CN102477007B - 一种制备(s)-n-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法。以N-保护的-L-天门冬氨酸为起始原料，经过多聚甲醛成五元环保护一个羧基生成单羧酸化合物b，化合物b在甲醇钠的甲醇溶液中生成单酯化产物化合物c，化合物c的羧基通过乙氧羰基活化，然后硼氢化钠还原得到化合物d，然后化合物d的羟基经过甲磺酰(Ms)活化得到化合物e，脱保护关环得到化合物f，最后碱性条件下水解，得到目标产物化合物g。
Description
技术领域
本发明涉及一种重要医药中间体或者精细化学品的合成，具体的说是涉及一种制备S-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的新方法。
背景技术
S-氮杂环丁烷-2-羧酸是一种重要的医药中间体存在于很多天然产物中(如：mugineic acid；或者nicotianamine)。作为医药中间体可以用于合成凝血酶抑制剂Melagatran或者Exenta，在多肽化学上作为脯氨酸的一种低级同系物。在不对称催化合成上可以用于酮的不对称还原(Tetrahedron：Asymmetry 1992，3，859；Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1986)；迈克尔加成(J.Org.Chem.1996，61，3520.)；环丙烷化(Tetrahedron 1998，54，629.)；以及Diels-Alder反应(Tetrahedron 1998，54，4991.)等。
目前它的合成方法主要有以下几种：
以丁内酯为原料在红磷的催化下与溴单质反应，得到2，4-二溴丁酸，然后用苄醇酯化得到2，4-二溴丁酸苄酯；然后用苄胺关环得到N-保护的消旋氮杂环丁烷-2-羧酸苄酯，氢化脱掉保护基得到消旋体，后用酒石酸拆分得到目标产物。该方法原料易得廉价，但是反应后处理麻烦，副产物较多，不适合工业化生产。(J.Heterocyclic.chemistry，6，1969，993)
以L-天门冬氨酸为原料合成，经酯化后关环得到环状内酰胺羧酸酯，然后使用四氢铝锂还原得到氨基醇：S-氮杂环丁烷-2-羟甲基，然后羟甲基氧化得到目标产物。该方法还原剂价格较贵，且需要在无水条件下进行，对溶剂及湿度的要求较高且难于工业化。(如US6150535)。
以L-甲硫氨酸为原料，依次通过碘甲烷，弱碱条件将甲硫基变成羟基，然后通过一系列的反应关环，脱保护等得到氮保护的氮杂环丁烷-2-羧酸，过程需要柱层析以及使用氢化铝锂，碘甲烷等昂贵试剂。(如CN1393442A)。
以N-对甲苯磺酰基-L-高丝氨酸内酯为起始原料，经氢溴酸在乙醇溶液里开环得到4-溴代-2-N-对甲苯磺酰基-丁酸乙酯，然后在钠氢条件下关环，最后脱掉保护得到S-氮杂环丁烷-2-羧酸。该方法也会遇到L-高丝氨酸的合成局限。(Chem.Letters，1973，5)
通过手性辅剂以及酶催化水解的方法(如下图Scheme1)。以已知的化合物a转酯化得到二甲酯化合物b，化合物b碱性条件下与1，2-二溴乙烷关环得到化合物c，脱羧基得到一对非对映异构体D1，D2，然后酶催化下选择性水解得到化合物e，最后氢化脱掉氮上的手性辅剂得到目标产物。次方案副产物较多，需要柱层析纯化，且使用酶催化水解要求高，难以放大。(Biosci.biotechnol.biochem.，69，2005，1892)
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于克服上述不足，提供一种原料易得，成本降低，且工艺容易操作，反应条件温和，不需要特殊处理，操作简单，更适合工业化生产的制备S-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的新方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：一种制备S-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的新方法，其以N-保护的L-天门冬氨酸为起始原料，包括以下步骤：
上述步骤中，化合物a为N-Cbz-L-天门冬氨酸；化合物b为(R)-2-(3-(N-苄氧羰基)-5-氧-1，3-氧氮杂环丁烷基)乙酸；化合物c为N-Cbz-天门冬氨酸单甲酯；化合物d为(S)-2-N-Cbz-氨基-4-羟基丁酸甲酯；化合物e为(S)-2-N-Cbz-氨基-4-甲磺酸酯基丁酸甲酯；化合物f为(S)-N-烷氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯；化合物g为(S)-N-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸；
i为多聚甲醛、对甲苯磺酸和溶剂甲苯；ii为甲醇钠和甲醇；iii为分步骤条件，第一步：乙氧酰氯、有机碱和溶剂；第二步：硼氢化钠和四氢呋喃；iv为TsCl或者MsCl、有机碱和溶剂；v为分步骤条件，第一步：氢气，10％的钯碳，以及溶剂甲醇、盐酸或甲磺酸；第二步：碳酸氢钠，甲醇和水，或异丙醇和水；第三步：二叔丁氧酰基碳酸酐或者苄氧酰氯，三乙胺，溶剂为甲醇，四氢呋喃，或者二氯甲烷；vi为氢氧化钠或者氢氧化钾，溶剂为甲醇或者水等。
优选的，由所述化合物a合成到所述化合物b的步骤具体为，以N-苄氧羰基保护的L-天门冬氨酸为原料，以甲苯为溶剂，对甲基苯磺酸催化，通过多聚甲醛关环得到化合物b。
优选的，由所述化合物b合成到所述化合物c的步骤具体为，化合物化合物b在甲醇钠的甲醇溶液中生成单酯化产物化合物c。
优选的，在由所述化合物c合成到所述化合物d的步骤具体为，化合物c的羧基通过生成混合酸酐活化，在硼氢化钠作为还原剂的条件下生成醇羟基得到化合物d。
优选的，在由所述化合物c合成到所述化合物d的步骤过程中，制备混合酸酐的酰氯为乙氧酰氯，有机碱为三乙胺，溶剂为二氯甲烷。
优选的，在由所述化合物d合成到所述化合物e的步骤过程中，化合物d的羟基在有机碱的条件下使用MsCl活化得到化合物e，所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或者N-甲基马菲林，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶。
优选的，在由所述化合物e合成到所述化合物f的步骤过程中，化合物e在10％的钯碳，以及氢气的条件下脱掉氮保护基，然后在碱性条件下关环得到化合物f。
优选的，在由所述化合物e合成到所述化合物f的步骤过程中，化合物e脱掉氮保护基的溶剂为甲醇、乙醇或者适量的酸，所述碱性条件下关环采用无机碱，所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，溶剂是甲醇和水，或者乙腈。
优选的，所述环化的温度在50-80℃。
优选的，环化后产物的N直接进行保护生成N-保护的氨基酸甲酯即化合物f，化合物f的酯基在碱性条件下水解生成目标产物g，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂为醇或者水。
采用本技术方案的有益效果是：原料易得，每一步都使用常用的廉价工业化试剂，使用硼氢化钠还原较使用四氢铝锂成本降低，且工艺容易操作，与已经发表的文献相比，反应条件温和，不需要特殊处理，操作简单，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例，
步骤一，(R)-2-(3-(N-苄氧羰基)-5-氧-1，3-氧氮杂环丁烷基)乙酸即化合物b的合成：
在250mL圆底烧瓶中加入Cbz-N-天门冬氨酸甲酯(13.4g，0.05mol)，多聚甲醛(4.8g)，催化量的对甲苯磺酸(1g，0.005mol)以及150mL甲苯。然后套上回流冷凝管，加热回流4个小时TLC显示反应已不再进行。浓缩掉甲苯，反应物用150mL乙酸乙酯溶解，然后5％的碳酸氢钠溶液(50mLx3)萃取，水层在冰浴条件下用2N的盐酸酸化到pH为2-3左右。然后用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后得到13.1g淡黄色糖浆。
步骤二，N-Cbz-天门冬氨酸单甲酯即化合物c的合成：
250mL三颈烧瓶中加入0.1M的甲醇钠的甲醇溶液(940mL，0.094mol)，在氮气保护的干燥条件下体系冰浴冷却到0℃，然后将上步骤所得淡黄色油状物(13.1g，0.047mol)溶解在20mL无水甲醇中滴入上述冷却体系中，大约30分钟滴加完毕。0℃下搅拌反应1h，升到室温后加热回流3h。后冷却到室温加入0.5M稀盐酸(120mL)调到弱酸性，然后浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，无水硫酸钠干燥后浓缩得单酯化产物化合物c11.8g，产率90％。未经纯化直接用于下步反应。
步骤三，(S)-2-N-Cbz-氨基-4-羟基丁酸甲酯即化合物d的合成
上述所得单酯化产物化合物c(10g，0.036mol)溶解在无水THF(50mL)里，冰盐浴冷却到-10℃，然后加入N-甲基马菲林(3.64g，0.036mol)。体系搅拌5分钟后滴加乙氧酰氯(3.9g，0.036mol)滴加完毕后-10℃搅拌15min。加入硼氢化钠(2.72g，0.072mol)，然后维持在0℃以下缓慢滴加甲醇(40mL)，大约15min滴完。然后体系在冷却下搅拌30min，撤掉冰浴，室温搅拌1h。然后在冰浴下加入1N HCl 50mL淬灭反应。浓缩掉溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有机相分别依次用1NHCl(30mLx2)洗涤，水(50mL)洗，5％碳酸氢钠洗(30mLx2)以及盐水50mL洗。最后无水硫酸钠干燥浓缩后得到淡黄色油状物。柱层析(乙酸乙酯和石油醚洗脱)得无色油6.5g，产率67％。1H-NMR(400M，CDCl3)ppm7.50-7.40(m，5H)，5.71(d，1H，J=7.5Hz)，5.26-5.10(m，2H)，4.66(m，1H)，3.86(s，3H)，3.86-3.73(m，2H)，2.45(br，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)。
步骤四，N-Cbz-O-甲磺酸酰基-L-高丝氨酸甲酯即化合物e的合成：
上步所得粗产物N-Cbz-L-高丝氨酸甲酯(6g，22.4mmol)溶解在二氯甲烷50mL里冷却到0℃，然后加入三乙胺(3.4g，33.6mmol)搅拌10min，然后滴入甲磺酰氯(3.08g，27.0mmol)混合物在0℃搅拌1h，然后于室温下搅拌一个小时。反应完全后体系加入二氯甲烷稀释(100mL)，有机层依次用水洗(50mLx2)，1N盐酸洗(30mLx3)，饱和碳酸钠洗(50mLx2)盐水洗(50 mL)。无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色油状物7.7g，产率99％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：ppm7.40-7.34(m，5H)，5.71(d，J=6.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.60(m，1H)，4.38(m，2H)，3.86(s，3H)，2.96(s，3H)，2.38(m，1H)，2.24(m，1H)。
步骤五，N-叔丁氧羰基-S-氮杂环丁烷-2-羧酸即化合物g的合成：
上步所得N-Cbz-O-甲磺酸酰基-L-高丝氨酸甲酯(7g，20.3mmol)溶解在50mL甲醇里，加入10％Pd/C0.7g，浓盐酸1.7mL。室温下常压氢化过夜。过滤，浓缩后得N脱保护产物O-甲磺酸酰基-L-高丝氨酸甲酯的甲醇溶液。然后力入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)，体系在50-80℃加热反应6h得到环化产物氮杂环丁烷-2羧酸甲酯。然后旋掉体系溶剂，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，无水硫酸钠干燥浓缩后为黏稠液体，然后加入50mL甲醇稀释得淡黄色溶液。
上述溶液中加入三乙胺(7mL，50mmol)，搅拌15min后加入二叔丁氧酰基碳酸酐(4.06g，24mm0l)。混合物室温搅拌过夜(16h)。反应物浓缩后加入水(70mL)稀释，然后乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗(3OmLx2)，水洗(30mL)，2N盐酸洗(30mLx2)，无水硫酸钠干燥浓缩得到黄色油N-叔丁氧羰基-S-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯3.4g，产率78％，粗产物直接在20％氢氧化钠溶液15mL里加热水解3h，冷却后加入水(20mL)稀释，然后用6N盐酸调节体系pH到3左右，乙酸乙酯萃取(20mLx3)，无水硫酸钠干燥浓缩后得无色油状物N-叔丁氧羰基-S-氮杂环丁烷-2-羧酸2.9g，92％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：ppm9.37(s，1H)，4.73(dd，J=9Hz，1H)，3.82-4.15(m，2H)，2.02-2.76(m，2H)，1.45(s，9H).
(C=1 CHC13)。
采用本技术方案的有益效果是：原料易得，每一步都使用常用的廉价工业化试剂，使用硼氢化钠还原较使用四氢铝锂成本降低，且工艺容易操作，与已经发表的文献相比，反应条件温和，不需要特殊处理，操作简单，更适合工业化生产。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其以N-保护的L-天门冬氨酸为起始原料，其特征在于，包括以下步骤：
上述步骤中，化合物a为N-Cbz-L-天门冬氨酸；化合物b为(R)-2-(3-(N-苄氧羰基)-5-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-4-基)乙酸；化合物c为N-Cbz-天门冬氨酸单甲酯；化合物d为(S)-2-N-Cbz-氨基-4-羟基丁酸甲酯；化合物e为(S)-2-N-Cbz-氨基-4-甲磺酸酯基丁酸甲酯；化合物f为(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯；化合物g为(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸；
i为多聚甲醛、对甲苯磺酸和溶剂甲苯；ii为甲醇钠的甲醇溶液；iii为分步骤条件，第一步：乙氧酰氯、有机碱和溶剂；第二步：硼氢化钠和四氢呋喃；iv为MsCl、有机碱和溶剂；v为分步骤条件，第一步：氢气，10％的钯碳，以及溶剂甲醇、盐酸或甲磺酸；第二步：碳酸氢钠，甲醇和水，或异丙醇和水；第三步：二叔丁氧酰基碳酸酐，三乙胺，溶剂为甲醇，四氢呋喃，或者二氯甲烷；vi为氢氧化钠或者氢氧化钾，溶剂为甲醇或者水。
2.根据权利要求1所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，由所述化合物a合成到所述化合物b的步骤具体为，以N-苄氧羰基保护的L-天门冬氨酸为原料，以甲苯为溶剂，对甲基苯磺酸催化，通过多聚甲醛关环得到化合物b。
3.根据权利要求1所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，由所述化合物b合成到所述化合物c的步骤具体为，化合物b在甲醇钠的甲醇溶液中生成单酯化产物化合物c。
4.根据权利要求1所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，在由所述化合物c合成到所述化合物d的步骤具体为，化合物c的羧基通过生成酸酐活化，在硼氢化钠作为还原剂的条件下生成醇羟基得到化合物d。
5.根据权利要求4所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，在由所述化合物c合成到所述化合物d的步骤过程中，制备酸酐的酰氯为乙氧酰氯，有机碱为三乙胺，溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1到5任一所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，在由所述化合物d合成到所述化合物e的步骤过程中，化合物d的羟基在有机碱的条件下使用MsCl活化得到化合物e，所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或者N-甲基马菲林，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶。
7.根据权利要求1所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，在由所述化合物e合成到所述化合物f的步骤过程中，化合物e在10％的钯碳，溶剂为甲醇、盐酸或甲磺酸，以及氢气的条件下脱掉氮保护基，然后在碱性条件下关环，所述碱性条件下关环采用无机碱，所述无机碱为碳酸氢钠，溶剂是甲醇和水，或者异丙醇和水，接着在二叔丁氧酰基碳酸酐、三乙胺，溶剂为甲醇，四氢呋喃，或者二氯甲烷条件下重新上保护得到化合物f，化合物f水解得到(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸。
8.根据权利要求7所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，所述关环的温度在50-80℃。
9.根据权利要求7所述的制备(S)-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，其特征在于，环化后产物的N直接进行保护生成N-保护的氨基酸甲酯即化合物f，化合物f的酯基在碱性条件下水解生成目标产物g，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂为甲醇或者水。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231023 Address after: 215000, 1st, 2nd, and 3rd floors of Building 2 (South Building), Jinsigang Industrial Community, Guoxiang Street, Wuzhong District, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: SUZHOU KARY NANO TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 215000, 4th Floor, Building A3, Bionano Park, Xinghu Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: SUZHOU CHIREACH BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |