CN103270038A - 抗病毒药物(恩替卡韦)的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
公开了恩替卡韦的制备方法，该方法包括：使(1S,3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-(环氧乙烷-2-基)戊-4-炔-1-醇(VIII)进行双酯化反应和自由基环化反应，生成式(V)的化合物，其中使式(VIII)的化合物进行第一酯化反应，然后在Mn/2,4,6-可力丁HCl或Zn/2,4,6-可力丁/氯化三甲基硅烷的存在下使用二氯化二茂钛作为催化剂进行催化自由基环化反应，最后进行第二酯化反应；或者，可选地，首先使式(VIII)的化合物进行催化自由基环化反应，然后进行酯化反应。恩替卡韦可以通过下列步骤获得：使化合物(V)进行脱甲硅基反应以去除TBS基团，然后与2-氨基-6-氯鸟嘌呤进行光沿偶联，随后进行水解反应。本发明还涉及该方法的一些新的中间体。
Description
本发明涉及名为恩替卡韦的抗病毒药物的制备方法以及该制备方法中所用的一些新中间体。
背景技术
恩替卡韦是2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-6,9-二氢-3H-嘌呤-6-酮的国际非专利名称(INN)，CAS号为142217-69-4。恩替卡韦作为一水合物由Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)以商标名Baraclude(贝乐克)上市销售。恩替卡韦以片剂形式或者作为包含0.05mg/ml的口服溶液口服给药。其是在病毒复制过程中抑制反转录、DNA复制和转录的核苷类似物，更具体地说是鸟嘌呤类似物。恩替卡韦用于治疗慢性乙型肝炎。其还有助于防止乙型肝炎病毒繁殖和感染新的肝细胞。恩替卡韦还适用于治疗患有HIV/AIDS感染的成年人的慢性乙型肝炎。
恩替卡韦的结构对应于式(I)：
已知用于制备恩替卡韦及其盐的不同的合成策略。已报道的方法主要集中于如何构建手性碳环核以及如何将鸟嘌呤部分引入到核中。
例如，EP481754-A的实施例1记载了根据下列流程1制备恩替卡韦的方法，该方法包括使被保护的环氧化物与O-苄基鸟嘌呤偶联，随后转化成恩替卡韦。因而，在引入鸟嘌呤部分之后，需要亚甲基化反应来完成碳环部分的构建。
流程1：
CN1566118-A记载了与上述方法相似的方法，由其中一级醇和二级醇形成缩醛的被保护的环氧化物制备。
Li Wei Guo等人描述了基于使用科立内酯二醇(Corey lactone diol)制备恩替卡韦的方法，科立内酯二醇转化为下面的化合物(1)。该化合物与O-苄基鸟嘌呤反应，随后转化为恩替卡韦(参考Li Wei Guo等人，“A new route for synthesis of entecavir(恩替卡韦的新合成途径)”，Chinese Chemical Letters(中国化学快报)2006vol.17，pp.907-910)。
CN1861602-A记载了也是基于使用化合物(1)来制备恩替卡韦的方法。
W02004/52310-A描述了恩替卡韦的几种制备方法。其中的一些方法是基于环戊烷环氧化物或环戊醇与取代的鸟嘌呤前体偶联以生成碳环核苷中间体，随后再将获得的化合物转化成恩替卡韦。另一方法是基于取代的亚甲基环戊胺与取代的氯嘧啶的偶联，随后首先转化成嘌呤衍生物，然后转化成恩替卡韦。
其它已知的方法集中于使用下面式(2)的中间体烯烃环戊烷，其中R1、R2是保护基团，R3是H或保护基团。然后使环戊基烯烃与鸟嘌呤前体进行光延反应(Mitsunobu reaction)以生成碳环核苷中间体，随后去除保护基团并水解以生成恩替卡韦。
因而，上面提到的W02004/52310-A也记载了制备恩替卡韦的方法，所述方法包括使用中间体烯烃化合物，其为式(2)中的一种，其中R3为H，R1和R2是选自甲硅烷基或羰基基团的相同保护基团。由双环内酯(即科立内酯二醇)开始，使其进行几个反应步骤，包括还原反应、自由基氧化碘化反应以及烯化反应，来制备具有甲硅烷基基团的化合物。在流程2中总结具有羰基基团的化合物的制备。
流程2：
WO2010/74534-A记载了制备恩替卡韦的方法，该方法是基于α-羟基酮化合物根据下列流程3与Nysted试剂和TiCl4的混合物、Wittig试剂或Tebbe试剂进行烯化反应以生成式(2)化合物，其中R1和R2独立地是H或OH保护基团或者二者形成环状OH保护基团的一部分，以及R3是H、烷基甲硅烷基或烯丙基甲硅烷基。
流程3：
根据第17页的实施例3，制备生成其中R1是CPh3、R2是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)以及R3=H的化合物(2)。
上面概述的大多数方法使用不适于工业规模的试剂，例如，在WO 2004/52310中，使用甲基碘，其为潜在的致癌化合物(cancerigencompound)。在WO2010/74534中，使用Nysted试剂，其与水发生剧烈的反应并形成易爆炸的过氧化物，因而是一种危险的试剂。同样地，在EP481754的实施例1中用作起始材料的环戊二烯是不稳定的并且容易二聚化。因此，必须在低温下对其进行小心地操作。
现有技术中还记载了通过自由基环化反应制备式(2)化合物。因而，F.E:Ziegler等人描述了制备其中R1是特戊酰基(pivaloyl)，R2是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)以及R3是H的式(2)化合物，该式(2)化合物通过与鸟嘌呤进行光沿偶联用于制备恩替卡韦。该化合物通过下列方法进行制备：二醇(3)进行双甲硅烷基化从而使两个羟基均被TBS基团保护，随后进行环氧化反应，再使用二氯化二茂钛(Cp2TiCl2)进行自由基环化反应，将环状化合物的游离一级羟基基团保护为特戊酰基酯(R1)，以及对二级烯丙基甲硅烷基醚(R3)进行选择性脱甲硅基反应(参考F.E:Ziegler等人，“Radical cyclization studies directed toward thesynthesis of MBS-200475‘entecavir’:the carbocyclic core(针对BMS-200475“恩替卡韦”：碳环核的合成的自由基环化反应的研究)”，Tetrahedron(四面体)2003，vol.59，pp.9013-9018)。
可惜的是，自由基环化反应需要甚至比化学计量更高的量的二氯化二茂钛，这使该方法不能用于工业化。使用大量的催化剂会引发后处理的问题并需要大量的溶剂来避免消除反应的副产物。此外，去除二级烯丙基醚的TBS基团的脱甲硅基反应是无选择性的，因而生成的目标化合物的收率低。
前面的文件还记载了根据下列流程4由D-双丙酮葡萄糖化合物来制备二醇(3)的方法：
流程4：
二醇(3)是一种很难纯化的油状物。此外，该制备二醇(3)的方法使用不适于工业规模的试剂，诸如致突变的二硫化碳、潜在致癌的甲基碘以及高毒性的(Bu3Sn)2O。
最后，β-羟基炔属酮的顺式选择性还原反应生成顺式-1,3-二醇也是本领域中已知的。获得的顺式-1,3-二醇是两种顺式异构体的外消旋混合物。因而，通过用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)直接还原对应的β-羟基炔属酮来制备二醇(3)(参考J.A.Funel等人，“Enyne versus dieneRCM in the synthesis of cyclopentene derivatives toward the A ring ofFR181877(炔烃与二烯RCM在合成FR181877的A环的环戊烯衍生物中的比较)”，J.Org.Chem.2004，vol.69，pp.4555-4558)。同样地，使用DIBAL-H的选择性还原反应也被描述为用于制备在炔烃位置上具有TMS的二醇(3)，即化合物(±)(4)，如在下面流程5中所示出的(参考Peter Mohr，“Stereoselective synthesis of syn-1,3-diols(顺式-1,3-二醇的立体选择性合成)”，Tetrahedron letters(四面体快报)1991，vol.32，pp.2219-2229)。然而，即使反应是选择性顺式或反式的，其也不能生成唯一的立体异构体，而是两种顺式-1-3二醇的外消旋混合物。
流程5
尽管所有这些现有技术文件给出了教导，但是对恩替卡韦的新制备方法的研究仍是活跃的领域，这是因为已知方法在工业上难以利用。因而，仍需要提供有效的和适合于放大的恩替卡韦的制备方法。
发明内容
发明人发现了一种制备恩替卡韦的方法，该方法包括通过具有由于被叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)醚和酯正交保护而不同的羟基基团的线形前体的自由基环化反应来构建手性碳环核，该自由基环化反应在催化量的催化剂的作用下发生，克服了上面提到的进行F.E：Ziegler等人在Tetrahedron2003，vol.59，pp.9013-9018中所描述的自由基环化反应的已知方法的缺点。因而，避免了高稀释反应，减少了待使用的金属的量，也缩短了反应时间，方法和后处理(work-up)较简单，该方法还是更经济的，并且是可工业化的。此外，显著减少了由于次级还原消除反应形成的副产物。
此外，随后可以进行去除二级烯丙基醇的TBS基团的选择性脱甲硅基反应，从而生成良好收率的期望化合物。由于发明人发现导致特异性适于二级醇的保护/脱保护反应的不同保护基团在自由基环化反应中形成恩替卡韦的烯烃环戊烷部分的一部分；以及发现每个二级醇的特异性选择保护/脱保护条件允许反应以选择性方式进行，从而使本申请成为可能。
因此，本发明的一个方面是提供制备式(I)恩替卡韦或其药物可接受的盐的方法，
该方法包括：使式(VIII)化合物进行双酯化反应以及在Mn/2,4,6-可力丁HCl或Zn/2,4,6-可力丁/氯化三甲基硅烷的存在下使用二氯化二茂钛作为催化剂的催化自由基环化反应(catalytic radicalarycyclization)，生成式(V)的化合物，
其中：使式(VIII)化合物进行第一酯化反应，生成式(VII)的化合物；
然后进行催化自由基环化反应生成式(VIa)的化合物；随后进行第二酯化反应，生成式(V)的化合物；
或者，可选地，首先使式(VIII)化合物进行催化自由基环化反应以生成式(VIb)的化合物，然后进行酯化反应，生成式(V)的化合物；并且
其中：R1和R2独立地为选自(C1-C6)-烷基，苯基和被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素和硝基的基团取代的苯基的基团。
式(VIII)的化合物可以通过在适合的溶剂中使用环氧化剂使式(IXa)的化合物环氧化来制备。
式(IXa)的化合物可以通过使式(X)的化合物进行脱甲硅基反应来制备。
可选地，式(VIII)化合物可以通过使式(IXb)的化合物进行脱甲硅基反应来制备。
式(IXb)的化合物可以通过在适合的溶剂中使用环氧化剂使式(X)的化合物环氧化来制备。
式(X)的化合物可以通过在咪唑和适合的溶剂的存在下使式(XI)化合物与氯化叔丁基二甲基硅烷反应来制备。
式(XI)化合物是异构体(3S,5R)-7-(三甲基甲硅烷基)庚-1-烯-6-炔-3,5-二醇。这种特定异构体可以通过式(XII)的4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮经由硼烯醇化物的醛醇缩合反应来制备，在该反应中式(XII)4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮在有机叔胺和适合的溶剂的存在下与(+)-B-二异松蒎基氯硼烷((+)–DIPCl)反应，然后与式(XIII)化合物反应，随后使用还原剂使生成的化合物进行顺式立体选择性还原反应，并进行后续处理以裂解硼部分。
恩替卡韦可以由关键的式(V)中间体通过包含下列步骤的方法来制备：选择性脱甲硅基反应以去除TBS基团；在获得的化合物与6-卤代-2-氨基嘌呤、具体地说是6-氯-2-氨基嘌呤之间发生光延反应；水解反应以去除酯基基团；以及如果需要的话，使获得的恩替卡韦与药物可接受的酸或与药物可接受的碱反应以生成药物可接受的盐。
总体方法的几个步骤表现出其自身优于已知现有技术的显著改进。此外，当不同的步骤共同实施时，形成的方法在工业规模上是特别有效的。因而，提供包括上面描述的从式(XII)起始化合物到制备式(V)中间体化合物的系列步骤的方法的单个反应步骤以及该方法的两个或更多个步骤的组合也是本发明的一部分。
一些中间体化合物是新化合物，并构成本发明的一部分。因而，本发明的另一方面是提供式(XI)的化合物、式(X)的化合物、式(IXa)的化合物、式(IXb)的化合物、式(VIII)的化合物、式(VII)的化合物和式(VIa)的化合物。
具体实施方式
除非另有说明，在本申请中所用的所有术语都应被理解成如其在本领域中已知的通常含义。除非另有明确说明定义提供广义的定义，本申请中所用某些术语的其它更特殊的定义在下面阐述并意图在整个申请说明书和权利要求书中具有一致的应用。
在本发明的化合物的式中，为表示基团的具体构型使用的粗线和虚线遵循IUPAC规则。用虚线表示的键表示讨论中的基团位于所绘分子的总体平面的下方(“α”构型)，用粗线表示的键表示在讨论中的位置上的基团位于所绘分子的总体平面的上方(“β”构型)。
术语“药物可接受的盐”是指由药物可接受的无毒性的碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)制备的盐。由于恩替卡韦是碱性化合物，盐可以由药物可接受的无毒性的酸(包括无机酸和有机酸)制备。举例来说，这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
可以理解，如本文所用，对恩替卡韦的表述表示还包括药物可接受的盐。
在本发明的上下文中，术语“选择性反应”是指可以与其它物质或者与相同物质的不同官能团发生、但对相关的物质或者相关的官能团表现出一定程度的优先选择的反应。
在本发明的上下文中，术语“立体选择性”是指给定反应在一组立体异构体中生成较多的一种立体异构体。
如上所述，提供制备恩替卡韦的方法，该方法包括涵盖使式(VIII)化合物转化成式(V)化合物的几个步骤。随后，化合物(V)可以转化成恩替卡韦。
此外，式(VIII)化合物可以由商业起始材料化合物(XII)和化合物(XIII)通过一系列反应来制备，这一系列反应用于获得具有优选地由于被TBS和酯正交保护而不同的羟基基团的手性碳环核。更优选地，酯是乙酰基(Ac)酯。该系列反应包括通过在四种可能的立体异构体中生成游离二醇的期望的立体异构体的高度立体选择性方法来制备式(XI)化合物的特定立体异构体。通过特异性选择保护基团TBS和所用的反应条件来实现炔丙基位置的羟基的选择性单一保护。该方法还包括可以以任意顺序实施的后续的脱甲硅基反应和环氧化反应。
下列流程I举例说明由市售化合物开始且针对保护基团是TBS和乙酰基的情况的总体方法的具体实施例。
流程I：
在下文中，逐步骤详细地对制备方法进行描述。
式(XI)化合物是下列顺式异构体：(3S,5R)-7-(三甲基甲硅烷基)庚-1-烯-6-炔-3,5-二醇。其是用于本发明的恩替卡韦的制备方法中的新的中间体。式(XI)化合物的制备方法是新的，并且也构成本发明的一部分。该方法是高度立体选择性的。
可以由均由商购获得的式(XII)化合物和丙烯醛(XIII)来制备式(XI)化合物。
因而，式(XII)4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮首先在适合的溶剂中与(+)–DIPCl和叔胺反应，然后与式(XIII)丙烯醛反应，随后使用诸如硼氢化锂或硼氢化钠的还原剂使获得的化合物进行顺式立体选择性还原反应。然后将由此获得的硼化合物中间体用过氧化氢、甲醇胺、乙醇胺或三乙醇胺处理以裂解硼部分，生成式(XI)化合物。优选地，以一锅法实施该系列步骤，从而使该方法是更有效率的，并避免了不稳定中间体的分离。
优选地，叔胺选自：三乙胺、三丁胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙基胺和N,N,N’,N’-四甲基乙烷1,2二胺。更优选地，叔胺是三乙胺。
优选地，用于化合物(XII)和化合物(XIII)之间的反应中的适合的溶剂选自(C3-C6)-醚，诸如四氢呋喃；含(C1-C6)氯的溶剂，诸如氯仿或二氯甲烷；以及它们与诸如戊烷、己烷或环己烷的(C5-C7)烷烃的混合物。更优选地，醚是四氢呋喃。反应一般在低温下、通常在-78°C下进行。一旦认为反应完成，可以例如用氯化铵饱和溶液淬灭反应。
优选地，用H2O2进行硼化合物中间体的最终处理。优选地，溶剂选自(C3-C6)-醚和水的混合物、(C1-C4)-醇、以及它们与诸如戊烷、己烷或环己烷的(C5-C7)烷烃的混合物。
式(XI)化合物是固体的，这是有利的，因为其处理和纯化更易于实施，尤其是如果期望富集光学纯度。
可以通过使式(XI)化合物在咪唑和适合的溶剂的存在下与TBSCl反应在炔丙基位置中对式(XI)化合物进行高选择性的单一保护，从而生成式(X)化合物。
选择用于执行式(XI)化合物的选择性单一保护的特异性保护基团TBS是方法中该步骤的关键特征。诸如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或苯甲酰基(Bz)的其它保护基团导致低选择性生成单一保护/双保护的混合物以及低收率。三异丙基甲硅烷基(TIPS)给出相当好的选择性，但是采用具有该保护基团的化合物的随后自由基环化反应不发生。作为碱的咪唑的存在对反应的选择性也有贡献。诸如吡啶的其它弱碱或者诸如二异丙基乙基胺或三乙胺的强碱导致产生单一保护与双保护的低选择性以及产生如在实施例中所示出的单一保护化合物的混合物。
在适合的溶剂的存在下进行单一保护反应，适合的溶剂选自(C3-C6)-醚和含(C1-C7)-氯的溶剂。优选地，溶剂选自四氢呋喃和二氯甲烷。
在一个优选的实施方案中，随后的一系列反应包括脱甲硅基反应、环氧化反应和将二级羟基保护为酯以生成式(VII)化合物。优选地，羟基保护基团是乙酰基。该系列步骤生成具有被不同的保护基团(TBS醚和酯)正交保护的两个羟基的环氧乙烷戊炔基中间体。该方法易于实施，生成易于纯化的化合物。因而使用该系列反应步骤可获得良好的收率和纯度。
可以在选自(C1-C4)-醇、乙腈和其中任意一种与水的混合物的溶剂的存在下使用诸如碱金属碳酸盐或诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱性氢氧化物的无机碱或者二氮杂(1,3)二环[5.4.0]十一烷(DBU)来执行式(X)化合物的脱甲硅基反应。优选地，碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。更优选地，碱金属碳酸盐是碳酸钾。此外，优选地，醇为甲醇。
可以在适合的溶剂中用环氧化剂进行式(IXa)化合物的环氧化反应。优选地，环氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、叔丁基过氧化氢和异丙苯基过氧化氢。更优选地，环氧化剂是m-CPBA。可以在催化剂的存在下进行环氧化反应。催化剂可以是钒、钛或钼(molybdene)的金属化合物。优选地，催化剂是乙酰丙酮钒。适合的溶剂的实例是含(C1-C6)-氯的溶剂，诸如二氯甲烷。通常，该反应在室温下进行。
式(X)化合物到式(VIII)化合物的转化也可以通过使化合物(X)在与上面所述的相同的条件下首先进行环氧化反应然后进行脱甲硅基反应来实施。
可以在适合的溶剂和碱的存在下使用(C4-C10)-酸酐或者(C2-C6)-酰基卤来使先前生成的式(VIII)化合物的羟基基团进行酯化反应以生成式(VII)化合物。适合的溶剂的实例包括含(C1-C6)-氯的溶剂，诸如二氯甲烷；(C2-C6)-醚；(C6-C8)-芳香烃，诸如甲苯；吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。优选地，碱为叔胺。更优选地，叔胺是三乙胺、三丁胺或三丙胺。甚至更优选地，碱为三乙胺或者三乙胺/4-二甲基氨基吡啶系统，其中4-二甲基氨基吡啶是以催化量存在的。也可以使用其它有机胺，诸如二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、可力丁或咪唑。
在一个优选的实施方案中，酯化反应是乙酰化反应。乙酰化剂的实例是乙酸酐或乙酰氯。优选地，乙酰化剂是乙酸酐。
在方法的一个优选的实施方案中，使式(VII)化合物进行催化自由基环化反应。
如上所述，可以由正交保护的式(VII)化合物进行的方便的且具有高度立体选择性的催化自由基环化反应也是方法的一个关键特征。达到完全的选择性，实现高立体选择性地制备新的式(VIa)五元戊烷化合物。
发明人发现炔丙基位置的羟基必须被保护为TBS。使用其它保护基团，例如TIPS保护基团，不发生环化反应；或者例如苯甲酰基保护基团，虽然发生环化反应但是无非对映立体选择性。另一羟基基团被保护为酯，优选为乙酰基酯。保护基团的这种特定组合使环化反应具有相当良好的收率和立体选择性。
本发明的自由基环化反应在催化量的催化剂的作用下发生，这是有利的，因为避免了高稀释反应条件，显著减少了待使用的催化剂的量，也减少了反应时间，纯化较容易，并且制备方法更简单且更经济。此外，减少了还原消除反应，其为次级反应。
术语“催化自由基环化反应”被理解为在低于化学计量的量的催化剂的作用下发生的自由基环化反应。
一般地，Cp2TiCl2的量相对于式(VII)化合物或者相对于式(VIII)化合物在10-30%w/w之间。优选地，催化剂的量为20%w/w。
在一个优选的实施方案中，Zn、2,4,6-可力丁和TMSCl的混合物用于回收催化剂。优选地，Zn相对于式(VII)起始化合物的摩尔比为3当量每当量起始化合物。2,4,6-可力丁的当量通常在5-8当量每当量起始化合物之间，并且TMSCl的当量通常在2.5当量至4当量每当量起始化合物之间。优选地，2,4,6-可力丁的当量在5-6当量每当量起始化合物之间。还优选地，TMSCl的当量在2.5至3当量每当量起始化合物之间。
在一个具体的实施方案中，使用Mn和2,4,6-可力丁盐酸盐的混合物来使式(VII)化合物进行环化反应。优选地，Mn相对于式(VII)起始化合物的摩尔比为3当量每当量起始化合物，并且2,4,6-可力丁HCl的当量通常在2.5至4当量每当量起始化合物之间。
通常，所用的溶剂是(C3-C6)-醚，诸如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
在本方法的另一个实施方案中，使式(VIII)化合物在上面描述的条件下直接进行环化反应，生成式(VIb)化合物。
使自由基环化反应之后生成的化合物(VIa)或化合物(VIb)在与上面所述的相同条件下进行酯化反应，以便将游离的OH基团保护为酯基基团。因而生成的化合物(V)具有被两个不同的保护基团保护的两个二级羟基基团。因而，具有TBS保护基团的羟基基团的选择性脱甲硅基反应可以达到良好的收率和选择性。
优选地，酯化反应是乙酰化反应。可以在适合的溶剂和有机碱的存在下使用乙酰化剂将游离羟基基团乙酰化为乙酰基基团。优选的碱、溶剂和乙酰化剂是上面对式(VIII)化合物的酯化描述的那些碱、溶剂和乙酰化剂。
在一个优选的实施方案中，以一锅法进行催化自由基环化反应和随后的乙酰化反应，而无需分离出式(VIa)化合物或式(VIb)化合物。
式(V)化合物是制备恩替卡韦的关键中间体。恩替卡韦可以由该化合物按照WO2004052310实施例14中记载的内容来制备。
在本方法的一个具体实施方案中，恩替卡韦由式(V)化合物通过包含下列步骤的方法进行制备：首先在适合的溶剂中使用例如氢氟酸(fluorhidric acid)或四正丁基氟化铵使式(V)化合物进行脱甲硅基反应以去除TBS基团，生成式(IV)化合物，
然后在式(IV)化合物和式(III)化合物之间进行光延反应，生成式(II)化合物，
随后使式(II)化合物进行水解反应，生成恩替卡韦，并且如果需要的话，使生成的恩替卡韦与药物可接受的酸反应以生成药物可接受的盐。
在式(IV)中以及在式(II)中，R1和R2是独立地选自(C1-C6)-烷基、苯基和被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素和硝基的基团取代的苯基的基团。
可以使用氢氟酸、四正丁基氟化铵(TBAF)、(±)β-樟脑磺酸或对甲苯磺酸(TsOH)进行选择性的脱甲硅基反应以去除TBS基团。通常，所用的溶剂选自四氢呋喃、吡啶以及它们的混合物。通常，反应在室温下进行。
相对于其它卤代嘧啶，优选使用式(III)化合物来进行光沿偶联。继续进行该反应生成良好的收率和纯度。此外，在工业规模下优选氯嘧啶。在膦和偶氮二羧酸酯化合物的存在下进行光延反应。膦可以是三苯基膦或(C1-C4)-三烷基膦，诸如三丁基膦。偶氮二羧酸酯可以是二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)或二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)。通常，所用的溶剂是四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。也可以使用其它溶剂，诸如(C6-C8)芳香烃，诸如甲苯；或者(C1-C4)-烷基-(C2-C6)-烷酸酯，诸如乙酸乙酯。通常，反应在室温(22°C)至-40°C之间的温度下进行。优选地，在-10°C至-40°C之间的温度下进行。
最后，通过已知方法，例如如在WO2004/52310中记载的方法来使生成的化合物进行水解反应。因而，可以在适合的溶剂中使用无机碱进行水解反应。适合的无机碱的实例是金属碱性氢氧化物，诸如氢氧化钠或氢氧化钾。
用于实施方法的大多数充分条件根据本领域专业人员考虑的参数而发生变化，诸如浓度、温度、在反应或产物分离期间所用的溶剂等。本领域技术人员在本说明书中给出的实施例的教导的帮助下可以很容易地确定这些条件。
可以作为药物可接受的盐来分离恩替卡韦。恩替卡韦的几种盐是本领域已知的。盐可以由恩替卡韦碱经相对应的酸处理来获得。盐还可以通过用相对应的碱进行处理来获得。可选地，将本发明的方法获得的恩替卡韦的盐转化成另一种盐。
恩替卡韦包括它们的盐可以以溶剂化物形式以及非溶剂化物形式包括水合物形式存在。因而，在溶剂化物的情况中在其结构中可以包含化学计量的溶剂或者在水合物的情况中在其结构中可以包含化学计量的水。可以理解本发明的方法涵盖所有这些溶剂化物形式以及非溶剂化物形式的制备。溶剂化物和水合物的获得取决于所用的溶剂和结晶条件，这些可以由本领域技术人员确定。
如上所述，本发明制备方法的一些中间体化合物是新的并构成本发明的一部分。因而，式(XI)化合物、式(X)化合物、式(IXa)化合物、式(IXb)化合物、式(VIII)化合物、式(VII)化合物和式(VIa)化合物也是本发明的一部分。
在一个优选的实施方案中，式(VII)化合物是其中R1为甲基的化合物。
在另一个优选的实施方案中，式(VIa)化合物是其中R1是甲基的化合物。
在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”及其变体意图并不排除其它技术特征、添加物、组分或步骤。对于本领域技术人员来说，在审查本说明书时本发明的其它目的、优点和特征都是易于获得的，或者可以从本发明的实践中了解到。通过举例说明的方式提供下列实施例，并且这些实施例意图并不是对本发明的限制。而且，本发明涵盖了本文描述的具体的和优选的实施方案的所有可能的组合。
实施例
实施例1：(3S,5R)-7-(三甲基甲硅烷基)庚-1-烯-6-炔-3,5-二醇(XI)
的制备
在0°C、N2气氛下，在搅拌下向(+)–DIPCl(90-105%)(25g，77.94mmol)的无水四氢呋喃(THF)(40mL)溶液中加入三乙胺(NEt3)(85.02mmol，11.6mL)。然后，滴加加入98%的4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮(70.85mmol，9.78g)，并将反应混合物在–5°C-0°C下搅拌2h。然后将溶液冷却至–78°C。缓慢加入丙烯醛(90%纯度)(102.6mmol，7.62mL)的无水THF(20mL)溶液，并将反应混合物在–78°C下搅拌1h。缓慢加入硼氢化锂(LiBH4)2M的己烷(106.28mmol，53mL)溶液。将反应混合物在–78°C下继续搅拌1h，然后小心地用NH4Cl饱和溶液(40mL)淬灭0.5h。(温度从–78°C增加到室温)。将混合物用H2O(40mL)和叔丁基甲基醚(TBME)(90mL)进行分配。水层用TBME(25mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物。残留物为淡黄色油状物(62g)。
在室温、N2气氛下向残留物中加入THF:H2O3:1(80mL)，然后一次加入固体AcONa(53.64mmol，4.40g)，并将混合物冷却至0°C。然后在10min期间滴加加入30%的H2O2(30mL，5当量)，将混合物在0°C下继续搅拌10min，以及又在室温下搅拌30min。然后将混合物冷却至0°C，并缓慢加入Na2S2O3饱和溶液(30mL)。将反应混合物在0°C下继续搅拌10min以及又在室温下搅拌15min。然后加入H2O(20mL)和TBME(35mL)的混合物。倾倒出有机层。水层用TBME(10mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物。然后将生成的油性物质(49.2g)通过硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯90:10至60:40)分离，生成9.13g二醇混合物，其中对映体比率(e.r)为80:20，以及顺式/反式比率为90:10(收率为66%)。
在己烷中重结晶生成标题化合物，为白色晶体固体(5.2g，总收率为57%，e.e.96%)。Mp(°C)：80–82。Rf(己烷:AcOEt80:20)=0.3。[α]D=+2.3(c1.0，CHCl3)。IR(膜)(cm-1)：3349，2956，2176。EM(+ESI高分辨率)：m/z221.0969[M+Na]+。
实施例2：(3S,5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-7-(三甲基甲硅烷基)
庚-1-烯-6-炔-3-醇(X)的制备
在0°C、N2气氛下向二醇(XI)(5.0g，25.2mmol)和咪唑(2.1g，30.3mmol)的无水THF(60mL)溶液中滴加加入TBSCl(4.23g，27.7mmol)的无水THF(20mL)溶液，并将反应混合物加温至室温。将反应混合物搅拌5h。然后，缓慢加入22% NH4Cl溶液(25mL)，并将反应混合物搅拌10min。对混合物进行分配，对有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物。然后将生成的油性物质经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯90:10至80:20)纯化，生成4.84g(61%)的标题化合物。浅黄色油状物。Rf(己烷:AcOEt 80:20)=0.55。[α]D=+39.9(c1.0，CHCl3)。IR(膜)(cm-1)：3424，3081，2958，2172。
实施例3：(3S,5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)庚-1-烯-6-炔-3-醇
(IXa)的制备
在室温、N2气氛下将K2CO3(0.101g，0.73mmol)一次加入到搅拌中的(X)(0.455g，1.46mmol)的无水甲醇(MeOH)(4.5mL)溶液中。将反应混合物搅拌1h。在反应完成后，除去挥发物，并向残留物中加入CH2Cl2(10mL)。将混合物过滤、干燥(MgSO4)，并除去挥发物，生成0.366g(收率：100%)标题化合物。浅黄色油状物。Rf(己烷:AcOEt 80:20)=0.43。[α]D=+32.7(c1.0，CHCl3)。IR(膜)(cm-1)：3417，3079，2956，2109。
实施例4：(1S,3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-(环氧乙烷-2-基)
戊-4-炔-1-醇(VIII)的制备
在室温、N2气氛下将77%的mCPBA(13.64g，60.83mmol)的无水CH2Cl2(30mL)混悬溶液加入到搅拌中的(IX)(5.85g，24.33mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌几个小时。在反应完成后，将反应混合物过滤，并用饱和Na2S2O3溶液(35mL)、饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，并除去挥发物，生成标题化合物(5.53g，收率：89%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56(tt,J=6.65,6.65,2.21,2.21Hz,1H)，3.86(td,J=8.17,3.98,3.98Hz,1H)，3.72-3.65(m,1H)，2.95(ddd,J=8.03,4.10,1.96Hz,1H)，2.71(td,J=5.09,3.45,3.45Hz,1H)，2.69-2.63(m,1H)，2.38(dd,J=7.67,2.10Hz,1H)，1.98-1.81(m,1H)，0.81(s,1H)，0.08(s,1H)，0.08(s,1H)，0.06(s,1H)，0.05(s,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ84.3，73.4，73.4，69.5，68.0，61.5，61.1，55.0，54.1，44.7，44.2，42.2，41.7，25.6，18.0，-4.4，-5.1。
实施例5：(1S,3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-(环氧乙烷-2-基)
戊-4-炔基乙酸酯(VII)的制备
在0°C、N2气氛下向(VIII)(5.5g，21.45mmol)和催化量的DMAP的无水CH2Cl2(50mL)溶液中滴加加入NEt3(3.8mL，27.89mmol)。然后，在0–5°C下向溶液中滴加加入Ac2O(2.4mL，25.74mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌1h。然后，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(35mL)，并将反应混合物搅拌10min。对混合物进行分配，将水相用CH2Cl2(20mL)萃取。合并有机相，并用饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤。将碱性水相用CH2Cl2(20mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物，生成标题化合物，为淡黄色油状物(6.39g，收率：99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07-4.99(m,1H)，4.54-4.48(m,1H)，3.16(ddd,J=5.71,4.12,2.63Hz,1H)，3.05(ddd,J=4.87,3.88,2.70Hz,1H)，2.82(dd,J=4.81,4.18Hz,1H)，2.77-2.70(m,1H)，2.67(dd,J=4.84,2.63Hz,1H)，2.44(d,J=2.14Hz,1H)，2.43(d,J=2.14Hz,1H)，2.08(s,1H)，2.06(s,1H)，2.16-1.97(m,1H)，0.90(s,1H)，0.15(s,1H)，0.14(s,1H)，0.12(s,1H)，0.12(s,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9，84.0，83.9，73.3，73.2，70.9，69.8，59.6，52.9，52.1，45.1，39.8，39.6，25.6，20.9，20.9，18.0，-4.5，-5.1。
实施例6：(1S,2R,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(羟基甲基)-3-
亚甲基环戊基乙酸酯(VIa)的制备
在N2气氛下将严格去氧的无水THF(15mL)加入到Cp2TiCl2(0.166g，0.67mmol)和活化的Zn粉(0.65g，10.05mmol)的混合物中，并在室温下搅拌混悬液直到其转变为石灰绿。然后，加入环氧化物(VII)(1.0g，3.35mmol)和干燥的2,4,6-可力丁(2.6mL，20.01mmol)的严格去氧的无水THF(18.5mL)溶液。然后，缓慢加入TMSCl(1.3mL，10.05mmol)。将反应混合物搅拌4h，并通过
过滤。用TBME(20mL)洗涤硅藻土。合并有机相，用2M HCl(2×10mL)、H2O(10mL)、饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除挥发物，并将生成的油性物质(0.98g)经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯90:10至60:40)分离，生成0.40g(收率为41%)标题化合物。浅黄色油状物。[α]D=-43.5(c1.0，CHCl3)。IR(膜)(cm-1)：3447，3085，2955，1734。顺式：反式的比率为5:95。还原消除反应的副产物的量小于5%w/w。
使用2Me-THF作为溶剂重复实施例6生成相似的结果。
实施例7：(1S,2R,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(羟基甲基)-3-
亚甲基环戊基乙酸酯(VIa)的制备
将严格去氧的无水THF(33.5mL)加入到环氧化物(VII)(1g，3.35mmol)和干燥的2,4,6-可力丁·HCl(1.58mL，10.05mmol)的混合物中。然后，在N2气氛下加入Cp2TiCl2(0.166g，0.67mmol)和Mn粉(0.368g，6.7mmol)，并将混悬液在室温下搅拌4h，然后通过
过滤。用TBME(20mL)洗涤硅藻土。合并有机相，用2M HCl(2×10mL)、H2O(10mL)、饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。然后将生成的油性物质(1.15g)经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯90:10至60:40)分离，生成0.42g(收率为42%)标题化合物。顺式：反式的比率为5:95。还原消除反应的副产物的量小于5%w/w。
实施例8：((1R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基-2-
亚甲基环戊基)甲基乙酸酯(V)的制备
在N2气氛下将严格去氧的无水THF(43mL)加入到Cp2TiCl2(0.69g，2.76mmol)和活化的Zn粉(2.7g，41.1mmol)的混合物中，并在室温下搅拌混悬液直到其转变为石灰绿。然后，加入环氧化物(VII)(4.12g，13.8mmol)和干燥的2,4,6-可力丁(14.6mL，110.4mmol)的严格去氧的无水THF(95mL)溶液。然后，缓慢加入TMSCl(7mL，55.2mmol)。将反应混合物搅拌4h，并通过
过滤。用TBME(75mL)洗涤硅藻土。合并有机相，用2M HCl(3×30mL)、H2O(30mL)、饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)。去除挥发物，将残留物倒入己烷(10mL)、MeOH(60mL)和H2O(30mL)中。将生成的有机层分离出，并用MeOH:H2O系统进行彻底萃取。合并水相，并去除挥发物。将生成的水相用TBME(2×30mL)萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，并去除挥发物。然后在室温、N2气氛下将生成的油性物质(3.72g)溶解在CH2Cl2(20mL)中。将催化量的DMAP加入到溶液中并冷却至0°C。然后，缓慢加入NEt3(1.58mL)和Ac2O(1mL)。将反应混合物加温至室温并搅拌1h。然后，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(20mL)，并将反应混合物搅拌10min。对混合物进行分配，并将水相用CH2Cl2(20mL)萃取。合并有机相，并用饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤。将碱性水相用CH2Cl2(20mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物。然后，将生成的油性物质(3.89g)经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯90:10至80:20)分离，生成1.83g(收率为44%，2个步骤)标题化合物。浅黄色油状物。[α]D=-23.3(c1.0，CHCl3)。IR(膜)(cm-1)：3095，2956，1744。
实施例9：((1R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基-2-
亚甲基环戊基)甲基乙酸酯(V)的制备
在0°C、N2气氛下向(VIa)(2.26g，7.53mmol)和催化量的DMAP的无水CH2Cl2(15mL)溶液中滴加加入NEt3(1.44mL，10.54mmol)。然后，在0–5°C下向溶液中滴加加入Ac2O(0.92mL，9.79mmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌1h。然后，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(15mL)，并将反应混合物搅拌10min。对混合物进行分配，将水相用CH2Cl2(20mL)萃取。合并有机相，并用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将碱性水相用CH2Cl2(10mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物，生成标题化合物，为淡黄色油状物(2.43g，94%)。
实施例10(1S,2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲
基)-3-亚甲基环戊醇(VIb)的制备
在室温、N2气氛下将严格去氧的无水THF(11mL)加入到环氧化物(VIII)(0.5g，1.95mmol)和活化的Zn粉(0.38g，5.85mmol)的混合物中。然后滴加加入干燥的2,4,6-可力丁(2.07mL，15.6mmol)。然后，缓慢加入TMSCl(0.99mL，7.8mmol)。将反应混合物搅拌30min。最后，滴加加入Cp2TiCl2(97mg，0.39mmol)的严格去氧的无水THF(7mL)溶液，并将反应混合物搅拌1h。加入水(5mL)，将混合物搅拌10min，并通过
过滤。用TBME(10mL)洗涤硅藻土。合并有机相，并用2M HCl酸化直至pH=2。将混合物搅拌15min，并分离出各相。将有机相用H2O(2×5mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。去除挥发物，生成的油性物质为0.49g。通过RMN-1H估算的收率为39%。顺式：反式的比率为5:95。还原消除反应的副产物的量小于5%w/w。
实施例11((1R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基-2-
亚甲基环戊基)甲基乙酸酯(V)的制备
在0°C、N2气氛下向(1S,2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)-3-亚甲基环戊醇(VIb)(0.200g，0.78mmol)和催化量的DMAP的无水CH2Cl2(5mL)溶液中滴加加入NEt3(0.27mL，1.95mmol)。然后，在0–5°C下向溶液中滴加加入Ac2O(0.18mL，1.88mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌1h。
然后，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(5mL)并将反应混合物搅拌10min。对混合物进行分配，水相用CH2Cl2(10mL)萃取。合并有机相，并用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤。将碱性水相用CH2Cl2(10mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物，生成化合物(V)，为淡黄色油状物(0.246g，92%)。
实施例12：((1R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-羟基-2-亚甲基环戊基)甲基
乙酸酯(IV)的制备
在0°C、N2气氛下向(V)(2.43g，7.09mmol)的无水THF(9mL)溶液中滴加加入70%的HF吡啶溶液(3mL，28.27mmol)，并将反应混合物加温至室温。将反应混合物搅拌2h。然后，缓慢加入H2O(3mL)，并将反应混合物搅拌10min。将生成的溶液用AcOEt(3×20mL)萃取。对合并后的有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物。然后，将生成的油性物质(1.66g)经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯60:40至40:60)分离，生成1.37g(收率为85%)标题化合物。
实施例13：((1R,3S,5S)-5-乙酰氧基-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-
基)-2-亚甲基环戊基)甲基乙酸酯(II)的制备
在0°C、N2气氛下向(IV)(1.36g，5.958mmol)和三苯基膦(3.12g，11.92mmol)的无水THF(268mL)溶液中加入2-氨基-6-氯鸟嘌呤(III)(2.02g，11.92mmol)的无水DMF(30mL)混悬液。将混合物冷却至–40°C，滴加加入DIAD(2.34mL，11.92mmol)。将反应混合物搅拌1h。然后，将反应混合物加温，并倒入TBME(40mL)中，用0.1M NaOH(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物。经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯40:60至30:70)纯化，生成1.15g(收率为51%)标题化合物。
实施例14：恩替卡韦的制备
在室温下向(II)(0.4g，1.05mmol)中加入2.5M NaOH溶液(10mL)。将反应混合物加热至80°C持续2h。将反应混合物冷却至0°C，并用HCl中和至pH=7。加入脱色碳(0.5g)，并将混合物在90°C下加热1h。将热混合物通过
过滤。在搅拌下冷却滤液以产生结晶。估算的收率为大约60%。
比较实施例15：在(3S,5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-7-(三甲基
甲硅烷基)庚-1-烯-6-炔-3-醇的单一保护反应中所用的碱的效果的比较
在0°C、N2气氛下向搅拌中的先前流程中的起始原料(0.200g，1mmol)、碱和催化量的DMAP的溶剂(0.5M)溶液中滴加加入0.6MTBSCl溶液。将反应混合物在15°C下搅拌t(h)。然后缓慢加入22%NH4Cl溶液(2mL)，并将反应混合物搅拌10min。对混合物进行分配，将有机相干燥(MgSO4)，并在真空中除去挥发物。将生成的油性物质经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯90:10至80:20)纯化。
下面表1示出表明碱在式(XI)化合物的炔丙基位置的单一保护反应中的选择性的效果的几个实施例的条件和结构。
表1：
比较实施例16：在自由基环化反应中所用的保护基团的效果的比
较
一般方法：
Cp2TiCl的生成：
在N2下向二氯化二茂钛(0.400g，1.61mmol)的去氧新鲜蒸馏THF(20mL)溶液中加入活化的锌粉(0.320g，4.84mmol)。将生成的暗红色溶液搅拌1h，在此期间非均匀溶液转变成深石灰绿。停止搅拌，并使残留的锌静置。生成的Cp2TiCl绿色溶液为0.08M。
反应：
在室温、N2气氛下将0.08M Cp2TiCl溶液(17mL，1.36mmol)(参看上文)经由注射泵在3h时间内滴加加入到溶解在去氧新鲜蒸馏THF(23mL)中的对应的起始环氧化物(0.46mmol)的搅拌溶液中(参见反应流程，其中Ra和Rb如表2所示)。将反应混合物搅拌8h。
处理A：
加入10%H2SO4水溶液(10mL)并搅拌5min。然后用EtOAc对溶液进行彻底萃取。进一步用EtOAc对亮橙色水相部分进行萃取。将合并后的有机相用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。粗残留物经快速色谱法(5%EtOAc/己烷)纯化。
处理B：
加入NH4Cl饱和溶液(10mL)，并将生成的混合物搅拌2h。然后，用EtOAc对溶液进行彻底萃取。进一步用EtOAc对亮橙色水相部分进行萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(15–20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。粗残留物经快速色谱法纯化。
生成的结果总结在表2中。
表2：
对用使用化学计量的催化剂实施的方法进行保护基团之间的比较。结果表明可以采用不同的羟基进行环化反应，前提条件是在炔丙基位置上具有TBS基团。此外，在采用化学计量的催化剂实施的比较实施例16c中得到的收率与在采用催化量的催化剂实施的实施例6中得到的收率具有相同的数量级。然而，在实施例16a-16d中，发现得到的还原消除反应的产物的量在10%和20%之间。这些结果说明采用TBS醚和酯作为保护基团进行的催化自由基环化反应具有与化学计量的自由基环化反应相似的产率并具有可工业化的优点。
在申请中引用的参考文献
-EP481754-A
-CN1566118-A
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Claims (16)
1.制备式(I)恩替卡韦或其药物可接受的盐的方法，
所述方法包括：使式(VIII)化合物进行双酯化反应以及在Mn/2,4,6-可力丁HCl或Zn/2,4,6-可力丁/氯化三甲基硅烷的存在下使用二氯化二茂钛作为催化剂的催化自由基环化反应，生成式(V)的化合物，
其中：
使式(VIII)化合物进行第一酯化反应，生成式(VII)的化合物，
然后进行催化自由基环化反应，生成式(VIa)的化合物；随后进行第二酯化反应，生成式(V)的化合物；
或者，可选地，使式(VIII)化合物首先进行催化自由基环化反应，生成式(VIb)的化合物，然后进行酯化反应，生成式(V)的化合物；并且
其中：
R1和R2独立地为选自(C1-C6)-烷基，苯基以及被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素和硝基的基团取代的苯基的基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酯化反应是乙酰化反应。
3.如权利要求1-2中任一项权利要求所述的方法，其中通过包括第一酯化反应、催化自由基环化反应和第二酯化反应的一系列反应将式(VIII)的化合物转化为式(V)的化合物。
4.如权利要求1-3中任一项权利要求所述的方法，其中相对于式(VII)的化合物或式(VIII)的化合物，二氯化二茂钛的量在15%-25%w/w之间。
5.如权利要求1-4中任一项权利要求所述的方法，其中所述自由基环化反应的溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
6.如权利要求1-5中任一项权利要求所述的方法，还包括：使式(X)的化合物进行环氧化反应以及脱甲硅基反应，
其中
首先使式(X)的化合物进行脱甲硅基反应，生成式(IXa)的化合物，然后在适合的溶剂的存在下使用环氧化剂进行环氧化反应，生成式(VIII)的化合物；
或者，可选地，首先在适合的溶剂的存在下使用环氧化剂使式(X)的化合物进行环氧化反应，生成式(IXb)的化合物，然后进行脱甲硅基反应，生成式(VIII)的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，还包括在先的步骤，其中在咪唑和适合的溶剂的存在下，使式(XI)的化合物与氯化叔丁基二甲基硅烷反应，生成式(X)的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，还包括在先的步骤，其中使式(XII)的化合物在有机叔胺和适合的溶剂的存在下与(+)-B-二异松蒎基氯硼烷反应，然后与式(XIII)的化合物反应，随后使用还原剂使得到的化合物进行顺式立体选择性还原反应，然后进行处理以裂解硼部分，生成式(XI)的化合物。
9.如权利要求1-8中任一项权利要求所述的方法，还包括首先在适合的溶剂的存在下使用脱甲硅基试剂使式(V)的化合物进行脱甲硅基反应以除去TBS基团，生成式(IV)的化合物，
然后，在式(IV)的化合物和式(III)的化合物之间进行光延反应，生成式(II)的化合物
随后使式(II)的化合物进行水解反应生成恩替卡韦，并且如果需要的话，使获得的恩替卡韦与药物可接受的酸或药物可接受的碱反应以生成对应的药物可接受的盐；
其中：
R1和R2是独立地选自(C1-C6)-烷基，苯基和被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素和硝基的基团取代的苯基的基团。
10.式(VIa)的化合物，其中R1是选自(C1-C6)-烷基，苯基和被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素和硝基的基团取代的苯基的基团。
11.式(VII)的化合物，其中R1是选自(C1-C6)-烷基，苯基和被选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素和硝基的基团取代的苯基的基团。
12.式(VIII)的化合物。
13.式(IXa)的化合物。
14.式(IXb)的化合物。
15.式(X)的化合物。
16.式(XI)的化合物。
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