CN109705038B - 石杉碱甲的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种石杉碱甲的合成方法。所述合成方法以1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经十二步反应，以较高的总收率完成了石杉碱甲的化学合成。本发明的石杉碱甲的合成方法具有反应步骤少、操作简便、收率高、中间体稳定、反应条件温和、反应容易控制等特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是涉及一种石杉碱甲的合成方法。
背景技术
石杉碱甲的英文名称为HuperzineA，具有如下结构：
石杉碱甲由上海药物研究所的刘嘉森等人于1986年从石杉科属植物千层塔分离得到。研究表明，石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶具有很强的抑制活性，且选择性高，是目前国际上治疗老年痴呆较为理想的药物，具有毒性低和药效时间长等特点。
石杉碱甲最初来源于草本植物Huperzia serrata中。其含量根据采收季节和生长地区的不同而异，最低为46ug/g，最高为133mg/kg干重，而在Huperzia aceae 科phlemgmariurus属的11种植物中，石杉碱甲的含量普遍更高，最低为 242mg/kg，最高达560mg/kg。((a)Nat.Prod.Rep.2004,21,752；(b)j.Agric.Food Chem.2005,53,1393；(c)J.Ethnopharmacol.2006,104,54.)
鉴于石杉碱甲具有重要的生理活性，且在植物中的含量极低，世界各地的化学家对其全合成产生了浓厚的兴趣。
发明内容
基于此，本发明提供了一种石杉碱甲的合成方法。
具体技术方案如下：
一种石杉碱甲的合成方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮在强碱的作用下与碳酸二甲酯反应，得到化合物2；
(2)在有机溶剂中，化合物2在碱和催化剂的作用下与化合物1反应，得到化合物3；
(3)在有机溶剂中，化合物3在催化剂与氢气的作用下反应，得到化合物 4；
(4)在有机溶剂中，化合物4在强碱与EtPPh3Br的作用下反应，得到化合物5的顺反异构体混合物；
(5)在有机溶剂中，将含化合物5的顺反异构体混合物转变为纯反式构型的化合物6；
(6)在有机溶剂中，化合物6在碱的作用下进行水解反应，得到化合物7；
(7)在有机溶剂中，化合物7在催化剂的作用下与叠氮磷酸二苯酯进行 Curtius重排反应，得到化合物8；
(8)在有机溶剂中，化合物8在强碱与丙炔酸甲酯的作用下反应，得到化合物9；
(9)在有机溶剂中，化合物9在酸的作用下反应脱去乙二醇，得到化合物 10；
(10)在有机溶剂中，化合物10在碱的作用下进行分子内加成反应，得到化合物11；
(11)在醋酸中，化合物11与醋酸胺反应，得到化合物12；
(12)在有机溶剂中，化合物12在碱的作用下进行水解反应，得到所述石杉碱甲；
所述化合物1-化合物12以及石杉碱甲分别具有以下结构：
在其中一些实施例中，步骤(2)所述催化剂为Pd(OAc)2和三苯基膦；及/ 或
步骤(2)所述催化剂为Pd(OAc)2和三苯基膦；及/或
步骤(3)所述催化剂选自Pd/C、有机钌或有机铑；及/或
步骤(7)所述催化剂选自三烷基胺或吡啶类有机碱。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述强碱选自氢化钠、烷氧基钠、烷氧基钾、烷氧基锂、烷氧基钙、氨基钠、氨基钾、二乙基氨基锂、二异丙基氨基锂、六甲基硅氨锂；及/或。
步骤(2)所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、金鸡纳碱、奎宁碱；及 /或
步骤(4)所述强碱选自丁基锂、氢化钠、有机胺基钠、有机胺基钾；及/ 或
步骤(6)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙；及/或
步骤(8)所述强碱选自丁基锂、氢化钠、有机胺基钠、有机胺基钾；及/ 或
步骤(10)所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、烷氧基钠、烷氧基钾、烷氧基锂、烷氧基钙；及/或
步骤(12)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。
在其中一些实施例中，步骤(9)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、有机磺酸、三氟乙酸。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、碳酸二酯；及/或
步骤(2)所述有机溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或
步骤(3)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，1，4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷；及/或
步骤(4)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷；及/或
步骤(5)所述有机溶剂选自甲苯、氯苯；及/或
步骤(6)所述有机溶剂为四氢呋喃-甲醇的混合溶剂；及/或
步骤(7)所述有机溶剂选自甲苯、氯苯；及/或
步骤(8)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或
步骤(9)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或
步骤(10)所述有机溶剂为甲苯-甲醇的混合溶剂；及/或
步骤(12)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺。
在其中一些实施例中，所述碳酸二酯为碳酸二甲酯或者碳酸二乙酯。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述1,4-环己二酮单乙二醇缩酮、强碱和碳酸二甲酯的摩尔比为1:1-1.5：1.5-2.5；及/或
步骤(2)所述化合物2、化合物1和碱的摩尔比为1:0.9-1.3:1.9-2.3，所述催化剂为Pd(OAc)2和三苯基膦，所述化合物2、Pd(OAc)2和三苯基膦的摩尔比为1:0.04-0.06:0.15-0.25；及/或
步骤(3)所述化合物3和催化剂的质量比为100：0.01-30；；及/或
步骤(4)所述化合物4、强碱和EtPPh3Br的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-2.4；及 /或
步骤(6)所述碱为质量分数为20-30％的NaOH水溶液，化合物6的质量与所述NaOH水溶液的体积比1g:5-6.5ml；及/或
步骤(7)所述化合物7、催化剂和叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:1.1-3:1.1-6；及/或
步骤(8)所述化合物8、强碱和丙炔酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；及/ 或
步骤(9)所述酸为1mol/L的盐酸，化合物9的质量与所述盐酸的体积比为1g：3-3.5mL；及/或
步骤(10)所述化合物10与碱的摩尔比1:1.5-2.5；及/或
步骤(11)所述化合物11与醋酸胺的摩尔比为1:9-11；及/或
步骤(12)所述碱为质量分数为20-30％的NaOH水溶液，化合物12的质量与所述NaOH水溶液的体积比1g:3-50ml。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述反应是在温度为0-120℃的条件下反应1-26小时；及/或
步骤(2)所述反应是先在室温下反应15-25分钟，再回流反应20-26小时；及/或
步骤(3)所述反应是在温度为10-35℃的条件下反应；及/或
步骤(4)所述反应是在温度为-30℃-35℃的条件下反应3-8小时；及/或
步骤(6)所述水解反应是在回流条件下反应35-45小时；及/或
步骤(7)所述Curtius重排反应是在温度为85-95℃的条件下反应4-8小时；及/或
步骤(8)所述反应是在温度为-85～-70℃的条件下反应20-60分钟；及/或
步骤(9)所述反应是在温度为10-35℃的条件下反应8-15小时；及/或
步骤(10)所述分子内加成反应是在回流条件下反应8-15小时；及/或
步骤(11)所述反应是在回流条件下反应25-35小时；及/或
步骤(12)所述水解反应是在温度为75-85℃的条件下反应30-40小时。
在其中一些实施例中，步骤(5)包括以下步骤：将化合物5溶于甲苯中，加入锌粉、苯硫酚和偶氮二异丁腈，反应，即得化合物6。
在其中一些实施例中，所述化合物5、锌粉、苯硫酚和偶氮二异丁腈的摩尔比为1：0.008-0.012：3-4：0.8-1.3。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述反应是在温度为85-95℃的条件下反应4-7小时。
本发明的石杉碱甲的合成方法具有以下优点和有益效果：
本发明的石杉碱甲的合成方法反应步骤少，仅有12步反应；操作简便，不需要特别设备；收率高，总产率高于文献报道的结果；中间体稳定，每一步反应的中间体产物都可以分离提纯、且放置过程中不变质；反应条件温和，没有深冷或高温反应；反应容易控制；而且所得产品的纯度高(>99％)。为石杉碱甲的人工合成提供了一种新的更有效的方法。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的石杉碱甲的合成方法做进一步详细的描述。
实施例1
本实施例提供一种石杉碱甲的合成方法，其合成路线及各反应步骤如下：
(1)化合物1的合成
将2-亚甲基-1,3-丙二醇(10.0g,0.12mol)，吡啶(30.0mL,0.38mol)和醋酐(30.0mL,0.32mol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP) (50mg)，室温搅拌24h后旋干溶剂。浓缩后加入正己烷(60mL)和水(100mL) 分液，水相分别用乙醚(100mL)萃取三次。合并有机相后，有机相分别用4M HCl(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)溶液洗涤，无水Na2SO4(40g)干燥。旋干溶剂得化合物1(18.5g，收率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.27(s,2H),4.59(s,4H),2.08(s,6H)；LRMS (ESI):173.08(M+H)+.HRMS(ESI):m/z calcd for C8H12O4(M+H)+:173.0808, found:173.0809.
(2)化合物2的合成
室温条件下，取500ml双口瓶，氮气保护，往瓶中加入1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(10.0g,64mmol)和四氢呋喃(250mL)，室温搅拌5分钟。然后向体系中加入NaH(1.84g,77mmol)。室温继续搅拌30分钟后加入碳酸二甲酯(11.5 g,128mmol)，在室温反应24h后加水(100ml)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯 (100mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗，再用无水硫酸钠(30g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶300g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝3/1) 淋洗，得到白色固体化合物2(11.8g，收率86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.14(s,1H),4.02–3.95(m,4H),3.73(s,3H), 2.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(s,2H),1.83(t,J＝6.8Hz,2H)；LRMS(ESI): 215.08(M+H)+.HRMS(ESI):m/z calcd for C10H14O5(M+H)+:215.0914,found: 215.0914.
(3)化合物3的合成
将Pd(OAc)2(217.8mg，0.97mmol)和三苯基膦(262mg，3.89mmol)溶于1,4- 二氧六环(42ml)中，溶液室温搅拌30分钟，然后缓慢加入化合物2(4.162g， 19.45mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(6.09ml，40.84mmol)，和化合物1(3.68g，21.4mmol)的1,4-二氧六环(10ml)溶液。在室温继续反应20分钟后,加热到回流反应24h。加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL) 分别萃取三次，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠(20g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶100g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)淋洗，得黄色固体化合物3 (4.08g，收率79％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.11(s,2H),4.06(t,J＝6.9Hz,1H),3.99(ddd,J ＝18.0,9.3,5.9Hz,2H),3.92(t,J＝6.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.03(d,J＝13.6Hz, 1H),2.80–2.69(m,2H),2.63(d,J＝13.4Hz,1H),2.51(dd,J＝13.6,2.9Hz,1H), 2.43(d,J＝13.4Hz,1H),2.23–2.16(m,1H),2.16–2.10(m,2H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ210.59(s),171.99(s),139.02(s),117.89(s),104.77(s),77.25(s), 77.00(s),76.75(s),65.17(s),64.30(s),57.15(s),52.71(s),46.67(s),44.16(s), 43.67(s),39.91(s),38.80(s)；LRMS(ESI):267.1(M+H)+.HRMS(ESI):m/z calcd for C14H18O5(M+H)+:267.1227,found:267.1228.
(4)化合物4的合成
取100ml双口瓶加入化合物3(5g,18.78mmol)和甲醇(50ml)，然后在瓶中加入Pd/C(1g,Pd含量为10％byw)，用水泵脱气三次使反应体系中的空气完全被氢气置换，室温反应，TLC板监测反应进度。待反应完成后过滤除去催化剂，然后浓缩，柱层析(硅胶200g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)淋洗，得无色油状化合物4(4.02g，收率80％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.36(d,J＝5.6Hz,1H),4.00(dtd,J＝14.5,8.0, 6.6Hz,2H),3.91–3.79(m,2H),3.80–3.75(m,3H),3.28(d,J＝17.8Hz,1H),2.81 (t,J＝4.8Hz,1H),2.74(d,J＝14.4Hz,1H),2.60(d,J＝17.8Hz,1H),2.23(dd,J＝ 14.0,5.3Hz,1H),2.17(dd,J＝14.4,3.4Hz,1H),2.13–2.04(m,1H),1.72(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ209.61(s),171.73(s),135.58(s),121.45(s),106.53 (s),77.26(s),77.00(s),76.75(s),65.11(s),63.28(s),56.17(s),52.61(s),44.64(d,J ＝8.3Hz),43.57(s),41.09(s),22.22(s)；LRMS(ESI):267.1(M+H)+.HRMS(ESI): m/z calcd for C14H18O5(M+H)+:267.1227,found:267.1229.
(5)化合物6的合成
将EtPPh3Br(73g，2.1equiv)的四氢呋喃(THF)(250mL)溶液冷却至-25 ℃，然后缓慢滴入(30min滴完)BuLi(75.15mL,2.0equiv)，加完后提至室温反应约3h，再次冷却至-25℃，然后加入化合物4(25g,1.0equiv)的THF(100mL) 溶液，待加完后维持-25℃的温度反应约3h结束反应，缓慢滴加2eq水淬灭反应，淬灭后提至室温搅拌可观察到体系由橘黄色变成乳白色，然后加和四氢呋喃等体积的石油醚稀释(350mL)，再抽滤(用石油醚洗三苯氧磷固体)，将滤液浓缩得白色固体化合物5的粗产物。将化合物5的全部粗产物用甲苯 (210ml)溶解，加入锌粉(48.8mg,0.01equiv)，苯硫酚(28.9g,3.5equiv)及偶氮二异丁腈(AIBN)(13.58g,1.1equiv)，于90摄氏度约反应5小时，TLC板确定反应进度。反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)分别萃取三次，饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠(50g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶800 g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)淋洗，得黄色固体化合物6(20.9g，两步总收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.93(q,J＝6.7Hz,1H), 4.03–3.93(m,1H),3.93–3.85(m,1H),3.85–3.74(m,2H),3.74(d,J＝2.8Hz, 3H),3.32(s,1H),2.95(d,J＝17.7Hz,1H),2.35(dd,J＝13.9,1.3Hz,1H),2.10(d, J＝17.7Hz,1H),1.93(dd,J＝13.9,1.9Hz,1H),1.84(dd,J＝6.1,3.5Hz,2H),1.65 (s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ175.54(s),139.12 (s),134.42(s),122.48(s),113.43(s),108.59(s),77.25(s),77.00(s),76.75(s),64.84 (s),62.82(s),51.94(s),50.65(s),45.32(s),41.40(s),40.13(s),32.05(s),22.57(s), 12.97(s)；LRMS(ESI):279.1(M+H)+.HRMS(ESI):m/z calcd for C16H22O4 (M+H)+:279.1590,found:279.1588.
(6)化合物7的合成
在化合物6(11g,1.0equiv)的THF(64ml)和甲醇(100ml)的混合体系中加入质量分数为25％的NaOH水溶液(64mL)，然后回流反应，约40h反应完全，加入醋酸(40mL)调节pH值到4，用乙酸乙酯(200mL)分别萃取三次，饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠(30g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶400g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)淋洗，得到白色固体化合物7(10.4g，收率100％)。(10.4g,100％yield).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.48(d,J＝5.2Hz,1H),5.25(q,J＝6.7Hz,1H), 4.07–3.97(m,2H),3.89(dt,J＝15.6,6.5Hz,2H),3.34(t,J＝6.2Hz,1H),2.69(d, J＝17.1Hz,1H),2.17–2.08(m,3H),1.99–1.89(m,2H),1.66(s,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.60(s),137.35(s),133.30(s), 125.98(s),115.73(s),108.35(s),77.25(s),77.00(s),76.75(s),64.80(s),64.14(s), 49.51(s),43.65(s),41.40(s),39.55(s),31.55(s),22.86(s),13.26(s)；LRMS(ESI): 265.2(M+H)+.HRMS(ESI):m/zcalcd for C15H20O4(M+H)+:265.1434,found: 265.1433.
(7)化合物8的合成
在化合物7(9.2g,35mmol,1.0equiv)的甲苯(100mL)中加入三乙胺(10.63ml，7.7g,76mmol,2.3equiv)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(52.3g，190mmol,5.4equiv)，然后加热至90℃反应，约6h后反应完全，冷却至室温后加入1M的NaOH(20 mL)搅拌10min，用乙酸乙酯(100mL)分别萃取三次，饱和食盐水(200mL) 洗，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶300g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)淋洗，得到黄色固体化合物8(7.27g，收率79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.57(q,J＝6.8Hz,1H),5.36(d,J＝5.0Hz,1H), 4.05–3.87(m,2H),3.78(dq,J＝23.4,7.1Hz,2H),3.38(s,1H),2.50(d,J＝17.1 Hz,1H),2.40(d,J＝17.1Hz,1H),2.22(dd,J＝13.3,2.3Hz,1H),1.99(dd,J＝13.3, 1.6Hz,1H),1.84(dt,J＝13.5,2.4Hz,1H),1.76(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),1.67(d,J ＝6.8Hz,3H),1.63(s,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ138.61(s),133.91(s), 123.83(s),122.96(s),112.45(s),108.40(s),77.25(s),77.00(s),76.75(s),64.98(s), 63.07(s),61.59(s),52.60(s),48.76(s),39.88(s),32.50(s),22.07(s),12.56(s)； LRMS(ESI):261.2(M+H)+.HRMS(ESI):m/zcalcd for C15H19NO3(M+H)+:262.1437, found:262.1439.
(8)化合物9的合成
在丙炔酸甲酯(1.46g,1.3equiv)中加入THF(25mL)，冷却至-78℃，然后缓慢滴加BuLi(6.97mL,1.3equiv)，加完后反应约1h，再次缓慢滴加化合物8(3.5g,1.0equiv)的THF(20mL)溶液，滴加结束后，保持-78℃的温度反应30min并且监测反应完全，加入饱和氯化铵(15mL)溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL)分别萃取三次，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠(10g) 干燥，浓缩，柱层析(硅胶100g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)淋洗，得到化合物9(3.47g,收率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.99(s,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.18(q,J＝ 6.6Hz,1H),4.04–3.88(m,2H),3.87–3.69(m,5H),3.40(s,1H),2.71(d,J＝17.3 Hz,1H),2.53(d,J＝17.3Hz,1H),2.38(dd,J＝13.2,1.7Hz,1H),1.98(dd,J＝13.2, 1.3Hz,1H),1.89–1.76(m,2H),1.68(t,J＝6.2Hz,3H),1.63(s,3H)；13C NMR (126MHz,CDCl3)δ152.80(s),149.31(s),137.51(s),134.17(s),122.83(s),111.04 (s),108.39(s),78.18(s),77.26(s),77.00(s),76.75(s),72.21(s),64.93(s),63.07(s), 59.09(s),53.30(s),48.05(s),44.79(s),40.04(s),32.54(s),22.28(s),12.80(s)； LRMS(ESI):345.16(M+H)+.HRMS(ESI):m/z calcd for C19H23NO5(M+H)+: 346.1649,found:346.1646.
(9)化合物10的合成
将化合物9(3.1g,1.0equiv)加入THF(10mL)中，然后加入1M的HCl (10mL)在室温下搅拌反应，约12h反应结束，用乙酸乙酯(50mL)分别萃取三次，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶80g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)淋洗，得到黄色固体化合物10(2.7g，收率100％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.01(d,J＝12.1Hz,1H),5.43(q,J＝6.8Hz, 1H),5.39(d,J＝4.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.59(s,1H),3.40(d,J＝15.4Hz,1H), 2.55(dd,J＝15.4,1.6Hz,1H),2.52–2.39(m,3H),2.36(d,J＝16.5Hz,1H),1.75 (d,J＝6.8Hz,3H),1.61(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ207.56(d,J＝3.1 Hz),152.65(s),149.55(s),133.99(s),131.73(s),124.73(s),114.85(s),77.67(s), 77.40–76.93(m),76.93–76.86(m),76.75(s),72.67(s),60.40(s),53.40(s),52.77 (s),47.01(s),46.10(s),32.99(s),22.22(s),12.88(s)；LRMS(ESI):302.3(M+H)+. HRMS(ESI):m/z calcd for C17H29NO4(M+H)+:302.1387,found:302.1387.
(10)化合物11的合成
在化合物10(700mg,1.0equiv)的甲苯(3ml)和甲醇(3ml)的混合体系中加入DBU(708mg,2.0equiv)然后回流反应，约12h反应完全，冷却至室温后加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)分别萃取三次，饱和食盐水 (80mL)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶20g)用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)淋洗，得到黄色固体化合物11(560mg,收率80％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),5.67(q,J＝6.8Hz,1H),5.49(d,J＝ 5.2Hz,1H),3.65(d,J＝8.4Hz,4H),3.55(d,J＝17.0Hz,1H),3.43(d,J＝17.0Hz, 1H),2.69(dd,J＝16.2,1.9Hz,2H),2.52(dd,J＝16.1,5.1Hz,1H),2.12(d,J＝17.1 Hz,1H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),1.62(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.07(s),171.43(s),169.50(s),155.10(s),136.31(s),133.80(s),129.86(s), 124.68(s),114.60(s),77.25(s),77.00(s),76.75(s),67.49(s),52.12(s),48.69(s), 44.98(s),32.86(s),28.55(s),21.95(s),12.74(s)；LRMS(ESI):302.3(M+H)+. HRMS(ESI):m/z calcd for C17H29NO4(M+H)+:302.1387,found:302.1388.
(11)石杉碱甲的合成
将化合物物11(560mg，1.0equiv)加入AcOH(5mL)中，加入NH4OAc (1.4g，10.0equiv)然后加热回流反应，约反应30h原料消失完全，然后冷却至室温，旋干溶剂后，用乙酸乙酯(40mL)分别萃取三次，饱和食盐水(50mL) 洗，无水硫酸钠(5g)干燥，浓缩，得到化合物12的粗产物。将化合物12的粗产物全部溶解于THF(3mL)中，然后加入质量分数为25％的NaOH溶液 (5mL)，加热至80℃反应，约36h后反应完全，用乙酸乙酯(30mL)分别萃取三次，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠(5g)干燥，浓缩，柱层析(硅胶10g)用溶剂(二氯甲烷/甲醇＝20/1)淋洗，得到石杉碱甲(化合物13)(251mg，两步总收率60％，纯度>99％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.02(s,1H),7.89(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(d,J ＝9.4Hz,1H),5.48(q,J＝6.7Hz,1H),5.40(d,J＝4.7Hz,1H),3.60(s,1H),2.88 (dd,J＝16.9,5.1Hz,1H),2.73(d,J＝16.8Hz,1H),2.12(q,J＝16.7Hz,2H),1.67 (d,J＝6.7Hz,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.28(s),δ143.02 (s),142.57(s),140.21(s),134.15(s),124.26(s),122.75(s),117.10(s),111.22(s), 77.25(s),77.00(s),76.75(s),54.31(s),49.18(s),35.32(s),32.87(s),22.58(s), 12.31(s).LRMS(ESI):243.1(M+H)+.HRMS(ESI):m/z calcd for C15H18N2O (M+H)+:243.1491,found:243.1493.
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (11)
1.一种石杉碱甲的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮在强碱的作用下与碳酸二甲酯反应，得到化合物2；
(2)在有机溶剂中，化合物2在碱和催化剂的作用下与化合物1反应，得到化合物3；
(3)在有机溶剂中，化合物3在催化剂与氢气的作用下反应，得到化合物4；
(4)在有机溶剂中，化合物4在强碱与EtPPh3Br的作用下反应，得到化合物5的顺反异构体混合物；
(5)在有机溶剂中，将含化合物5的顺反异构体混合物转变为纯反式构型的化合物6；
(6)在有机溶剂中，化合物6在碱的作用下进行水解反应，得到化合物7；
(7)在有机溶剂中，化合物7在催化剂的作用下与叠氮磷酸二苯酯进行Curtius重排反应，得到化合物8；
(8)在有机溶剂中，化合物8在强碱与丙炔酸甲酯的作用下反应，得到化合物9；
(9)在有机溶剂中，化合物9在酸的作用下反应脱去乙二醇，得到化合物10；
(10)在有机溶剂中，化合物10在碱的作用下进行分子内加成反应，得到化合物11；
(11)在醋酸中，化合物11与醋酸胺反应，得到化合物12；
(12)在有机溶剂中，化合物12在碱的作用下进行水解反应，得到所述石杉碱甲；
所述化合物1-化合物12以及石杉碱甲分别具有以下结构：
2.根据权利要求1所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，
步骤(2)所述催化剂为Pd(OAc)2和三苯基膦；及/或
步骤(3)所述催化剂选自Pd/C、有机钌或有机铑；及/或
步骤(7)所述催化剂选自三烷基胺或吡啶类有机碱。
3.根据权利要求1所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，
步骤(1)所述强碱选自氢化钠、烷氧基钠、烷氧基钾、烷氧基锂、烷氧基钙、氨基钠、氨基钾、二乙基氨基锂、二异丙基氨基锂、六甲基硅氨锂；及/或。
步骤(2)所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、金鸡纳碱、奎宁碱；及/或
步骤(4)所述强碱选自丁基锂、氢化钠、有机胺基钠、有机胺基钾；及/或
步骤(6)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙；及/或
步骤(8)所述强碱选自丁基锂、氢化钠、有机胺基钠、有机胺基钾；及/或
步骤(10)所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、烷氧基钠、烷氧基钾、烷氧基锂、烷氧基钙；及/或
步骤(12)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。
4.根据权利要求1所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，步骤(9)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、有机磺酸、三氟乙酸。
5.根据权利要求1所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，
步骤(1)所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、碳酸二酯；及/或
步骤(2)所述有机溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或
步骤(3)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，1，4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷；及/或
步骤(4)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷；及/或
步骤(5)所述有机溶剂选自甲苯、氯苯；及/或
步骤(6)所述有机溶剂为四氢呋喃-甲醇的混合溶剂；及/或
步骤(7)所述有机溶剂选自甲苯、氯苯；及/或
步骤(8)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或
步骤(9)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺；及/或
步骤(10)所述有机溶剂为甲苯-甲醇的混合溶剂；及/或
步骤(12)所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求5所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，所述碳酸二酯为碳酸二甲酯或者碳酸二乙酯。
7.根据权利要求1-6任一项所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，
步骤(1)所述1,4-环己二酮单乙二醇缩酮、强碱和碳酸二甲酯的摩尔比为1:1-1.5：1.5-2.5；及/或
步骤(2)所述化合物2、化合物1和碱的摩尔比为1:0.9-1.3:1.9-2.3，所述催化剂为Pd(OAc)2和三苯基膦，所述化合物2、Pd(OAc)2和三苯基膦的摩尔比为1:0.04-0.06:0.15-0.25；及/或
步骤(3)所述化合物3和催化剂的质量比为100：0.01-30；及/或
步骤(4)所述化合物4、强碱和EtPPh3Br的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-2.4；及/或
步骤(6)所述碱为质量分数为20-30％的NaOH水溶液，化合物6的质量与所述NaOH水溶液的体积比1g:5-6.5ml；及/或
步骤(7)所述化合物7、催化剂和叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:1.1-3:1.1-6；及/或
步骤(8)所述化合物8、强碱和丙炔酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；及/或
步骤(9)所述酸为1mol/L的盐酸，化合物9的质量与所述盐酸的体积比为1g：3-3.5mL；及/或
步骤(10)所述化合物10与碱的摩尔比1:1.5-2.5；及/或
步骤(11)所述化合物11与醋酸胺的摩尔比为1:9-11；及/或
步骤(12)所述碱为质量分数为20-30％的NaOH水溶液，化合物12的质量与所述NaOH水溶液的体积比1g:3-50mL。
8.根据权利要求1-6任一项所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，
步骤(1)所述反应是在温度为0-120℃的条件下反应1-26小时；及/或
步骤(2)所述反应是先在室温下反应15-25分钟，再回流反应20-26小时；及/或
步骤(3)所述反应是在温度为10-35℃的条件下反应；及/或
步骤(4)所述反应是在温度为-30℃-35℃的条件下反应3-8小时；及/或
步骤(6)所述水解反应是在回流条件下反应35-45小时；及/或
步骤(7)所述Curtius重排反应是在温度为85-95℃的条件下反应4-8小时；及/或
步骤(8)所述反应是在温度为-85～-70℃的条件下反应20-60分钟；及/或
步骤(9)所述反应是在温度为10-35℃的条件下反应8-15小时；及/或
步骤(10)所述分子内加成反应是在回流条件下反应8-15小时；及/或
步骤(11)所述反应是在回流条件下反应25-35小时；及/或
步骤(12)所述水解反应是在温度为75-85℃的条件下反应30-40小时。
9.根据权利要求1-6任一项所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，步骤(5)包括以下步骤：将化合物5溶于甲苯中，加入锌粉、苯硫酚和偶氮二异丁腈，反应，即得化合物6。
10.根据权利要求9所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，所述化合物5、锌粉、苯硫酚和偶氮二异丁腈的摩尔比为1：0.008-0.012：3-4：0.8-1.3。
11.根据权利要求9所述的石杉碱甲的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述反应是在温度为85-95℃的条件下反应4-7小时。
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