CN113387829A - 一种沙库必曲的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙库必曲及其中间体与手性辅基的制备方法，包括如下合成路线中的步骤1～11：

Description

一种沙库必曲的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及沙库必曲(AHU-377)及其中间体与手性辅基的制备方 法。该方法步骤简短，操作简便，通过手性辅基(chiral auxiliary)诱导高效构建手性碳中心，成本低廉， 具有巨大的工业应用价值。
背景技术
沙库必曲(AHU-377)，化学名为：(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯， CAS：149709-62-6，分子式：C24H29NO5，分子量：411.49，结构式为：
Figure BDA0002409802940000011
沙库必曲(AHU-377)是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物LCZ696(CAS:936623-90-4)的 主要成分之一。该药物由缬沙坦和AHU-377通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧 张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用，降低心血管疾病的危险，主要用于治疗心脏衰竭，也可以用于 高血压。
现有技术中关于沙库必曲(AHU-377)的合成方法的专利文献报道有很多，但是多数报道的方法 存在合成路线长、使用试剂昂贵、非对映异构体比例低、工艺条件苛刻、环境不友好、生成成本高等问题。 通过使用手性辅基(chiral auxiliary)技术构建手性中心是一种有效的方法。目前该类方法用于制备沙库必 曲(AHU-377)的报道不多。
诺华公司专利文件WO2017033128中公开了使用手性辅基制备沙库必曲(AHU-377)的方法，具 体如下：
Figure BDA0002409802940000012
在该方法中，化合物羧酸甲酯与手性醇进行酯交换反应制备相应的化合物，随后在低温条件下使 用LDA拔氢，再与碘甲烷(MeI)进行亲核加成反应，制备相应的中间体化合物，随后需要接着进行酯水 解、乙酯化、钯催化脱苄、与丁二酸酐加成方可制备相应的沙库必曲。该方法所制备得到的中间体化合物 的非对映选择性不高，产业化应用价值低，并且生产路线长，原子经济性低，成本高，非常不利于放大生 产。
中国专利CN 105085322公开了一种沙库必曲中间体的制备方法及其中间体的中间体的制备方法， 具体如下：
Figure BDA0002409802940000021
该方法通过手性辅基化合物与N-Boc保护的化合物中间体反应，随后在双氧水和水合氢氧化锂的 存在下发生水解反应制备沙库必曲中间体。手性辅基化合物是通过丙酰氯(刺激性液体)与唑烷酮类化合 物在三乙胺和DMAP存在下反应所得，该手性辅基化合物还需要经过柱色谱纯化，生成成本高，不利于工 业化。N-Boc保护的化合物是通过起始原料N-Boc羧酸酯经过还原与取代反应制备，而起始原料N-Boc羧 酸酯并不便宜，这也导致了整个生成成本的提高。同时，手性的保护剂脱除困难，需要用到危险试剂双氧 水，不利于工业放大。
中国专利CN 109206419公开了沙库比曲中间体及其制备方法和应用，具体如下：
Figure BDA0002409802940000022
首先卤代醇与丁二酰亚胺发生Mitsunobu反应，再与酰胺手性辅基反应制备中间体，随后碱性条 件下通过双氧水水解酰胺，接着羧酸与氯化亚砜生成酰氯再与乙醇反应制备相应的羧酸乙酯，最后再通过 水解反应，得到沙库必曲。该专利报道的手性辅基于专利CN 105085322一样，存在生成成本高问题。同 时，后续反应使用双氧水等试剂，量大存在危险，并且废液处理成本高。
综上所述，现有制备方法中，沙库必曲的制备一方面受到原料、反应试剂、后处理工艺等方面的 限制，另外一方面合成路线长、非对映异构体比例低、环境不友好等问题，导致了生成成本高，操作繁琐， 不利于工业化。通过手性辅基构建碳手性中心，目前专利报道的方法仍存在较多不利于产业化的问题。因 此，开发更有效的手性辅基(chiralauxiliary)技术，高效构建碳手性中心，开发简便、经济和便于工业化 的生成路线，有利于提高沙库必曲的产业化。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供通过手性辅基制备沙库必曲中间体及其的制备方法。 该方法原料成本低、合成简便，通过手性辅基(chiral auxiliary)诱导高效构建手性碳中心，非对映异构体 比例高，具备成本低廉，操作工艺简便，环境友好等特点，具有优异的工业应用价值。
为了实现上述发明的目的，本发明是通过以下技术方案实行：
沙库必曲及其中间体与手性辅基的制备方法，包括如下合成路线中的步骤1～11：
Figure BDA0002409802940000031
其中，丙酸酯(式VI)和烯丙酸酯(式V)为本发明的手性辅基，醇ROH(式X)为手性醇及其类 似物，PG为羟基保护基，式XI化合物与式IV化合物为本发明沙库必曲中间体。
作为优选方案，醇ROH(式X)选自如下所示手性醇中的任意一种：
Figure BDA0002409802940000041
作为进一步优选方案，醇ROH(式X)初步优选为式Xa，式Xb，式Xc，式Xd，式Xk和式Xa中的任意一种，进一步优选为式Xa和式Xb中的任意一种。
作为优选方案，羟基保护基PG选自TMS(三甲基硅基)，TES(三乙基硅基)，TIPS(三异丙基 硅基)，DMIPS(二甲基异丙基硅基)，DEIPS(二乙基异丙基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基)，TBDPS (叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基) 和TBDPS(叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)。
作为优选方案，所述步骤1是由丙酸酐与醇ROH(式X)在有机碱催化下反应生成相应的丙酸酯(式 VI)。
作为进一步优选方案，步骤1中，所述有机碱选自三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，3- 甲基吡啶，吡咯，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)中的任意一种，进一步优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
作为进一步优选方案，步骤1中，所述反应选自在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰 胺或无溶剂条件下进行，进一步优选为四氢呋喃或无溶剂。
作为进一步优选方案，步骤1中，丙酸酐与醇ROH(式X)的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为1:1～ 1:1.5，再进一步优选为1:1.05～1:1.2。
作为进一步优选方案，步骤1中，丙酸酐与有机碱的摩尔比为1000:1～1000:100，进一步优选为 1000:1～1000:50，再进一步优选为1000:1～1000:10。
作为优选方案，所述步骤2是由丙酸酯(式VI)与羟基保护试剂在强碱试剂作用下制备相应的烯 丙酸酯(式V)。
作为进一步优选方案，步骤2中，所述羟基保护试剂选自TMSCl(三甲基氯硅基)，TESCl(三 乙基氯硅基)，TIPSCl(三异丙基氯硅基)，DMIPSCl(二甲基异丙基氯硅基)，DEIPSCl(二乙基异丙基氯 硅基)，TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅基)，TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅基)中的任意一种，进一步优 选为TMSCl(三甲基氯硅基)，TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅基)，TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅基)中 的任意一种，进一步优选为TMSCl(三甲基氯硅基)。
作为进一步优选方案，步骤2中，所述强碱试剂选自双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，双(三甲 基硅基)氨基钾(KHMDS)，二异丙基胺基锂(LDA)中的任意一种，进一步优选为双(三甲基硅基)氨基钾 (KHMDS)。
作为进一步优选方案，步骤2中，丙酸酯(式VI)与羟基保护试剂的摩尔比为1:1～1:2，进一步 优选为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1.05～1:1.2。
作为进一步优选方案，步骤2中，丙酸酯(式VI)与强碱试剂的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1.05～1:1.2。
作为进一步优选方案，步骤2中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯 中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃。
作为进一步优选方案，步骤2中，反应温度为-80℃至-65℃。
作为优选方案，所述步骤3是由对溴联苯制备的格式试剂与(S)-环氧氯丙烷反应合成式VIII化合 物。
作为进一步优选方案，步骤3中，所述格式试剂为由对溴联苯制备的镁、锌试剂中的一种，优选 为[1,1'-双联苯]-4-基溴化镁。
作为进一步优选方案，步骤3中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯 中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃。
作为进一步优选方案，步骤3中，对溴联苯与镁的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为1:1～1:1.5， 再进一步优选为1:1～1:1.1。
作为进一步优选方案，步骤3中，对溴联苯与(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为 1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1.05～1:1.20。
作为进一步优选方案，步骤3中，制备格式试剂反应温度为35℃至65℃，进一步优选为40℃ 至55℃。
作为进一步优选方案，步骤3中，格式试剂与(S)-环氧氯丙烷反应温度为-35℃至-10℃，进一步 优选为-20℃至-15℃。
作为优选方案，所述步骤4是由式VIII化合物与丁二酰亚胺在有机磷试剂和偶氮试剂的存在下发 生Mitsunobu反应制备式VII化合物。
作为进一步优选方案，步骤4中，所述有机磷试剂选自三苯基膦、苯基氧膦(如：三苯基氧膦、4-(二 羟苯基)苯基氧膦等)中的任意一种，进一步优选为三苯基膦。
作为进一步优选方案，步骤4中，所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二 乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二甲酯中的任意一种，进 一步优选为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
作为进一步优选方案，步骤4中，式VIII化合物与丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.1。
作为进一步优选方案，步骤4中，式VIII化合物与有机磷试剂的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1.05～1:1.20。
作为进一步优选方案，步骤4中，式VIII化合物与偶氮试剂的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为 1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1.1～1:1.20。
作为进一步优选方案，步骤4中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的任意一种， 进一步优选为甲苯。
作为进一步优选方案，步骤4中，反应温度为-10℃至15℃，进一步优选为-5℃至10℃。
作为优选方案，所述步骤5是由式VII化合物与式V化合物或式VI化合物发生不对称加成反应 制备式IV化合物。
作为优选方案，所述步骤5中，所述式VII化合物与式V化合物在强碱作用下生成式IV化合物。
作为进一步优选方案，步骤5中，所述强碱试剂选自双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，双(三甲 基硅基)氨基钾(KHMDS)，二异丙基胺基锂(LDA)中的任意一种，进一步优选为双(三甲基硅基)氨基钾 (KHMDS)。
作为进一步优选方案，步骤5中，式VII化合物与式V化合物的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.1。
作为进一步优选方案，步骤5中，式VII化合物与强碱的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为1:1～ 1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.15。
作为进一步优选方案，步骤5中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的任意一种， 进一步优选为四氢呋喃和二氯甲烷中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃。
作为进一步优选方案，步骤5中，反应温度为-80℃至-65℃，进一步优选为-80℃至-70℃。
作为优选方案，所述步骤5中，所述式VII化合物与式VI化合物在路易斯酸作用下生成式IV化 合物。
作为进一步优选方案，步骤5中，所述路易斯酸选自TiCl4、BF3、AlCl3、SnCl4和FeBr2中的任 意一种，进一步优选为TiCl4、AlCl3和SnCl4中的任意一种，进一步优选为TiCl4。
作为进一步优选方案，步骤5中，式VII化合物与式VI化合物的摩尔比为1:1～1:2，进一步优 选为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.1。
作为进一步优选方案，步骤5中，式VII化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为 1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.2。
作为进一步优选方案，步骤5中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的任意一种， 进一步优选为四氢呋喃和二氯甲烷中的任意一种，进一步优选为二氯甲烷。
作为进一步优选方案，步骤5中，反应温度为-10℃至5℃，进一步优选为-5℃至0℃。
作为优选方案，所述步骤6是由式VIII化合物在碱的存在下发生关环反应制备式IX化合物。
作为进一步优选方案，步骤6中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种，进一步优选为碳酸钾、碳酸钠中的任意一种。
作为进一步优选方案，步骤6中，式VIII化合物与碱的摩尔比为1:1～1:3，进一步优选为1:1～ 1:2，再进一步优选为1:1～1:1.5。
作为进一步优选方案，步骤6中，反应溶剂选自在四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、N,N- 二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任意一种，进一步优选为乙醇。
作为进一步优选方案，步骤6中，反应温度为-10℃至15℃，进一步优选为-5℃至5℃。
作为优选方案，所述步骤7是由式IX化合物与式V化合物或式VI化合物发生不对称加成反应 制备式XI化合物。
作为优选方案，所述步骤7中，所述式IX化合物与式V化合物在强碱作用下生成式XI化合物。
作为进一步优选方案，步骤7中，所述强碱试剂选自双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，双(三甲 基硅基)氨基钾(KHMDS)，二异丙基胺基锂(LDA)中的任意一种，进一步优选为双(三甲基硅基)氨基钾 (KHMDS)。
作为进一步优选方案，步骤7中，式IX化合物与式V化合物的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.1。
作为进一步优选方案，步骤7中，式IX化合物与强碱的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为1:1～ 1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.15。
作为进一步优选方案，步骤7中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的任意一种， 进一步优选为四氢呋喃和二氯甲烷中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃。
作为进一步优选方案，步骤7中，反应温度为-80℃至-65℃，进一步优选为-80℃至-70℃。
作为优选方案，所述步骤7中，所述式IX化合物与式VI化合物在路易斯酸作用下生成式XI化 合物。
作为进一步优选方案，步骤7中，所述路易斯酸选自TiCl4、BF3、AlCl3、SnCl4和FeBr2中的任 意一种，进一步优选为TiCl4、AlCl3和SnCl4中的任意一种，进一步优选为TiCl4。
作为进一步优选方案，步骤5中，式IX化合物与式VI化合物的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.1。
作为进一步优选方案，步骤7中，式IX化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为 1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.2。
作为进一步优选方案，步骤7中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的任意一种， 进一步优选为四氢呋喃和二氯甲烷中的任意一种，进一步优选为二氯甲烷。
作为进一步优选方案，步骤7中，反应温度为-10℃至5℃，进一步优选为-5℃至0℃。
作为优选方案，所述步骤8是由式XI化合物与丁二酰亚胺在有机磷试剂和偶氮试剂的存在下发 生Mitsunobu反应制备式IV化合物。
作为进一步优选方案，步骤8中，所述有机磷试剂选自三苯基膦、苯基氧膦(如：三苯基氧膦、4-(二 羟苯基)苯基氧膦等)中的任意一种，进一步优选为三苯基膦。
作为进一步优选方案，步骤8中，所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二 乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二甲酯中的任意一种，进 一步优选为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
作为进一步优选方案，步骤8中，式XI化合物与丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1～1:1.1。
作为进一步优选方案，步骤8中，式XI化合物与有机磷试剂的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选 为1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1.05～1:1.20。
作为进一步优选方案，步骤8中，式XI化合物与偶氮试剂的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为 1:1～1:1.5，再进一步优选为1:1.1～1:1.20。
作为进一步优选方案，步骤8中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的任意一种， 进一步优选为二氯甲烷。
作为进一步优选方案，步骤8中，反应温度为-10℃至35℃，进一步优选为-5℃至25℃。
作为优选方案，所述步骤9是由式IV化合物在无机碱的作用下发生水解反应制备式III化合物。
作为进一步优选方案，步骤9中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种。
作为进一步优选方案，步骤9中，式IV化合物与无机碱的摩尔比为1:0.5～1:2，进一步优选为 1:0.6～1:1.5，再进一步优选为1:0.65～1:1.05。
作为进一步优选方案，步骤9中，反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进 一步优选为乙醇。
作为进一步优选方案，步骤9中，反应温度为25℃至65℃。
作为优选方案，所述步骤10是由式III化合物与酰氯化试剂和乙醇酯化制备式II化合物。
作为进一步优选方案，步骤10中，所述酰氯化试剂选自氯化亚砜(SOCl2)、邻苯二甲酰氯、草 酰氯、四氯化硅、五氯化磷中的任意一种，进一步优选为氯化亚砜(SOCl2)、草酰氯中的任意一种，进一 步优选为氯化亚砜(SOCl2)。
作为进一步优选方案，步骤10中，式III化合物与酰氯化试剂的摩尔比为1:1～1:10，进一步优 选为1:1～1:5。
作为进一步优选方案，步骤10中，反应溶剂为乙醇。
作为进一步优选方案，步骤10中，反应温度为0℃至65℃，进一步优选为5℃至35℃。
作为优选方案，所述步骤11是由式II化合物在开环试剂的作用下发生开环反应制得式I沙库必 曲。
作为进一步优选方案，步骤11中，所述开环试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲基锂、 乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的任意一种。
作为进一步优选方案，步骤11中，式II化合物与开环试剂的摩尔比为1:1～1:10，进一步优选为 1:1～1:5。
作为进一步优选方案，步骤11中，反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、正己烷、正庚烷中的至少一种，进一步优选为四氢呋喃、正己烷、正庚烷中的至少一种。
作为进一步优选方案，步骤11中，反应温度为-80℃至25℃。
与现有技术相比，本发明有如下优益效果：
本发明通过简便易得的手性醇ROH化合物简便高效制备手性辅基式V和式VI化合物，所开发 的手性辅基分别与式IX化合物可以高效、高选择性地制备式XI化合物，手性辅基式V和式VI化合物分 别与式VII化合物可以高效、高选择性地合成式IV化合物，由于手性辅基的作用，沙库必曲中间体的非 对映选择性高(drup to>99.9％)，式IV化合物接着经过水解、酯化反应和开环反应即可制得本发明所述 的沙库必曲(式I)，整个路线操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低，适用于工业化生 产，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明技术方案做进一步详细说明。
实施例1：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基丙酸酯(式VIa)的制备
Figure BDA0002409802940000081
圆底烧瓶(100mL)中加入L-Menthol(20g,式Xa)，DMAP(80mg)，室温搅拌，随后加入丙 酸酐(18.3g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIa化合物(26.5g，98％)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.76(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝2.2Hz,3H),0.92(d,J ＝1.6Hz,3H),0.99-1.05(m,2H),1.06-1.10(m,1H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H),1.35-2.00(m,6H),2.31(q,J＝7.6Hz, 2H),4.70(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H)。
实施例2：(1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基丙酸酯(式VIb)的制备
Figure BDA0002409802940000091
圆底烧瓶(100mL)中加入D-Menthol(20g,式Xb)，DMAP(80mg)，室温搅拌，随后加入丙 酸酐(18.3g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIb化合物(26.4g，97％)。
实施例3：(1R,2S)-2-苯基环己基丙酸酯(式VId)的制备
Figure BDA0002409802940000092
圆底烧瓶(100mL)中加入(1R,2S)-2-苯基环己基-1-醇(20g,式Xd)，DMAP(80mg)，室温搅 拌，随后加入丙酸酐(16g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VId化合物(24.2g，92％)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.85(t,J＝7.5Hz,3H),1.30-1.66(m,4H),1.72-2.10(m, 6H),2.66(dt,J＝4.4,11.4Hz,1H),4.95(dt,J＝4.4,10.5Hz,2H),7.11-7.25(m,5H)。
实施例4：(1S,2R)-2-苯基环己基丙酸酯(式VIe)的制备
Figure BDA0002409802940000093
圆底烧瓶(100mL)中加入(1S,2R)-2-苯基环己基-1-醇(20g,式Xe)，DMAP(80mg)，室温搅 拌，随后加入丙酸酐(16.3g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIe化合物(25g，95％)。
实施例5：(1S,2R)-2-苯基环己基丙酸酯(式VIf)的制备
Figure BDA0002409802940000094
圆底烧瓶(100mL)中加入(1R,2R)-2-甲基环己基-1-醇(20g,式Xf)，DMAP(100mg)，室温 搅拌，随后加入丙酸酐(25g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIf化合物(29g，97％)。
实施例6：(1S,2R)-2-苯基环己基丙酸酯(式VIe)的制备
Figure BDA0002409802940000101
圆底烧瓶(100mL)中加入(1S,2S)-2-甲基环己基-1-醇(20g,式Xg)，DMAP(100mg)，室温 搅拌，随后加入丙酸酐(25g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIg化合物(27.5g，92％)。
实施例7：(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基丙酸酯(式VIh)的制备
Figure BDA0002409802940000102
圆底烧瓶(100mL)中加入(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基-1-醇(20g,式Xh)，DMAP(80mg)， 室温搅拌，随后加入丙酸酐(20g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIh化合物(27g，97％)。
实施例8：(1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-yl propionate(式VIu)的制备
Figure BDA0002409802940000103
圆底烧瓶(100mL)中加入2-金刚烷醇(20g,式Xu)，DMAP(80mg)，室温搅拌，随后加入 丙酸酐(18.8g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIu化合物(25g，91％)。
实施例9：(3s,5s,7s)-adamantan-1-yl propionate(式VIu)的制备
Figure BDA0002409802940000104
圆底烧瓶(100mL)中加入1-金刚烷醇(20g,式Xu)，DMAP(80mg)，室温搅拌，随后加入 丙酸酐(18.8g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIu化合物(24.7g，90％)。
实施例10：(R)-quinuclidin-3-yl propionate(式VIac)的制备
Figure BDA0002409802940000105
圆底烧瓶(100mL)中加入(R)-奎宁醇(20g,式Xu)，DMAP(100mg)，室温搅拌，随后加入 丙酸酐(22.5g)，继续搅拌10小时。减压蒸馏得到式VIu化合物(26g，90％)。
实施例11：化合物式Va的制备
Figure BDA0002409802940000111
Schlenk反应管(150mL)中加入式VIa化合物(5g)，无水THF(20mL)，随后冷却至-78℃， 滴加KHMDS(47mL,1.0M in toluene)，控制在30-45分钟滴加完成，接着继续搅拌0.5小时，然后加入 TMSCl(9.0mL)。反应完成后，减压除去溶剂，再通过减压蒸馏得到式Va化合物(6.2g,yield 92％,E:Z ＝95：5)。
实施例12：化合物式Vb的制备
Figure BDA0002409802940000112
Schlenk反应管(150mL)中加入式VIb化合物(5g)，无水THF(20mL)，随后冷却至-78℃， 滴加KHMDS(47mL,1.0M in toluene)，控制在30-45分钟滴加完成，接着继续搅拌0.5小时，然后加入 TMSCl(9.0mL)。反应完成后，减压除去溶剂，再通过减压蒸馏得到式Vb化合物(6.1g,yield 91％,E:Z ＝96：4)。
实施例13：化合物式Vd的制备
Figure BDA0002409802940000113
Schlenk反应管(150mL)中加入式VId化合物(5g)，无水THF(20mL)，随后冷却至-78℃， 滴加KHMDS(47mL,1.0M in toluene)，控制在30-45分钟滴加完成，接着继续搅拌0.5小时，然后加入 TMSCl(9.0mL)。反应完成后，减压除去溶剂，再通过减压蒸馏得到式Vd化合物(6.3g,yield 96％,E:Z ＝93：7)。
实施例14：化合物式Vf的制备
Figure BDA0002409802940000114
圆底烧瓶(100mL)中加入VIf化合物(5g)，无水THF(20mL)，随后冷却至-78℃，滴加KHMDS (58mL,1.0M in toluene)，控制在30-45分钟滴加完成，接着继续搅拌0.5小时，然后加入TMSCl(11mL)。 反应完成后，减压除去溶剂，再通过减压蒸馏得到式Vd化合物(6.5g,yield 91％,E:Z＝95：5)。
实施例15：化合物式Vac的制备
Figure BDA0002409802940000121
圆底烧瓶(100mL)中加入VIac化合物(5g)，无水THF(20mL)，随后冷却至-78℃，滴加 KHMDS(55mL,1.0M in toluene)，控制在30-45分钟滴加完成，接着继续搅拌0.5小时，然后加入TMSCl (10mL)。反应完成后，减压除去溶剂，再通过减压蒸馏得到式Vd化合物(6.6g,yield 95％,E:Z＝94：6)。
实施例16：(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯代-2-丙醇(式VIII)的制备
Figure BDA0002409802940000122
在烧杯(2L)加入4-溴联苯(500g)和无水THF(500ml)，搅拌均匀，得到预制备的4-溴联苯THF溶 液。反应釜(5L)中，加入镁粉(150g)和无水THF(1000ml)，搅拌均匀，真空置换氩气三遍，随后在氩 气氛围中加热至40-45℃，接着加入I2(5.5g)和预制备的4-溴联苯THF溶液(50mL)。随后缓慢滴加预 制备的4-溴联苯THF溶液，滴加过程维持体系温度40-45℃。随后，冷却至室温，并加入I2(44g)，接 着继续冷却至-20℃，然后滴加(S)-环氧氯丙烷(240g)的无水THF(500mL)溶液，滴加过程维持体系 温度在-15℃至-20℃。反应完成后，滴加盐酸(1000mL,6M)，静置分相。收集有机相，减压浓缩，加 入水进行打浆，过滤，水洗滤饼，真空干燥(60℃)，得到类白色固体(503g)，收率95％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.27(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),2.98(d,J＝6.6Hz,2H), 3.57(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.70(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),4.10-4.15(m,1H),7.28-7.60(m,9H)。
实施例17：(R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯代-2-丙醇(式VII)的制备
Figure BDA0002409802940000123
反应釜(5L)加入(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯代-2-丙醇(100g,式VIII)，甲苯(1000mL)，加热 回流至底物完全溶解，随后冷却至0℃，真空置换氩气三次，在氩气保护下依次加入三苯基膦(117g)和 丁二酰亚胺(42g)，接着滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,94g)的甲苯(200mL)溶液，滴加过程维持 体系温度在-0℃至5℃。减压除去甲苯后，得到(R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯代-2-丙醇(式VII)粗品，粗收 率100％，直接用于下一步反应中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.53-2.65(m,4H),3.17-3.28(m,2H),3.75(dd,J＝11.2,4.8Hz, 1H),4.22(d,J＝10.8,1H),4.45-4.65(m,1H),7.27-7.60(m,9H)。
实施例18：(S)-2-[(4-苯基苯基)甲基]-环氧乙烷(IX)的制备
Figure BDA0002409802940000124
反应釜(5L)加入(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯代-2-丙醇(100g,式VIII)，乙醇(1000mL)，加热 至60-65℃，搅拌至底物完全溶解，随后冷却至-5℃，加入碳酸钠(50g)，维持体系温度在-0℃至5℃ 继续搅拌。减压除去乙醇，丙酮中重结晶，抽滤收集固体，真空烘干(60℃)，得到浅黄色晶体(82g) 收率96％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.34-2.37(m,1H),2.52-2.55(m,1H),2.60-2.63(m,1H), 2.77-2.80(m,1H),2.90-2.93(m,1H),7.30-7.75(m,9H)。
实施例19：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,4R)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-羟基-2-甲基戊酸 酯(式XIa)的制备
Figure BDA0002409802940000131
三口圆底烧瓶(500mL)中加入化合物式VIa(22.2g)，无水THF(100mL)，冷却至-78℃， 滴加KHMDS(110mL,1.0M in toluene)，滴毕继续搅拌0.5小时，然后加入化合物式IX(20g)的无水 THF(50mL)溶液，反应1h后，升温至30-35℃，继续搅拌2-3h，加入盐酸(4M,200mL)，静置分层， 依次使用水、饱和食盐水洗有机相，随后减压旋除有机溶剂，加水打浆，抽滤收集固体，真空干燥(36g, yield 89％,dr＝97：3)。
实施例20：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,4R)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-羟基-2-甲基戊酸 酯(式XIa)的制备
Figure BDA0002409802940000132
三口圆底烧瓶(500mL)中加入化合物式Va(29.8g)，二氯甲烷(100mL)，冷却至-5℃，滴 加TiCl4(104mL,1.0M in DCM)，滴毕继续搅拌10分钟，逐滴加入DIEA(14.7g)，-5℃至0℃搅拌 0.5小时。然后滴加化合物式XIa(20g)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应1h后，升温至30-35℃，继续 搅拌10小时。使用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，随后 减压旋除有机溶剂，加水打浆，抽滤收集固体，真空干燥(37g,yield 92％,dr＝98.5：1.5)。
实施例21：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,4S)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯-1- 基)-2-甲基戊酸脂(式IVa)的制备
Figure BDA0002409802940000133
三口圆底烧瓶(500mL)中加入化合物式XIa(20g)，二氯甲烷(100mL)，冷却至-5℃，依次 加入三苯基磷(14.9g)和丁二酰亚胺(5.6g)，随后滴加DIAD(12.4g)，滴加完毕，升温至25℃，继续 搅拌4～5小时。加水淬灭反应，分离有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，随后减压旋除有机溶 剂，得到固体(式IVa)，真空干燥(22g,yield 92％,dr＝98.5：1.5)。
实施例4：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,4S)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯-1- 基)-2-甲基戊酸脂(式IVa)的制备
Figure BDA0002409802940000141
三口圆底烧瓶(500mL)中加入化合物式VIa(14.2g)，无水THF(60mL)，冷却至-78℃，滴 加KHMDS(70mL,1.0M in toluene)，滴毕继续搅拌0.5小时，然后加入化合物式XIa(20g)的无水THF (50mL)溶液，反应1h后，升温至30-35℃，继续搅拌2-3h，加入盐酸(4M,100mL)，静置分层，依 次使用水、饱和食盐水洗有机相，随后减压旋除有机溶剂，得到固体式IVa，真空干燥(28g,yield 91％,dr ＝97：3)。
实施例4：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,4S)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯-1- 基)-2-甲基戊酸脂(式IVa)的制备
Figure BDA0002409802940000142
三口圆底烧瓶(500mL)中加入化合物式Va(19.1g)，二氯甲烷(100mL)，冷却至-5℃，滴 加TiCl4(67mL,1.0M in DCM)，滴毕继续搅拌10分钟，逐滴加入DIEA(9.5g)，-5℃至0℃搅拌0.5 小时。然后滴加化合物式XIa(20g)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应1h后，升温至30-35℃，继续搅 拌10小时。使用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，随后减 压旋除有机溶剂，得到固体(式IVa)，真空干燥(28.3g,yield92％,dr＝99：1)。
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-2-甲基戊酸(式III)的制备
Figure BDA0002409802940000143
圆底烧瓶(100mL)中加入化合物式IVa(15g)，乙醇(30mL)，水(20mL)，氢氧化钠(1.2g)， 室温搅拌1～2小时。反应完毕，加水析出白色固体，过滤收集，随后使用乙酸异丙酯与正庚烷重结晶， 得到纯白色固体(式III)9.5g，产率87％，dr>99.99％
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.20(d,J＝8.0Hz,3H),2.00-2.15(m,1H),2.25-2.80(m, 8H),3.01-3.07(m,1H),4.56-4.60(m,1H),7.30-7.60(m,9H)
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-2-甲基戊酸乙酯(式II)的制备
Figure BDA0002409802940000151
圆底烧瓶(100mL)中加入化合物式III(10g)，乙醇(50mL)，氯化亚砜(6.5g)，加热至60℃， 搅拌5～6小时。反应完毕，减压浓缩得到化合物(式II)9.7g，产率97％，dr>99.99％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.20(d,J＝8.0Hz,3H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H),2.05-2.10(m, 1H),2.31-2.45(m,6H),3.00-3.05(m,1H),3.21-3.26(m,1H),4.07-4.16(m,1H),4.45-4.50(m,1H),7.35-7.60 (m,9H)
沙库必曲(式I)的制备
Figure BDA0002409802940000152
圆底烧瓶(200mL)中加入化合物式II(15g)，乙醇(60mL)，碳酸钠(8.0g)，加热至60℃， 搅拌5～6小时。反应完毕，加入稀盐酸溶液调节pH至6～7，降至室温浓缩反应体系，加入乙酸乙酯和 水，萃取分液，蒸干有机相得沙库比曲20g，纯度99.8％，收率97.4％，dr>99.99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.15(d,J＝8.0Hz,3H),1.23(t,J＝8.0Hz,H),1.50-1.55(m,1H), 1.90-1.94(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.80-2.84(m,2H),4.12(q,J＝8.0Hz,2H),4.22-4.25 (m,1H),5.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.57(m,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)14.1,17.6,29.8,30.8,36.5,37.2,40.4,48.8,60.7,127.0,127.1, 127.2,128.7,129.8,136.6,139.4,140.7,171.8,176.5,176.6.
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限 制，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进 和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.沙库必曲及其中间体与手性辅基的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤1～11：
Figure FDA0002409802930000011
其中，醇ROH(式X)为手性醇及其类似物，PG为羟基保护基，丙酸酯(式VI)和烯丙酸酯(式V)为本发明的手性辅基，式XI化合物与式IV化合物为本发明的沙库必曲中间体。
2.根据权利要求1所述，手性醇ROH(式X)选自如下图所示手性醇中的任意一种：
Figure FDA0002409802930000021
ROH(式X)初步优选为式Xa，式Xb，式Xc，式Xd，式Xk和式Xa中的任意一种，进一步优选为式Xa和式Xb中的任意一种。
3.根据权利要求1所述，羟基保护基PG选自TMS(三甲基硅基)，TES(三乙基硅基)，TIPS(三异丙基硅基)，DMIPS(二甲基异丙基硅基)，DEIPS(二乙基异丙基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基)，TBDPS(叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基)和TBDPS(叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)。
4.根据权利要求1所述，沙库必曲中间体式XI化合物式IV化合物的制备方法，
Figure FDA0002409802930000022
其特征在于，包括以下合成路径：
a)合成路径一：α-氯代醇(式VIII)先和丁二酰亚胺在有机磷试剂和偶氮试剂的存在下发生Mitsunobu反应制备式VII化合物，随后与丙酸酯(式VI)在路易斯酸作用下或与烯丙酸脂(式V)在强碱作用下反应，即可制备式IV化合物,
Figure FDA0002409802930000031
b)合成路径二：α-氯代醇(式VIII)先在碱的存在下进行关环反应制备式IX化合物，接着与丙酸酯(式VI)在路易斯酸作用下或与烯丙酸脂(式V)在强碱作用下发生反应制备XI化合物，最后与丁二酰亚胺在有机磷试剂和偶氮试剂的存在下发生Mitsunobu反应，即可制得式IV化合物
Figure FDA0002409802930000032
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述有机磷试剂选自三苯基膦、苯基氧膦(如：三苯基氧膦、4-(二羟苯基)苯基氧膦等)中的任意一种，进一步优选为三苯基膦。
6.根据权利要求4所述的制备方法，所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二甲酯中的任意一种，进一步优选为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
7.根据权利要求4所述的制备方法，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，进一步优选为碳酸钾、碳酸钠中的任意一种。
8.根据权利要求4所述的制备方法，所述强碱试剂选自双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)，二异丙基胺基锂(LDA)中的任意一种，进一步优选为双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)。
9.根据权利要求4所述的制备方法，所述路易斯酸选自TiCl4、BF3、AlCl3、SnCl4和FeBr2中的任意一种，进一步优选为TiCl4、AlCl3和SnCl4中的任意一种，进一步优选为TiCl4。
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