CN103360248A - 苹果蠹蛾性信息素中间体(2e,4e)-2,4-己二烯醇醋酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及昆虫性信息素中间体的化学合成领域，具体地，本发明涉及一种苹果蠹蛾性信息素中间体(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的合成方法。根据本发明的方法，以山梨酸为起始物料，经与氯甲酸乙酯生成一种活性酸酐，该活性酸酐在硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液的还原体系下生成(2E,4E)-己二烯-1-醇，经过酯化反应，最后获得(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯。本发明的合成方法，原料易得，反应条件温和，便于操作，对设备管道要求不高，产品收率高，后处理简便，环境友好。适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及昆虫性信息素中间体的化学合成领域，具体地，本发明涉及苹果蠹蛾性信息素中间体(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的合成方法。
背景技术
(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯（CAS:57006-69-6）是人工合成苹果蠹蛾[Laspeyresia pomonella(Linnaenus)]性信息素(8E,10E)-8,10-十二碳二烯-1-醇的主要中间体[Wendell R，AndréC,Ada H,et al.Sex Attractant of the Codling Moth:Characterization with Electroantennogram Technique[J].Science,1971,174:297-299.]。
苹果蠹蛾属鳞翅目，小卷蛾科，是世界上危害最重的蛀果害虫之一。据报道目前除日本外世界各苹果产地均有分布，是世界重点防治的检疫对象[金瑞华,植物检疫学.北京：北京农业大学出版社,1989:115-120；张学祖,苹果蠹蛾在我国的发现.昆虫学报,1957,7(4):467-472]。1971年Roelofs等[ROELOFS W,COMEAU A,HILL A,et al.Sex Attractant of the Codling Moth:Characterization with ElectroantennogramTechnique.Science,1971,174(4006):297-299.]首次报道了苹果蠹蛾的性信息素的结构为E,E-8,10-十二碳二烯-1-醇，随后Descoins[DESCOINS C,HENRICK C A.Stereoselective Synthesis of aSex Attractant of the Codling Moth.Tetrahedron Letters,1972,13(30):2999-3002.]和McDonough[MCDONOUGH L M,GEORGE D A,BUTT B A.Sex Pheromone of the Codling Moth:Structure and Synthesis.Science,1972,177(44):177-178.]等于1972年分别完成了对该化合物的化学合成。从此该性信息素便成为检疫、监测和防治苹果蠹蛾最有效的途径之一，其活性高、无毒、特异性强、使用方便，可以在不污染环境、不伤害天敌、对人畜安全的情况下解决问题，绿色环保，实现生态环境的健康、和谐和可持续发展。因此开发其主要中间体(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯具有产业价值。
据文献报道，(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的合成方法以采用市售的山梨酸经酯化、然后在氢化锂铝/氯化铝或红铝体系（Vitride）下选择性还原，再经酯化的方法最为常见[刘红梅,姜笑寒,丛振娜,反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯的合成.广州化工,2012,40(2):93-94,120.]，合成路线如下：
路线一
文献报道该路线总收率为67.7%。
路线二
文献报道该路线总收率为50%。
由于两条路线中酯化反应中使用浓硫酸或氯化亚砜，对设备和操作有很高要求，其次在还原反应中，路线一中使用的四氢铝锂和无水氯化铝对溶剂和操作有严格要求。路线二中后处理产生的废水极难处理。因此，开发适合工业化大规模生产的新的合成路线尤为重要。
路线一和路线二中第一步酯化反应，使用浓硫酸或氯化亚砜，对设备及操作要求很高。浓硫酸是危险品，不易操作，且要求反应设备和管道耐腐蚀，工业上设备成本会增加。氯化亚砜易挥发，遇水易反应放出二氧化硫，污染环境，且两条路线的酯化反应均为可逆反应，反应不完全，原料山梨酸的利用率不高，反应转化率低。
还原反应中，路线一采用LiAlH4/AlCl3体系，而LiAlH4活性极强，遇水即爆炸性分解，AlCl3易吸湿、放热产生盐酸，故此步反应要求环境完全无水，要求苛刻，且AlCl3使用前需要在N2环境下进行加热的预处理，也给工业生产和操作造成极大不便。路线二采用红铝，反应中会产生剧毒物乙二醇单甲醚和难过滤的铝盐，极难处理。
另一方面，对于类似像(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯这样对还原条件敏感、易生成杂质、纯度要求高的化合物，大家通常避开氢负离子还原剂，例如硼氢化钠、四氢铝锂。尤其是在放大生产时，而使用了更好控制但更复杂、价格更高、后处理更困难的还原剂，如红铝。本发明通过合理工艺路线并采用硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液还原体系，取得良好技术效果，克服了现有技术的偏见。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种原料利用率高、总收率高、操作简单安全、适合工业化生产且环境友好的苹果蠹蛾性信息素中间体(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的合成方法。
本发明的技术方案是：一种制备(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的新的合成方法，并通过采用硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液还原体系，克服现有技术的偏见。该合成方法以山梨酸为起始物料，经与氯甲酸乙酯生成一种活性酸酐，该活性酸酐在硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液还原体系下，还原生成(2E,4E)-己二烯-1-醇，最后制备的醇经过酯化反应，获得目标产物。
根据本发明提供的方法，其包括以下步骤：
（1）合成活性酸酐
在氮气氛围下，将起始原料山梨酸、四氢呋喃和三乙胺混合，降温至0～25℃，滴加氯甲酸乙酯，山梨酸与氯甲酸乙酯的投料摩尔比为1:1～1:2，保持反应温度为5～50℃，继续反应0.5～5小时，反应完全后过滤除去白色固体，得到含活性酸酐的溶液，直接进行下一步反应；
（2）还原反应
将含有活性酸酐的溶液降温至-20～0℃，滴加硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液，保持反应温度为-15～0℃。反应完全后，滴加5～30重量百分比%化学上可接受的酸，过滤不溶物，然后加入无机碱水溶液，调节pH至中性，加入甲苯萃取，有机相经水洗，干燥、减压除去溶剂，得(2E,4E)-己二烯-1-醇粗品，粗品经减压蒸馏纯化，收集78～80℃（10mmHg）馏分。
其中，硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液的配制方法是：将1.0-2.0当量的硼氢负离子还原剂（以山梨酸计）加入到4～8倍重量的0.1～5.0重量百分比%的无机碱水溶液中，冷却备用；
（3）酯化反应
将(2E,4E)-2,4-己二烯-1-醇纯品与甲苯和三乙胺混合，降温至0～25℃，滴加醋酸酐，(2E,4E)-2,4-己二烯-1-醇纯品与醋酸酐的摩尔比为1：1～1：2，控制温度不超过30℃，反应完全后，加入5～30重量百分比%无机碱水溶液中和，水洗至pH呈中性，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去甲苯溶剂，得到(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯粗品，减压蒸馏收集85-88℃（10mmHg）馏分，得无色油状液体，经气相色谱和氢谱表征，确认为目标产品。
根据本发明提供的方法，在上述步骤（1）中，加入山梨酸、四氢呋喃和三乙胺后，降温优选为5～20℃，最优选为6～10℃。
步骤（1）中，滴加氯甲酸乙酯速度缓慢，优选为0.01～2.0mL/s，最优选为0.05～0.1mL/s。山梨酸与氯甲酸乙酯的投料摩尔比可以为1:1～1:2，投料完成后反应温度可以为5～50℃，继续反应时间可以为0.5～5小时。根据本发明的具体实施例，滴加氯甲酸乙酯后反应温度优选 为10～35℃，继续反应1～4小时，最优选为15～25℃条件下继续反应1.5～3小时。HPLC跟踪反应进程，反应完全后停止反应。
根据本发明提供的方法，在上述步骤（2）中，所述硼氢负离子还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化钙、硼氢化钾中的至少一种，优选所述硼酸盐为选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液的配制方法为：将1.0-2.0当量的硼氢负离子还原剂（以山梨酸计）加入到4～8倍重量的0.1～5.0重量百分比%的无机碱水溶液中，冷却备用，硼氢负离子还原剂以山梨酸计优选为1.0～1.8当量，最优选为1.0～1.5当量，无机碱水溶液浓度优选为0.1～3.0重量百分比%，最优选为0.2～2.0重量百分比%。
步骤（2）中加入硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液进行还原反应的温度优选为-10～0℃，最优选为-5～0℃。
根据本发明提供的方法，所述化学上可接受的酸为选自盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、2,5-二羟基苯甲酸、氢溴酸中的至少一种。
根据本发明提供的方法，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯中的至少一种，优选所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，最优选为选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
根据本发明提供的方法，所述三乙胺均为1.0～1.5当量（以山梨酸或(2E,4E)-2,4-己二烯-1-醇纯品计）。
与现有技术相比，本发明的优点在于：(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的合成路线以便宜易得的山梨酸为底物，分三步进行反应，第一步反应生成一种活性酸酐，避开了常规酯化反应不彻底的缺陷，原料转化率高，且过滤后所获得的含活性酸酐的溶液直接投入到第二步反应，无需中间纯化过程。从而可从原料山梨酸快速获得(2E,4E)-2,4-己二烯-1-醇；第二步反应采用硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液的还原体系，保证了反应为均相体系，且反应条件温和，无须对水分要求苛刻，便于操作，对设备管道要求不高，最终反应完后仅产生三乙胺盐酸盐废渣和一些含无机盐的废水，易于处理，环境友好。而且，本发明的合成路线及反应条件克服了在制备类似(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯这样对还原条件敏感、易生成杂质、纯度要求高的化合物时，大家通常避开氢负离子还原剂的技术偏见，取得良好技术效果，总收率也高于文献报道。
附图说明
图1为(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯合成路线；
图2为(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的氢谱；
图3为(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的气相图谱。
具体实施方式
提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。然而，应当理解，在实施例中给出的具体详细内容仅是出于举例说明的目的，而不是应将其解释为限制本发明。
实施例1
步骤（1）合成活性酸酐：
氮气保护下，向250mL反应瓶中加入10g（0.089mol）山梨酸、60mL四氢呋喃和9g（0.089mol）三乙胺，降温至20℃。以0.01mL/s的速度滴加9.7g（0.089mol）氯甲酸乙酯，投料完成后反应温度为35℃，继续反应1.5小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后停止反应。过滤除去白色固体，最终得到70g滤液，滤液不经处理，直接投入下一步反应。
步骤（2）还原反应：
将上述70g滤液投入500mL反应瓶中，降温至-20℃，滴加硼氢化钠/氢氧化钠水溶液，其中硼氢化钠/氢氧化钠水溶液的配制方法为：将4.0g（0.11mol）硼氢化钠固体加入到20g0.3%氢氧化钠水溶液中，冷却备用。保持反应温度不超过-5℃。HPLC跟踪反应进程，反应完全后，向反应体系中滴加50mL10%盐酸溶液，过滤不溶物。然后加入50mL10%氢氧化钠溶液，调节pH至中性。加入200mL甲苯萃取。分层，水相用100mL甲苯萃取，合并有机相。有机相经水洗，干燥、减压除去溶剂。最终得到粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集78-80℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体6.2g，GC97.8%。以山梨酸摩尔量计算，收率71.0%。
步骤（3）酯化反应：
将步骤（2）中制备的（2E,4E）-己二烯-1-醇纯品6.2g（0.063mol）加入到250mL反应瓶中，向其中加入50mL甲苯和7.7g（0.076mol）三乙胺。降温至10℃，缓慢滴加7.7g（0.076mol）醋酸酐，反应温度为25℃。GC监测反应进程，反应完全后，滴加50mL10%氢氧化钠溶液，分层，水相用25mL甲苯萃取，合并有机相。然后水洗至pH至中性，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去甲苯溶剂。粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集85-88℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体7.5g，经GC检测，纯度99.4%，收率为85.2%。总收率为60.5%。
目标产物1H-NMR（400MHz,CDCl3）：δ1.72-1.83(d,3H),1.95-2.14(s,3H),4.53-4.63(d，2H),5.58-5.79(mm，2H),5.99-6.10(m,1H),6.18-6.30(q,1H)。
实施例2
步骤（1）合成活性酸酐：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入60g（0.54mol）山梨酸、360mL四氢呋喃和65.6g（0.648mol）三乙胺，降温至5℃。以2.0mL/s的速度滴加64g（0.59mol）氯甲酸乙酯，投料完成后反应温度为35℃，继续反应2小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后停止反应。过滤除去白色固体，最终得到430g滤液，滤液不经处理，直接投入下一步反应。
步骤（2）还原反应：
将上述430g滤液投入1L反应瓶中，降温至-10℃，滴加硼氢化钾/氢氧化钾水溶液，其中硼氢化钾/氢氧化钾水溶液的配制方法为：将43.7g（0.81mol）硼氢化钾固体加入到180g0.10%氢氧化钾水溶液中，冷却备用。保持反应温度不超过0℃。HPLC跟踪反应进程，反应完全后，向反应体系中滴加150mL5%乙酸溶液，过滤不溶物。然后加入150mL5%碳酸氢钠溶液，调节pH至中性。加入800mL甲苯萃取。分层，水相用400mL甲苯萃取，合并有机相。有机相经水洗，干燥、减压除去溶剂。最终得到粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集78-80℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体42.2g，GC96.4%。以山梨酸摩尔量计算，收率79.6%。
步骤（3）酯化反应：
将步骤（2）中制备的（2E,4E）-己二烯-1-醇纯品42.2g（0.43mol）加入到1L反应瓶中，向其中加入300mL甲苯和52.2g（0.52mol）三乙胺。降温至20℃，缓慢滴加52.6g（0.52mol）醋酸酐，反应温度为25℃。GC监测反应进程，反应完全后，滴加400mL5%氢氧化钠溶液，分层，水相用150mL甲苯萃取，合并有机相。然后水洗至pH至中性，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去甲苯溶剂。粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集85-88℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体48.4g，经GC检测，纯度98.7%，收率为80.3%，反应总收率63.9%。
实施例3
步骤（1）合成活性酸酐：
氮气保护下，向2L反应瓶中加入120g（1.07mol）山梨酸、720mL四氢呋喃和129.5g（1.28mol）三乙胺，降温至20℃。以0.05mL/s的速度滴加138.9g（1.28mol）氯甲酸乙酯，投料完成后反应温度为50℃，继续反应0.5小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后停止反应。过滤除去白色固体，最终得到920g滤液，滤液不经处理，直接投入下一步反应。
步骤（2）还原反应：
将上述920g滤液投入2L反应瓶中，降温至-15℃，滴加硼氢化钠/氢氧化钾水溶液， 其中硼氢化钠/氢氧化钾水溶液的配制方法为：将52.6g（1.39mol）硼氢化钠固体加入到300g1.0%氢氧化钾水溶液中，冷却备用，控制反应温度不超过-5℃。HPLC跟踪反应进程，反应完全后，向反应体系中滴加800mL5%乙酸溶液，过滤不溶物。然后加入800mL5%碳酸氢钾溶液，调节pH至中性。加入1500mL甲苯萃取。分层，水相用800mL甲苯萃取，合并有机相。有机相经水洗，干燥、减压除去溶剂。最终得到粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集78-80℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体77.8g，GC97.4%。以山梨酸摩尔量计算，收率74.1%。
步骤（3）酯化反应：
将步骤（2）中制备的（2E,4E）-己二烯-1-醇纯品77.8g（0.79mol）加入到2L反应瓶中，向其中加入600mL甲苯和120.2g（1.18mol）三乙胺。降温至20℃，缓慢滴加145.1g（1.42mol）醋酸酐，反应温度为20℃。GC监测反应进程，反应完全后，滴加600mL10%氢氧化钾溶液，分层，水相用300mL甲苯萃取，合并有机相。然后水洗至pH至中性，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去甲苯溶剂。粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集85-88℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体93.2g，经GC检测，纯度98.5%，收率为84.2%，反应总收率62.4%。
实施例4
步骤（1）合成活性酸酐：
氮气保护下，向5L反应瓶中加入400g（3.57mol）山梨酸、2400mL四氢呋喃和506g（5.0mol）三乙胺，降温至6℃。以1.0mL/s的速度滴加543.0g（5.0mol）氯甲酸乙酯，投料完成后反应温度为15℃，继续反应3小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后停止反应。过滤除去白色固体，最终得到273g滤液，滤液不经处理，直接投入下一步反应。
步骤（2）还原反应：
将上述273g滤液投入2L反应瓶中，降温至-15℃，滴加硼氢化钠/氢氧化钾水溶液，其中硼氢化钠/氢氧化钾水溶液的配制方法为：将141.8g（3.75mol）硼氢化钠固体加入到800g0.5%氢氧化钾水溶液中，冷却备用.控制反应温度不超过-10℃。HPLC跟踪反应进程，反应完全后，向反应体系中滴加1600mL15%乙酸溶液，过滤不溶物。然后加入600mL15%氢氧化钠溶液，调节pH至中性。加入3000mL甲苯萃取。分层，水相用1500mL甲苯萃取，合并有机相。有机相经水洗，干燥、减压除去溶剂。最终得到粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集78-80℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体273.3g，GC95.4%。以山梨酸摩尔量计算，收率78.0%。
步骤（3）酯化反应：
将步骤（2）中制备的（2E,4E）-己二烯-1-醇纯品273.3g（2.78mol）加入到3L反应瓶中，向其中加入1000mL甲苯和394.2g（3.90mol）三乙胺。降温至20℃，缓慢滴加397.9g（3.90mol）醋酸酐，反应温度为20℃。GC监测反应进程，反应完全后，滴加800mL20%氢氧化钠溶液，分层，水相用500mL甲苯萃取，合并有机相。然后水洗至pH至中性，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去甲苯溶剂。粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集85-88℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体351.5g，经GC检测，纯度99.5%，收率为90.2%，反应总收率为70.4%。
实施例5
步骤（1）合成活性酸酐：
氮气保护下，向500L搪瓷反应釜加入27kg山梨酸、180kg四氢呋喃和26.8kg三乙胺，降温至0℃。缓慢滴加29kg氯甲酸乙酯，控制温度不超过45℃，继续反应1小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后停止反应。过滤除去白色固体，最终得到200kg滤液，滤液不经处理，直接投入下一步反应。
步骤（2）还原反应：
将上述200kg滤液投入500L反应釜中，降温至-15℃，滴加硼氢化钠/氢氧化钾水溶液，其中硼氢化钠/氢氧化钾水溶液配制方法为：将11kg硼氢化钠固体加入到60kg1.0%氢氧化钾水溶液中，冷却备用.控制反应温度不超过-5℃。HPLC跟踪反应进程，反应完全后，向反应体系中滴加30kg25%盐酸溶液，过滤不溶物。然后加入60kg5%碳酸氢钠溶液，调节pH至中性。加入27kg甲苯萃取。分层，水相用23kg甲苯萃取，合并有机相。有机相经水洗，干燥、减压除去溶剂。最终得到粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集78-80℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体17.7kg，GC96.3%。以山梨酸摩尔量计算，收率75.0%。
步骤（3）酯化反应：
将步骤（2）中制备的（2E,4E）-己二烯-1-醇纯品17.7kg加入到300L反应釜中，向其中加入70kg甲苯和21.9kg三乙胺。降温至20℃，缓慢滴加22.1kg醋酸酐，反应温度为30℃。GC监测反应进程，反应完全后，滴加25kg10%氢氧化钠溶液，分层，水相用17kg甲苯萃取，合并有机相。然后水洗至pH至中性，有机相经减压除去甲苯溶剂。粗品经高真空减压蒸馏纯化，收集85-88℃（10mmHg）馏分。最终得到无色油状液体20.8kg，经GC检测，纯度98.7%，收率为82.2%，反应总收率61.6%。
Claims (10)
1.一种苹果蠹蛾性信息素中间体(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）合成活性酸酐
在氮气氛围下，将起始原料山梨酸、四氢呋喃和三乙胺混合，降温至0～25℃，滴加氯甲酸乙酯，山梨酸与氯甲酸乙酯的投料摩尔比为1:1～1:2，保持反应温度为5～50℃，继续反应0.5～5小时，反应完全后过滤除去白色固体，得到含活性酸酐的溶液，直接进行下一步反应；
（2）还原反应
将含有活性酸酐的溶液降温至-20～0℃，滴加硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液，保持反应温度为-15～0℃。反应完全后，滴加5～30重量百分比%化学上可接受的酸，过滤不溶物，然后加入无机碱水溶液，调节pH至中性，加入甲苯萃取，有机相经水洗，干燥、减压除去溶剂，得(2E,4E)-己二烯-1-醇粗品，粗品经减压蒸馏纯化；
其中，硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液的配制方法为：将1.0～2.0当量的硼氢负离子还原剂（以山梨酸计）加入到4～8倍重量的0.1～5.0重量百分比%的无机碱水溶液中，冷却备用；
（3）酯化反应
将(2E,4E)-2,4-己二烯-1-醇纯品与甲苯和三乙胺混合，降温至0～25℃，滴加醋酸酐，(2E,4E)-2,4-己二烯-1-醇纯品与醋酸酐的摩尔比为1:1～1:2，控制温度不超过30℃，反应完全后，加入5～30重量百分比%无机碱水溶液中和，水洗至pH呈中性，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去甲苯溶剂，得到(2E,4E)-2,4-己二烯醇醋酸酯粗品，减压蒸馏后得无色油状液体，为目标产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤（1）中，加入山梨酸、四氢呋喃和三乙胺后，降温优选为5～20℃，最优选为6～10℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤（1）中滴加氯甲酸乙酯速度缓慢，优选为0.01～2.0mL/s，最优选为0.05～0.1mL/s。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤（1）中滴加氯甲酸乙酯后反应温度优选为10～35℃，继续反应1～4小时，最优选为15～25℃条件下继续反应1.5～3小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硼氢负离子还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化钙、硼氢化钾中的至少一种，优选所述硼氢负离子还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液，硼氢负离子还原剂以山梨酸计，优选为1.0～1.8当量，最优选为1.0～1.5当量，无机碱水溶液浓度优选为0.1～3.0重量百分比%，最优选为0.2～2.0重量百分比%。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中加入硼氢负离子还原剂/无机碱水溶液进行还原反应的温度优选为-10～0℃，最优选为-5～0℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化学上可接受的酸为选自盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、2，5-二羟基苯甲酸、氢溴酸中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤（2）或（3）中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯中的至少一种，优选所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，最优选为选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）或（3）中，所述三乙胺为1.0～1.5当量（以山梨酸或(2E,4E)-2,4-己二烯-1-醇纯品计）。
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