CN103709194B - 光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学活性的羟基被保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，可以高效的合成治疗肺动脉高压药物Treprostinil的侧链或前体。是一种全新的合成路线及合成策略。由光学活性的末端带有双键的醇，经过过氧化苯甲酰催化的自由基加成反应，得到产物前体，进一步可以对羟基采用不同的保护策略，制备目标化合物；该化合物也可以采取先对羟基进行保护然后进行磷酸酯对双键的加成反应制备。通过本发明制备的羟基被保护的脂肪族磷酸酯可用于制备肺动脉高压治疗新药Treprostinil。

Description

光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种可用于制备肺动脉高压治疗新药Treprostinil的光学活性的羟基被保护的磷酸酯的合成。
背景技术
前列环素(依前列醇)连续静脉注射是目前临床肺动脉高压的标准治疗方案。但静脉注射可能引起的严重不良反应促使人们进行新药以及新制剂的研究开发。前列环素类似物Treprostinil可有效治疗肺动脉高压，包括原发性和继发性肺动脉高压的治疗。其疗效与依前列醇类似，可作为静脉注射用前列环素的替代用药，且与华法林联合使用对华法林药动学和药效学几无影响。
在Ttreprostinil的合成过程中，涉及到一种长链手性醇侧链的合成，具体的合成方法仅有少数文献报道文献报道(EP0159784，JP1985208936，US4668814A，US4683330.)，其合成路线长、原料试剂不易得、中间还涉及一步贵重金属催化的不对称环氧化反应，总体成本高昂，具体路线如下：
因此发明一种快速、高效的合成该类侧链的方法意义十分重大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种特别适用于肺动脉高压治疗新药Treprostinil侧链制备的光学活性的羟基保护的磷酸酯的合成方法。
为解决以上技术问题，本发明一方面提供一种光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，依次包括步骤：
(a)磷酸酯不饱和键的加成：磷酸酯在催化剂的作用下对化合物2的不饱和键进行加成，得到产物3，
(b)对产物3的羟基采取多种不同的保护策略进行保护，得到与产物3骨架相同的目标化合物1，
本发明另一方面提供另外一种光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，依次包括如下步骤：
(a)对化合物2的羟基进行保护，得到化合物4，
(b)羟基保护的含不饱和键的化合物4进一步和磷酸酯进行加成反应得到目标化合物1，
在一特定实例中，上述制备方法的起始原料为末端带有双键的S-构型的手性醇。
优选地，前述化合物2或化合物4所含不饱和键为双键，磷酸酯对双键的加成反应所用的催化剂包括过氧化苯甲酰，过氧化十二酰，过氧化二特丁基或过氧化二异丙苯，用量为反应底物的0.05-0.3当量。
优选地，磷酸酯对双键的加成反应所用的磷酸酯为亚磷酸二甲酯，磷酸二乙酯或二苯基磷氧或类似物。
优选地，磷酸酯对双键的加成反应采用溶剂1，4-二氧六环、DMF或正庚烷，优选溶剂为1，4-二氧六环。
优选地，磷酸酯对双键的加成反应的反应条件包括加热至50℃-100℃。
优选地，对羟基的保护采用的保护策略，包括通过硅醚，醚，酯或碳酸脂进行保护。具体地，对羟基的保护反应，当保护基为TESCl时，反应的条件以咪唑为碱，DMF为溶剂；当保护基团为THP时，催化剂为I2，二氯甲烷为溶剂，DHP用量在1-10；当保护基为Cbz时，优选的碱为碱金属碳酸盐。
在一特定实例中，对羟基的保护反应，保护基为Cbz，在碱存在下与苄基卤化物反应。由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：本发明提供光学活性的长链的脂肪族磷酸酯的制备方法，通过带有末端烯键的手性醇，在引发剂的作用下，磷酸酯选择性的对双键进行加成，得到光学活性的磷酸酯化合物，接着对羟基进行保护，得到由多种不同保护基保护的磷酸酯化合物；或者先对羟基进行保护，然后再与磷酸酯反应，得到光学活性的磷酸酯化合物。制备方法快速、高效、成本低，特别适用于肺动脉高压治疗新药Treprostinil侧链的制备。
具体实施方式
本发明涉及一种光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，该制备方法可以通过以下两种方式进行，即：
首先磷酸酯和双键进行加成后再进行羟基的保护，最终得到目标化合物1，如下：
也可以首先对羟基进行保护后再和磷酸酯反应最终得到目标化合物1，如下：
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1
向化合物2(1eq)的1，4-二氧六环(10vol)溶液中加入亚磷酸二甲酯(3eq)和过氧化苯甲酰(0.3eq)。将体系加热至80℃条件下反应1-2h，气相监测反应完成。向反应中加入水(100mL)，EA(100mL*4)萃取。有机相分别用饱和NH4Cl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、Brine(100mL)洗涤一次。硫酸镁干燥，过滤旋干，得到的产物3直接用于下一步反应。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(d，J=10.8Hz，6H)，3.40(m，1H)，3.24(m，1H)，1.70-1.44(m，4H)，1.43-1.21(m，5H)，1.13(m，5H)，0.72(m，3H).
实施例2
将化合物3(1eq)的DMF(10vol)溶液冷却至0℃，依次加入咪唑和TESCl，室温下反应2-3h。气相监测反应结束，加入30mL水将反应淬灭。加入1L水，EA(1L*3)萃取。有机相分别用饱和NH4Cl(1L)、饱和NaHCO3(1L)、Brine(1L)洗涤一次。硫酸镁干燥，过滤旋干，过柱，得到目标化合物4。产率88％。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(d，J=10.7Hz，6H)，3.64(dd，J=11.3，5.8Hz，1H)，1.83-1.58(m，4H)，1.57-1.46(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)，1.36-1.20(m，6H)，0.96(t，J=7.9Hz，9H)，0.89(t，J=7.0Hz，3H)，0.59(q，J=8.0Hz，6H).
实施例3
将化合物3(50g，1eq)的DCM(4vol)溶液依次加入DHP(2eq)和I2，室温下反应。气相监测反应结束，加入30mL饱和硫代硫酸钠溶液将反应淬灭。加入500mL水，EA(500m*3)萃取。有机相分别用饱和NH4Cl(1L)、饱和NaHCO3(1L)、Brine(1L)洗涤一次。硫酸镁干燥，过滤旋干，过柱，得到目标化合物5。产率79％。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(dd，J=7.7，4.5Hz，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.61(dd，J=7.3，4.1Hz，1H)，3.49(dd，J=10.8，5.7Hz，1H)，1.90-1.23(m，20H)，0.89(t，J=6.8Hz，3H).
实施例4
三口瓶中，加入K2CO3(2eq)，DMF(10mL)，苄溴(1.5eq)，2(2g，1eq)，N2保护，80℃搅拌30h，水洗后，萃取后过柱，得到1.8g，产率46％。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.14(m，5H)，5.80-5.58(m，1H)，5.13-4.93(m，4H)，4.77-4.60(m，1H)，2.29(t，J=6.4Hz，2H)，1.63-1.41(m，2H)，1.35-1.10(m，6H)，0.89-0.71(m，3H).
实施例5
室温下向反应瓶中依次加入6(300mg，1eq)，1，4-二氧六环，HOP(OMe)2(5eq)，(PhCOO)2(0.3eq)，油浴加热至80℃反应4h，TLC检测，原料反应完全，冷却后直接过柱，得到产品190mg产品8，产率：45％。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.26(m，5H)，5.15(s，2H)，4.78-4.66(m，1H)，3.72(d，J=10.8Hz，6H)，1.85-1.46(m，8H)，1.28(d，J=6.8Hz，6H)，0.87(t，J=6.5Hz，3H).
实施例6
将化合物2(1eq)的DMF(10vol)溶液冷却至0℃，依次加入咪唑和TESCl，室温下反应2-3h。气相监测反应结束，加入30mL水将反应淬灭。加入1L水，EA(1L*3)萃取。有机相分别用饱和NH4Cl(1L)、饱和NaHCO3(1L)、Brine(1L)洗涤一次。硫酸镁干燥，过滤旋干，过柱，得到目标化合物9。产率92％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，依次包括步骤：
(a)磷酸酯不饱和键的加成：磷酸酯在催化剂的作用下对化合物2的不饱和键进行加成，得到产物3，
不饱和键为双键，磷酸酯对双键的加成反应所用的催化剂为过氧化苯甲酰，过氧化十二酰，过氧化二特丁基或过氧化二异丙苯，用量为反应底物的0.05-0.3当量；
所述磷酸酯为亚磷酸二甲酯或亚磷酸二乙酯；
(b)对产物3的羟基进行保护，得到骨架相同的目标化合物1，
2.一种光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，依次包括步骤：
(a)对化合物2的羟基进行保护，得到化合物4，
(b)羟基保护的含不饱和键的化合物4进一步和磷酸酯进行加成反应得到目标化合物1，
不饱和键为双键，磷酸酯对双键的加成反应所用的催化剂为过氧化苯甲酰，过氧化十二酰，过氧化二特丁基或过氧化二异丙苯，用量为反应底物的0.05-0.3当量；
所述磷酸酯为亚磷酸二甲酯或亚磷酸二乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，其特征在于：磷酸酯对双键的加成反应采用溶剂1,4-二氧六环、DMF或正庚烷。
4.根据权利要求1或2所述的光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，其特征在于：磷酸酯对双键的加成反应的反应条件包括加热至50℃-100℃。
5.根据权利要求1或2所述的光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，其特征在于：羟基的保护采用的保护策略，包括通过硅醚或碳酸酯进行保护。
6.根据权利要求1或2所述的光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，其特征在于：对羟基的保护反应，保护基为TES，反应的条件以咪唑为碱，DMF为溶剂。
7.根据权利要求1或2所述的光学活性的羟基保护的脂肪族磷酸酯的制备方法，其特征在于：对羟基的保护反应，保护基团为THP，催化剂为I2，二氯甲烷为溶剂，DHP用量在1-10当量。
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