成方法，其使用烃基磺酰氯(如苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、丁基磺酰氯或三氟甲磺酰氯)作为酰化试剂和β-氨基酸反应生成混酐中间体后，再与环胺反应得到对应酰胺，然后脱保护得到西他列汀。该方法克服了现有技术中的以下不足：(1)缩合剂1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的价格较贵；(2)使用特戊酰氯制成混合酸酐的偶联方法，反应条件剧烈，副产物较多，难于纯化，不利于工业化生产；(3)方法2和方法3需要使用金属钯，成本较高，且最终产物西他列汀存在重金属残留问题。本发明的方法提供了一种更优的偶联反应来制备西他列汀，提高了收率和产物纯度，降低了成本，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为苯基。
苯磺酰氯(4.98g，28mmol)，Cs2CO3(9.75g，30mmol)加入甲基叔丁基醚(80mL)，在-5℃下搅拌，化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中搅拌12h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在-5℃搅拌1h(TLC检测原料消失)。加入水洗，分层萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.22g产率：86％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz，δppm)：7.18-7.05(m,1H),7.02-6.85(m,1H),5.31(s,1H),5.15-4.75(m,2H),4.43-3.78(m,5H),2.98-2.92(m,2H),2.71-2.61(m,2H),1.36(s,9H)。
实施例2
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为对甲苯基。
对甲基苯磺酰氯(5.40g，28mmol)，Na2CO3(9.75g，30mmol)加入二氯甲烷(60mL)，在0℃搅拌，化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中搅拌10h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌3h后(TLC检测原料消失)，加入水洗，分层萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.00g产率：84.4％)。
实施例3
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为甲基。
甲磺酰氯(3.20g，28mmol)，Li2CO3(2.21g，30mmol)加入到乙腈(100mL)，在20℃搅拌，将化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中，搅拌10h。将化合物(3)(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在20℃搅拌3h后(TLC检测，原料反应完毕)。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.60g产率：88.6％)。
实施例4
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为三氟甲基。
三氟甲磺酰氯(4.71g，28mmol)，Na2CO3(3.18g，30mmol)加入到四氢呋喃(60mL)，在-10℃搅拌，将化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中，搅拌2h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在-10℃搅拌30分钟后，TLC检测，原料反应完毕。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.80g产率：90.0％)。
实施例5
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为乙基。
乙基磺酰氯(3.86g，28mmol)，K2CO3(2.21g，30mmol)加入到2-甲基四氢呋喃(70mL)。在0℃搅拌，将化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中，搅拌8h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌1h后，TLC检测，原料反应完毕。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.50g产率：87.8％)。
实施例6
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为丙基。
丙基磺酰氯(3.86g，28mmol)，NaHCO3(2.50g，30mmol)加入到1，2-二氯乙烷(90mL)。在20℃搅拌，将化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中，搅拌12h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在20℃搅拌1h后，TLC检测，原料反应完毕。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.30g产率：86.4％)。
实施例7
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为异丙基。
异丙基磺酰氯(3.86g，28mmol)，二异丙基乙基胺(3.88g，30mmol)加入到二氯乙烷(100mL)。在10℃搅拌，将化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中，搅拌12h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在10℃搅拌3h后，TLC检测，原料反应完毕。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，11.50g产率：80.7％)。
实施例8
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为正丁基。
正丁基磺酰氯(3.86g，28mmol)，Et3N(3.03g，30mmol)加入到1，2-二氯乙烷(120mL)。在0℃搅拌，将化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中，搅拌10h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌3h后，TLC检测，原料反应完毕。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.10g产率：85.0％)。
实施例9
合成化合物4，其中化合物10和化合物11中R为叔丁基。
叔丁基磺酰氯(3.86g，28mmol)，4-N,N-二甲基吡啶(3.67g，30mmol)加入到1，2-二氯乙烷(120mL)。在50℃搅拌，将化合物2(9.33g，28mmol)加入到反应液中，搅拌10h。将化合物3(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在50℃搅拌5h后(TLC检测，原料反应完毕)。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物4(白色固体，12.00g产率：84.4％)。
实施例10
化合物4(5g，0.01mol)加入三氟乙酸(20mL)，室温反应4h(TLC确认反应完成)，蒸旋浓缩有机溶剂后，用二氯甲烷(100ML)溶解，加入饱和NaHCO3溶液中和后，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得化合物1，即西他列汀(3.5g，收率87.5％)。
1H-NMR(CD3OD,400MHz，δppm):＝7.36-7.30(m,1H),7.22-7.10(m,1H),5.01-4.95(m,2H),4.34-4.15(m,2H),4.18-3.95(m,2H),3.71-3.61(m,1H),2.98-2.82(m,2H),2.80-2.62(m,2H)。
实施例11
化合物4(5g，0.1mol)加入1,4-二氧六环(20mL)，然后加入4N盐酸(5ml)。50℃下搅拌反应20h(TLC确认反应完成)。然后，用Na2CO3溶液中和后，用用乙酸乙酯萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物1，即西他列汀(3.22g，收率80.5％)。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (8)

1.一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)化合物(2)与化合物(10)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在-10～50℃下反应，得到混合酸酐中间体(11)的溶液；
(b)将化合物(3)添加到上述混合酸酐中间体(11)的溶液中，然后在-10～50℃下反应得到化合物(4)；
(c)步骤(b)中得到的化合物(4)在酸的作用下发生脱保护反应，得到化合物(1)西他列汀；
其中，化合物(10)和化合物(11)中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基或对甲苯基。
2.根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2二氯乙烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钠、二异丙基乙基胺、三乙胺、4-N,N-二甲基吡啶中的一种或几种。
4.根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述反应的时间为2-12小时。
5.根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述反应的时间为0.5～5小时。
6.根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述脱保护反应在20-50℃下进行。
7.根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述酸为三氟乙酸或盐酸。
8.根据权利要求1上述的西他列汀的合成方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述脱保护反应的时间为4～20小时。
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