DE112014001871B4

DE112014001871B4 - Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure

Info

Publication number: DE112014001871B4
Application number: DE112014001871.6T
Authority: DE
Inventors: Kozo Sato; Hiroyuki Naito; Takeshi Murakami
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2013-04-08
Filing date: 2014-04-08
Publication date: 2019-11-14
Anticipated expiration: 2034-04-09
Also published as: DE112014001871T5; CN105143171A; JP6139667B2; CN105143171B; JPWO2014168139A1; US20160023986A1; US9475752B2; WO2014168139A1

Abstract

Verfahren zur Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure, wobei das Verfahren zumindest Schritt (1), bei dem eine Verbindung mit der Formel (la) mit einer Verbindung mit der Formel (4) reagieren kann; und Schritt (2), bei dem die Schutzgruppe bei dem Schritt (1) erhaltenen Produkt abgespalten wird, und die Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure mit der Formel (6) enthält:

worin in der Formel (1a) R¹ eine C_1-6-AlkoxycarbonylGruppe, die mit Halogen substituiert sein kann, ist, R² eine C_1-6-Alkyl-Gruppe ist, die mit Halogenatom substituiert sein kann,

worin in der Formel (4) X¹ eine Hydroxyl-Gruppe oder Abspaltgruppe ist; und R⁶ und R⁷, die identisch oder verschieden sind, jeweils eine phenolische Hydroxyl-Schutzgruppe sind oder R⁶ und R⁷ aneinander zur Bildung einer Schutzgruppe gebunden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Carbonyl-Gruppe (-CO-) und einer Methylen-Gruppe, die substituiert sein kann,

wobei das Verfahren vor dem Schritt (1) den Schritt (0) enthält, bei dem eine Verbindung mit der Formel (A3) mit einer Verbindung mit der Formel (A5) reagiert, unter Erhalt der Verbindung mit der Formel (la):

worin in der Formel (A3) R¹ eine C_1-6-AlkoxycarbonylGruppe ist, die mit Halogenatom substituiert sein kann und in der Formel (A5) R² eine C_1-6-Alkyl-Gruppe ist, die mit Halogenatom substituiert sein kann.

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure.
Beschreibung des Standes der Technik
In den letzten Jahren erfolgt eine Forschung und Entwicklung bezüglich der Verwendung von Pflanzen-Ressourcen in einer Vielzahl von Gebieten.
Unter diesen erregen Polyphenole insbesondere Aufmerksamkeit angesichts der Gesundheit, und verschiedene Polyphenole werden von Pflanzen extrahiert und für verschiedene Anwendungen verwendet. Beispielsweise wurde berichtet, daß Polyphenole, die von Süßkartoffeln stammen, effektiv für Erkrankungen und die Schönheit sind, wie Krebs, Diabetes mellitus, Hypertonie, Alzheimer-Erkrankung, HIV und Melanogenes-Inhibition (Shokuhin Kogyo (Food Industry), Bd. 3 (2005), S. 1-7 (Shokuhin Gijutsu Tosho Shuppan)).
Chlorogensäuren, die eine Klasse von Polyphenolen ausmachen, sind in Kaffeebohnen, Süßkartoffelblättern, Beifuß, Geißblatt, Sonnenblumen und dergleichen enthalten, und Chlorogensäuren werden von Pflanzen unter Verwendung von heißem Wasser oder Ethanol extrahiert. Jedoch ist es extrem schwierig, Chlorogensäuren in einem solch hohen Ausmaß zu reinigen, daß die gereinigten Chlorogensäuren als pharmazeutische Produkte verwendet werden können.
3,4,5-Tricaffeoylchinasäure hat höchste physiologische Aktivität unter Chlorogensäuren, und es wurde berichtet, daß diese Säuren verschiedene physiologische Aktivitäten wie starke Antitumorwirkung, antidiabetische Wirkung, antihypertonische Wirkung und Antiviruswirkung aufweisen (Shokuhin to Gijutsu (Food and Technologies), Bd. 8 (2008), S. 10-18 (Japan Food Industry Center)). 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure wird erhalten durch Extrahieren der Säure von den Stämmen und Blättern von Süßkartoffel oder Brasilianischem Propoli, indem ein Alkohol verwendet, anschließend der Extrakt mit Hexan entfettet und die Säure durch Adsorptions-Chromatographie und Gelfiltrations-Chromatographie fraktioniert wird ( JP 2005-298382A ).
Die Menge an 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure, die in Pflanzen und dergleichen enthalten ist, ist so klein, daß für den Erhalt von hochreiner 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure ein komplizierter und langer Reinigungsvorgang erforderlich ist. Obwohl sie eine attraktive physiologische Aktivität aufweist, ist es schwierig, 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure für praktische Anwendungen zu verwenden.
Auf der anderen Seite wurde die Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure untersucht, und die vollständige Synthese wurde zum ersten Mal in Chem. Pharm. Bull., Bd. 59 (2011), S. 502-507 berichtet.
Miyamae, Yusaka [u.a.]: Structure-Activity Relationship of Caffeoylquinic Acids on the Accelerating Activity on ATP Production, in: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2011, Bd. 59, HZ. 4, S. 502-507 beschreibt Caffeoylchininsäure und bestimmte medizinische Wirkungen davon. DE 10 95 821 A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Kaffeesäureesters von Chinasäure bzw. Chinasäurelacton. DE 692 28 542 T2 beschreibt 3- und/oder 4-substituierte Chinasäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung dieser.
Zusammenfassung der Erfindung
Das im Nicht-Patentdokument 3 beschriebene Verfahren hat verschiedene Probleme, daß das Verfahren lang ist, der Vorgang kompliziert ist, teure Reagenzien erforderlich sind, cryogene Reaktionsbedingungen erforderlich sind und eine deutlich lange Zeit für die Abspaltung der Schutzgruppen im Endschritt erforderlich ist.
Unter solchen Umständen ist ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure anzugeben, wobei das Verfahren in der Lage ist, 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure mit hoher Effizienz durch ein kurzes Verfahren und einen einfachen Vorgang unter Verwendung von kostengünstigen Ausgangsmaterialien zu erzeugen.
Die Erfinder dieser Erfindung führten intensive Untersuchungen durch und haben als Ergebnis ein neues Verfahren zur Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure festgestellt, wodurch diese Erfindung vollendet wurde.
Das heißt diese Erfinder fanden, daß die oben beschriebene Aufgabe durch folgende Konstitution erzielt werden kann.

(1) Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure, wobei das Verfahren zumindest Schritt (1) enthält, bei dem eine Verbindung mit der Formel (1a), die unten beschrieben ist, mit einer Verbindung mit der unten beschriebenen Formel (4) reagiert wird, und Schritt (2) zum Abspalten der Schutzgruppe bei dem Produkt, erhalten im Schritt (1), und Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure, dargestellt durch die unten beschriebene Formel (6), wobei das Verfahren vor dem Schritt (1), den Schritt (0) enthält, bei dem eine Verbindung mit der Formel (A3), die unten beschrieben ist, mit einer Verbindung mit der unten beschriebenen Formel (A5) reagieren kann und hierdurch die Verbindung mit der unten beschriebenen Formel (1a) erhalten wird.
(2) Verfahren gemäß (1), worin Schritt (1) in der Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem SP-Wert von 8,0 bis 10,0 durchgeführt wird.
(3) Verfahren gemäß (1) oder (2), worin die Temperatur der Reaktion für Schritt (1) -10 bis 30°C ist.
(4) Verfahren nach einem von (1) bis (3), worin X¹ ein Halogenatom ist.
(5) Verfahren nach einem von (1) bis (4), worin X¹ ein Chloratom ist.
(6) Verfahren nach einem von (1) bis (5), worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist und R² eine Carboxyl-Schutzgruppe ist.
(7) Verfahren nach einem von (1) bis (6), worin R⁶ und R⁷, die identisch oder verschieden sind, jeweils eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe sind, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann.

Gemäß der Erfindung kann ein Herstellungsverfahren, das eine große Menge an 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure mit hoher Reinheit und mit hoher Effizienz durch ein kurzes Verfahren und einen einfachen Vorgang unter Verwendung von kostengünstigen Ausgangsmaterial herstellen kann, angegeben werden.
Figurenliste

1 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 1A, synthetisiert gemäß Synthesebeispiel 1.
2 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 1V, synthetisiert gemäß Synthesebeispiel 2.
3 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 1D, synthetisiert gemäß Synthesebeispiel 4.
4 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 1E, synthetisiert gemäß Synthesebeispiel 5.
5 ist das ¹H-NMR-Spektrum von Methyl-1-carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-5-(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, synthetisiert in Synthesebeispiel 9.
6 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 1-Carbomethoxy-3,4-bis(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)-1,5-chinidlacton, synthetisiert in Synthesebeispiel 10.
7 ist das ¹H-NMR-Spektrum von Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, synthetisiert in Synthesebeispiel 11.
8 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure, synthetisiert in Synthesebeispiel 11.
9 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 3,4,5-Tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinasäure, synthetisiert in Synthesebeispiel 12.
10 ist das ¹H-NMR-Spektrum von Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-diallylcaffeoyl)chinat, synthetisiert in Synthesebeispiel 28.
11 ist das ¹H-NMR-Spektrum von 3,4,5-Tris(3,4-diallylcaffeoyl)chinasäure, synthetisiert in Synthesebeispiel 28.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
Nachfolgend werden geeignete Ausführungsbeispiele des Verfahrens zur Herstellung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure dieser Erfindung (nachfolgend einfach auch als „Herstellungsverfahren der Erfindung“ bezeichnet) detailliert erläutert.
Erfindungsgemäß hat jeder Ausdruck die folgende Bedeutung, wenn nichts anderes besonders angegeben ist.
Ein Halogenatom bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Eine C_1-6-Alkyl-Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Gruppe.
Eine C_2-6-Alkenyl-Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, 1,3-Butadienyl-, Pentyl- oder Hexenyl-Gruppe.
Eine C_2-6-Alkinyl-Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl- oder Hexinyl-Gruppe.
Eine C_3-8-Cycloalkyl-Gruppe bedeutet eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe.
Eine Aryl-Gruppe bedeutet eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder dergleichen.
Eine ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe bedeutet eine ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Phenethyl- oder Naphthylmethyl-Gruppe.
Eine C_1-6-Alkoxy-Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkyloxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxy-Gruppe.
Eine Aryloxy-Gruppe bedeutet Phenoxy- oder Naphthyloxy-Gruppe oder dergleichen.
Eine C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einem Alkyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxymethyl- oder 1-Ethoxyethyl-Gruppe.
Eine C_2-6-Alkanoyl-Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Acetyl-, Propionyl-, Valeryl-, Isovaleryl- oder PivaloylGruppe.
Eine Aroyl-Gruppe bedeutet eine Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe oder dergleichen.
Eine Acyl-Gruppe bedeutet eine Formyl-Gruppe, C_2-6-Alkanoyl-Gruppe oder Aroyl-Gruppe.
Eine C_2-6-Alkanoyloxy-Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkanoyloxy-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Acetyloxy- oder Propionyloxy-Gruppe.
Eine Aroyloxy-Gruppe bedeutet eine Benzoyloxy-Gruppe oder Naphthoyloxy-Gruppe.
Eine Acyloxy-Gruppe bedeutet eine C_2-6-Alkanoyloxy-Gruppe oder Aroyloxy-Gruppe.
Eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet eine lineare oder verzweigt Alkyloxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- oder 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl-Gruppe.
Eine Aryloxycarbonyl-Gruppe bedeutet eine Phenyloxycarbonyl- oder Naphthyloxycarbonyl-Gruppe oder dergleichen.
Eine C_1-6-Alkylsulfonyl-Gruppe bedeutet eine AlkylsulfonylGruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl- oder Propylsulfonyl-Gruppe.
Eine Arylsulfonyl-Gruppe bedeutet eine Benzolsulfonyl- oder Naphthalinsulfonyl-Gruppe oder dergleichen.
Eine C_1-6-Alkylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet eine Alkylsulfonyloxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy- oder Propylsulfonyloxy-Gruppe.
Eine Arylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet eine Benzolsulfonyloxy- oder Naphthalinsulfonyloxy-Gruppe oder dergleichen.
Eine C_1-3-Alkylen-Gruppe bedeutet eine Methylen-, Ethylen- oder Propylen-Gruppe.
Eine Silyl-Gruppe bedeutet eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder Tributylsilyl-Gruppe.
Eine Di(C_1-6-alkyl)phosphoryl-Gruppe bedeutet eine Di(C_1-6alkyl)phosphoryl-Gruppe wie eine Dimethylphosphoryl-, Diethylphosphoryl- oder Dibutylphosphoryl-Gruppe.
Eine Diarylphosphoryl-Gruppe bedeutet eine Diphenylphosphoryl-Gruppe oder dergleichen.
Eine Diarylphosphinyl-Gruppe bedeutet eine Diphenylphosphinyl-Gruppe oder dergleichen.
Eine Abspaltgruppe bedeutet ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylsulfonyloxy-Gruppe, Arylsulfonyloxy-Gruppe oder dergleichen. Diese Gruppen können jeweils mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus nachfolgend definierten Substituenten-Gruppe A.
Spezifische Beispiele umfassen eine ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, Aryl-Gruppe, C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonyl-Gruppe, C_1-6-Alkylsulfonyl-Gruppe, Arylsulfonyl-Gruppe und Silyl-Gruppe. Diese Gruppen können jeweils mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Carboxy-Schutzgruppen umfassen alle Gruppen, die als konventionelle Schutzgruppen für eine Carboxyl-Gruppe verwendet werden können und Beispiele davon umfassen die Gruppen, beschrieben in W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Auflage, S. 533-646, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Spezifische Beispiele umfassen eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, Aryl-Gruppe, ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe und Silyl-Gruppe. Diese Gruppen können jeweils mit einer oder mehreren Gruppe substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, die unten beschrieben wird.
Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen alle Gruppen, die als konventionelle Schutzgruppen für eine Hydroxyl-Gruppe verwendet werden können, und Beispiele davon umfassen die Gruppen, beschrieben in W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Auflage, S. 16-366, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Spezifische Beispiele umfassen eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, Acyl-Gruppe, C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonyl-Gruppe, C_1-6-Alkylsulfonyl-Gruppe, Arylsulfonyl-Gruppe, Di(C_1-6-alkyl)phosphoryl-Gruppe, Diarylphosphoryl-Gruppe, Diarylphosphinyl-Gruppe, Tetrahydrofuranyl-Gruppe, Tetrahydropyranyl-Gruppe und eine Silyl-Gruppe. Diese Gruppen können jeweils mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, die unten beschrieben wird.
Phenolische Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen alle Gruppen, die als konventionelle Schutzgruppen für eine phenolische Hydroxyl-Gruppe verwendet werden können, und Beispiele davon umfassen die Gruppen, beschrieben in W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Auflage, S. 370-424, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Spezifische Beispiele umfassen eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, Acyl-Gruppe, C_1-6-Alkylsulfonyl-Gruppe, Arylsulfonyl-Gruppe und Silyl-Gruppe. Diese Gruppen können jeweils mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Substituenten-Gruppe A: Halogenatom, Cyano-Gruppe, NitroGruppe, Amino-Gruppe, die geschützt sein kann, Hydroxyl-Gruppe, die geschützt sein kann, Carboxyl-Gruppe, die geschützt sein kann, Carbamoyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, die unten beschrieben wird, Sulfamoyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, C_1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, C_2-6-Alkinyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, C_3-8-Cycloalkyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, Aryl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, C_1-6-AlkoxyGruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, Aryloxy-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, Acyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, Acyloxy-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B, Aryloxycarbonyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe B und Oxo-Gruppe.
Substituenten-Gruppe B: Halogenatom, Cyano-Gruppe, NitroGruppe, Amino-Gruppe, die geschützt sein kann, Hydroxyl-Gruppe, die geschützt sein kann, Carboxyl-Gruppe, die geschützt sein kann, C_1-6-Alkyl-Gruppe, Aryl-Gruppe, C_1-6-Alkoxy-Gruppe und eine Oxo-Gruppe.
Beispiele einer aliphatischen Kohlenwasserstoff-Gruppe umfassen Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan und Petrolether.
Beispiele eine halogenierten Kohlenwasserstoffes umfassen Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan.
Beispiele eines Alkohols umfassen Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol und 2-Methyl-2-propanol.
Beispiele eines Ethers umfassen Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether und Diethylenglykoldiethylether.
Beispiele eines Esters umfassen Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat.
Beispiele eines Ketons umfassen Aceton, 2-Butanon und 4-Methyl-2-pentanon.
Beispiele eines Amides umfassen N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und 1-Methyl-2-pyrrolidon.
Beispiele eines sekundären Amins umfassen Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin.
Die C_1-6-Alkyl-Gruppe, Aryl-Gruppe oder C_1-6-Alkoxy-Gruppe für R^a kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Die C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder Acyl-Gruppe für R¹ kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Die ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_2-6-Alkanoyl-Gruppe, Aroyl-Gruppe, C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonyl-Gruppe, C_1-6-Alkylsulfonyl-Gruppe oder Arylsulfonyl-Gruppe für R^1a kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Die C_1-6-Alkyl-Gruppe oder C_2-6-Alkenyl-Gruppe für R² kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Die C_1-6-Alkyl-Gruppe, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, Aryl-Gruppe oder ar-C_1-6-Alkyl-Gruppe für R^2a kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Die C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonyl-Gruppe oder Acyl-Gruppe für R⁶ kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Die C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonyl-Gruppe oder Acyl-Gruppe für R⁷ kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Die Methylen-Gruppe, gebildet durch R⁶ und R⁷, kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A.
Beispiele des Salzes der Verbindung mit der Formel (1-1) können Salze für konventionell bekannte basische Gruppen enthalten wie Amino-Gruppe und saure Gruppen wie eine Hydroxyl-Gruppe und eine Carboxyl-Gruppe.
Beispiele des Salzes für eine basische Gruppe umfassen Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure, und Salze mit Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
Beispiele des Salzes für eine saure Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen wie Natrium und Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalze; und Salze mit Stickstoff-haltigen organischen Basen wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin.
Das Herstellungsverfahren dieser Erfindung verwendet eine Verbindung mit der Formel (1), die unten beschrieben ist, oder eine Verbindung mit der unten beschriebenen Formel (2) als Ausgangsmaterial. Gemäß der Erfindung kann die gewünschte 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure angemessen erzeugt werden, indem zumindest eine Hydroxyl-Gruppe in den Gruppen, dargestellt durch OR³, OR⁴ und OR⁵, die in diesen Verbindungen enthalten sind, mit einer X¹-Gruppe in einer Verbindung der unten beschriebenen Formel (4) reagieren kann, unter Bildung einer Ester-Bindung und indem dann Schutzgruppen, die in dem Produkt (zum Beispiel einer Hydroxyl-Schutzgruppe, Carboxyl-Schutzgruppe und eine phenolische Hydroxyl-Schutzgruppe) enthalten sind, eliminiert (abgespalten) werden.
In der folgenden Beschreibung wird zunächst ein Ausführungsbeispiel unter Verwendung einer Verbindung mit der Formel (1) als Ausgangsmaterial detailliert beschrieben, und dann wird ein Ausführungsbeispiel unter Verwendung einer Verbindung mit der Formel (2) als Ausgangsmaterial detailliert beschrieben.
<Erstes beispielhaftes Ausführungsbeispiel>
Ein erstes beispielhaftes Ausführungsbeispiel des Herstellungsverfahrens der Erfindung enthält zumindest einen Schritt (A1), bei dem eine Verbindung mit der Formel (1) mit einer Verbindung mit der Formel (4) zur Reaktion gebracht wird; und einen Schritt (A2) unter Durchführung einer Abspaltungsreaktion zum Eliminieren von Schutzgruppen von dem in Schritt (A1) erhaltenen Produkt unter Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure.
Nachfolgend werden die Verbindungen, die bei jedem Schritt verwendet werden und der Vorgang der Schritte detailliert beschrieben.
[Schritt (AI)]
Schritt (A1) ist ein Schritt, bei dem eine Verbindung mit der Formel (1a) mit einer Verbindung mit der Formel (4) reagiert wird, und somit wird eine Verbindung mit der Formel (5-1) erhalten, wie in dem folgenden Schema erläutert ist.
Zunächst werden die in diesem Schritt verwendeten Verbindungen detailliert beschrieben.
Angesichts der Fähigkeit, effizient eine Abspaltung der Schutzgruppe durchzuführen, ohne die Ester-Bindungen an der 3-Position zu der 5-Position des Chinasäure-Teils zu beschädigen, gebildet durch obige Reaktion, und der effizienteren Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (nachfolgend einfach als „Gesichtspunkt, daß die Wirkungen dieser Erfindung ausgezeichnet werden“ bezeichnet), ist R¹ eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann; und bevorzugt eine Methoxycarbonyl-Gruppe oder Trichlorethoxycarbonyl-Gruppe. Wenn eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, als R¹ verwendet wird, kann bei einer Verbindung mit der Formel (5-1) die Schutzgruppe effizienter unter den Bedingungen abgespalten werden, daß die Caffeoyl-Gruppe nicht gespalten wird.
Angesichts dessen, daß die Wirkungen dieser Erfindung ausgezeichnet werden, ist R² eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann; und am meisten bevorzugt eine Methyl-Gruppe oder Trichlorethyl-Gruppe.
Wenn eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, als R² verwendet wird, kann bei einer Verbindung mit der Formel (5-1) sie effizienter unter den Bedingungen abgespalten werden, daß die Caffeoyl-Gruppe nicht bricht.
Wenn R¹ eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe ist, ist R² bevorzugt eine C_1-6-Alkyl-Gruppe. Wenn R¹ eine C_1-6-AlkoxycarbonylGruppe ist, substituiert mit einem Halogenatom, ist R² bevorzugt eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, substituiert mit einem Halogenatom.
In der Formel (4) bedeuten R⁶ und R⁷, die identisch oder verschieden sind, jeweils eine phenolische Hydroxyl-Schutzgruppe oder R⁶ und R⁷ sind zusammen gebunden, zur Bildung einer Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Carbonyl-Gruppe (-CO-) und einer Methylen-Gruppe, die substituiert sein kann.
Angesichts der Tatsache, daß die Wirkungen der Erfindung ausgezeichnet werden, ist R⁶ bevorzugt eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, Aryloxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann oder Acyl-Gruppe die substituiert sein kann, mehr bevorzugt eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, Aryloxycarbonyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, oder Acyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, noch mehr bevorzugt eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, und am meisten bevorzugt eine Methoxycarbonyl-Gruppe oder Trichlorethoxycarbonyl-Gruppe.
Wenn eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, als R⁶ verwendet wird, kann bei einer Verbindung mit der Formel (5-1) die Schutzgruppe effizienter unter den Bedingungen abgespalten werden, daß die Caffeoyl-Gruppe nicht gebrochen wird.
Angesichts der Tatsache, daß die Wirkungen der Erfindung ausgezeichnet werden, ist R⁷ bevorzugt eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, Aryloxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Acyl-Gruppe, die substituiert sein kann, mehr bevorzugt eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, Aryloxycarbonyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, C_2-6-Alkenyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, oder Acyl-Gruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus der Substituenten-Gruppe A, noch mehr bevorzugt C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, und am meisten bevorzugt eine Methoxycarbonyl-Gruppe oder Trichlorethoxycarbonyl-Gruppe.
Wenn eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, als R⁷ verwendet wird, kann bei einer Verbindung mit der Formel (5-1) die Schutzgruppe effizienter unter den Bedingungen abgespalten werden, daß die Caffeoyl-Gruppe nicht gebrochen wird.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß R⁶ und R⁷ identisch sind.
In der Formel (4) ist X¹ eine Hydroxyl-Gruppe oder Abspaltgruppe. Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Art der Abspaltgruppe; angesichts der Tatsache, daß die Reaktion effizienter abläuft, ist X¹ bevorzugt ein Halogenatom und mehr bevorzugt ein Chloratom.
Der Vorgang dieses Schrittes ist nicht besonders beschränkt, solange ein Produkt mit der obigen Formel (5-1) erhalten wird; jedoch kann der Vorgang grob in zwei Methoden unterteilt werden, auf der Basis der Art von X¹ in der Formel (4). Nachfolgend werden die jeweiligen Verfahren (Verfahren M1 und Verfahren M2) detailliert beschrieben.
(Verfahren M1: Verfahren unter Verwendung der Verbindung mit der Formel (4), worin X¹ eine Hydroxyl-Gruppe ist)
Wenn X¹ in der Formel (4) eine Hydroxyl-Gruppe ist, kann eine Verbindung mit der Formel (5-1) erzeugt werden, indem ermöglicht wird, daß eine Verbindung mit der Formel (1) mit einer Verbindung mit der Formel (4) unter Verwendung eines Kondensationsmittels reagiert.
Bezüglich des bei dieser Reaktion verwendeten Kondensationsmittels kann irgendein bekanntes Kondensationsmittel verwendet werden, und Beispiele davon umfassen (O)-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tetramethyluroniumhexafluorphosphat, 1(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinchlorid und ((Benzotriazol-1-yl)oxy) (trispyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat.
Bezüglich der Verwendungsmenge des Kondensationsmittels wird eine optimale Menge angemessen auf der Basis der Struktur der Verbindung mit der Formel (1) die verwendet werden soll, ausgewählt. Wenn beispielsweise R³, R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoffatome sind, ist die Verwendungsmenge des Kondensationsmittels bevorzugt das 3- bis 30-fache und mehr bevorzugt 3,3- bis 9,0-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (1). Wenn zwei von R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind, ist die Verwendungsmenge des Kondensationsmittels bevorzugt das 2- bis 20-fache und mehr bevorzugt 2,2- bis 6,0-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (1). Wenn eines von R³, R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom ist, ist die Verwendungsmenge des Kondensationsmittels bevorzugt das 1- bis 10-fache und mehr bevorzugt das 1,1- bis 3,0-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (1).
Das Verfahren M1 kann in der Gegenwart einer Base, falls erforderlich, durchgeführt werden. Wenn eine Base vorhanden ist, läuft die Reaktion effizienter ab und die Ausbeute wird erhöht.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Art der verwendeten Base; jedoch umfassen Beispiele davon Pyridine wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin und 4-Dimethylaminopyridin; Diamine wie Tetramethylethylendiamin; Trialkylamine wie Triethylamin und Diisopropylethylamin; und Polycycloamine wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN) und 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]octan (DABCO). Pyridine und Diamine sind bevorzugt und Picolin. Lutidin und Tetramethylethylendiamin sind mehr bevorzugt.
Bezüglich der Verwendungsmenge der Base wird eine optimale Menge angemessen der Basis der Struktur der Verbindung mit der Formel (1a), die verwendet wird, ausgewählt.
Die Verwendungsmenge der Base ist bevorzugt das 3- bis 30-fache und mehr bevorzugt 3,3- bis 9,0-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (1a).
Im Verfahren M1 kann ein Lösungsmittel verwendet werden, falls erforderlich.
Das hierin verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinflußt; jedoch umfassen Beispiele davon aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoff, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ketone, Nitrile und Ester. Diese Lösungsmittel können als Mischungen verwendet werden. Weiterhin kann irgendein andere Lösungsmittel als die oben beschriebenen ebenfalls eingefügt werden, solange das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinflußt.
Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe und Nitrile, und Methylenchlorid, Acetonitril und Propannitril sind mehr bevorzugt.
Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt; jedoch ist die Verwendungsmenge bevorzugt das 1-bis 50-fache (V/G), und mehr bevorzugt 1- bis 15-fache (G/V) der Menge der Verbindung mit der Formel (1a).
Unter den oben beschriebenen Lösungsmitteln ist es bevorzugt, ein Lösungsmittel mit einem SP-Wert von 8,0 bis 10,0 angesichts dessen zu verwenden, daß die Reaktion effizienter abläuft, und die Ausbeute wird erhöht. Der SP-Wert ist ein Löslichkeitsparameter und ist ein charakteristischer Wert, der als Indikator der Mischbarkeit zwischen Flüssigkeiten dienst. Für den SP-Wert kann ein berechneter Wert, berechnet durch das Fedors-Verfahren, verwendet werden.
Ein Beispiel kann ein Lösungsmittel mit einem SP-Wert von 8,0 bis 10,0 sein und kann ausgewählt sein aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Ketonen und Estern, und mehr spezifische Beispiele umfassen Butylacetat (SP-Wert: 8,5), Xylen (SP-Wert: 8,8), Toluol (SP-Wert: 8,8), Toluol (SP-Wert: 8,8), Ethylacetat (SP-Wert: 9,0), Benzol (SP-Wert: 9,2), Dibutylphthalat (SP-Wert: 9,4) und Methylenchlorid (SP-Wert: 9,7).
Im Verfahren M1 wird bezüglich der Verwendungsmenge der Verbindung mit der Formel (4) eine optimale Menge angemessen auf der Basis der Struktur der Verwendung der Formel (1a), die verwendet werden soll, ausgewählt. Die Verwendungsmenge der Verbindung mit der Formel (4) ist bevorzugt das 3,0- bis 7,5-fache und mehr bevorzugt 3,3- bis 4,5-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (1).
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Reaktionsbedingungen für das Verfahren M1 und optimale Bedingungen werden auf der Basis der verwendeten Verbindungen ausgewählt.
Unter diesen ist angesichts dessen, daß die Reaktion effizienter abläuft, die Reaktionstemperatur bevorzugt -10 bis 50°C und mehr bevorzugt 0 bis 40°C. Angesichts der Produktausbeute und Produktivität ist die Reaktionszeit bevorzugt 20 Minuten bis 8 Stunden und mehr bevorzugt 30 Minuten bis 4 Stunden.
Gemäß einem Verfahren, das von dem oben beschriebenen Verfahren verschieden ist, kann eine Verbindung mit der Formel (5-1) ebenfalls erzeugt werden, indem erlaubt wird, daß eine Verbindung mit der Formel (4) mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid reagiert, zum Umwandeln der Verbindung in ein gemischtes Säureanhydrid, und indem dann ermöglicht wird, daß eine Verbindung mit der Formel (1) mit der Verbindung der Formel (4) in der Gegenwart einer Base reagiert.
Beispiele des Säurehalogenides oder Säureanhydrides, das bei dieser Reaktion verwendet wird, umfassen Chlorameisensäureester wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat und Trichlorethylchlorformiat, und Säureanhydride wie Trifluoressigsäureanhydrid.
Eine Verbindung mit der Formel (5-1) kann ebenfalls erzeugt werden, indem ermöglicht wird, daß eine Verbindung der Formel (4) mit einem Sulfonsäurehalogenid reagiert, zum Umwandeln der Verbindung in eine Alkylsulfonyloxy-Form oder Arylsulfonyloxy-Form als gemischtes Anhydrid, das ähnlich ist zu den oben beschriebenen, unter Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein gemischtes Säureanhydrid mit Sulfonsäure, und indem dann ermöglicht wird, daß eine Verbindung mit der Formel (1) mit der Verbindung mit der Formel (4) in der Gegenwart einer Base reagiert. Beispiele des Sulfonsäurehalogenides, das für das gemischte Säureanhydrid mit Sulfonsäure verwendet wird, umfassen Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Nitrobenzolsulfonylchlorid.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen, wenn diese gemischten Säureanhydride mit einer Verbindung mit der Formel (1) zur Reaktion gebracht werden, sind ähnlich zu den Bedingungen, die für das Verfahren M1 angewandt werden.
(Verfahren M2: Verfahren unter Verwendung der Verbindung mit der Formel (4), worin X¹ ein Halogenatom ist)
Wenn X¹ in der Formel (4) ein Halogenatom ist, kann eine Verbindung mit der Formel (5-1) erzeugt werden, indem ermöglicht wird, daß eine Verbindung mit der Formel (1) mit einer Verbindung mit der Formel (4) in der Gegenwart einer Base reagiert. Diese Reaktion entspricht einer sogenannten Reaktion zwischen einem Carbonsäurehalogenid und einem Alkohol.
Eine Verbindung mit der Formel (4), worin X¹ ein Halogenatom ist, kann erzeugt werden, indem ermöglicht wird, daß eine Verbindung mit der Formel (4), worin X¹ eine Hydroxyl-Gruppe ist, mit einem Halogenierungsmittel reagiert. Bezüglich des Halogenierungsmittels, das hierin verwendet wird, kann irgendeine bekannte Verbindung verwendet werden, und Beispiele davon umfassen Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphorylchlorid, Sulfurylchloride, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid.
Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Art der Base, die bei dem Verfahren M2 verwendet wird, und die für das Verfahren M1 erwähnten Basen können verwendet werden. Bezüglich der Verwendungsmenge der Base wird eine optimale Menge angemessen auf der Basis der Struktur der Verbindung mit der Formel (1), die verwendet werden soll, ausgewählt, und die Verwendungsmenge, die in bezug auf das Verfahren M1 erwähnt ist, und dergleichen kann verwendet werden.
In dem Verfahren M2 kann ein Lösungsmittel verwendet werden, falls erforderlich. Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Art des verwendeten Lösungsmittels, und die unter Bezugnahme auf das Verfahren M1 erwähnten Lösungsmittel können verwendet werden. Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels ist ebenfalls wie oben beschrieben.
Bei dem Verfahren M2 wird bezüglich der Verwendungsmenge der Verbindung mit der Formel (4) eine optimale Menge angemessen auf der Basis der Struktur der Verbindung mit der Formel (1), die verwendet werden soll, ausgewählt und die Verwendungsmenge, die in bezug auf das Verfahren M1 erwähnt ist, und dergleichen kann verwendet werden.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Reaktionsbedingungen für das Verfahren M2 und optimale Bedingungen werden auf der Basis der verwendeten Verbindungen ausgewählt.
Unter diesen ist angesichts des effizienteren Reaktionsablaufes die Reaktionstemperatur bevorzugt -20 bis 40°C und mehr bevorzugt -10 bis 30°C. Angesichts der Produktausbeute und Produktivität ist die Reaktionszeit bevorzugt 20 Minuten bis 8 Stunden und mehr bevorzugt 30 Minuten bis 4 Stunden.
Nach dem Schritt (A1) kann eine Trennung und Reinigung zwischen dem Produkt und den Verunreinigungen (nichtreagierte Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte und dergleichen) nach Bedarf durchgeführt werden vor dem Schritt (A2), der unten beschrieben wird.
Die Trennung und Reinigung kann durch Routineverfahren durchgeführt werden, und Beispiele davon umfassen einen Extraktionsvorgang unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln, Rekristallisierung, Kristallisierung unter Verwendung von schlechten Lösungsmitteln und Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel.
Erfindungsgemäß werden die oben beschriebenen Behandlungen einfach als „Trenn- und Reinigungsbehandlungen“ bezeichnet.
[Schritt (A2)]
Schritt (A2) ist ein Schritt zur Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure durch Abspalten der Schutzgruppe beim Produkt, erhalten im Schritt (A1) (Verbindung mit der Formel (5-1)), wie im folgenden Schema dargestellt. Mehr spezifisch ist Schritt (A2) ein Schritt für den Erhalt der gewünschten 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure durch Entschützen der Schutzgruppen (Hydroxyl-Schutzgruppe, Carboxyl-Schutzgruppe, phenolische Hydroxyl-Schutzgruppe, -B(R^a)- und dergleichen), die in der Verbindung mit der Formel (5-1) enthalten sind.
In diesem Schritt soll die Abspaltung eine Abspaltung von Gruppe bedeuten, die eine Hydroxyl-Gruppe, phenolische Hydroxyl-Gruppe und eine Carboxyl-Gruppe in 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure wie oben beschrieben schützen.
Eine Verbindung mit der Formel (6) kann durch Abspalten der Schutzgruppe mit der Formel (5-1) erzeugt werden.
Diese Reaktion kann entsprechend den Verfahren durchgeführt werden, die beispielsweise in Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Auflage, S. 367-430, 2007, John Wiley & Sons, Inc. beschrieben sind.
Bevorzugte Beispiele des Verfahrens für die Abspaltung der Schutzgruppe umfassen ein Verfahren zur Verwendung eines nukleophilen Mittels (Verfahren M3), und ein Verfahren unter Verwendung von Zinkstaub (Verfahren M4). In dem Folgenden werden die jeweiligen Verfahren detailliert beschrieben.
(Verfahren M3: Verfahren unter Verwendung von nukleophilem Mittel)
Eine Verbindung mit der Formel (6) kann erzeugt werden, indem ermöglicht wird, daß eine Verbindung mit der Formel (5-1) mit einem nukleophilen Mittel reagiert.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Art des in dieser Reaktion verwendeten nukleophilen Mittels; Beispiele davon umfassen Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumiodid, Trimethylsilyliodid, Trimethylsilylchlorid/Natriumiodid, Natriumdodecylthiolat, Natriumhexadecylthiolat und Dinatriumthioglycolat. Lithiumchlorid, Lithiumchlorid/Natriumbromid, Lithiumchlorid/Kaliumbromid, Lithiumchlorid/Natriumiodid, Lithiumchlorid/Kaliumiodid, Lithiumbromid und Lithiumiodid sind bevorzugt und Lithiumchlorid/Natriumbromid, Lithiumchlorid/Natriumiodid, Lithiumbromid und Lithiumiodid sind mehr bevorzugt.
Die Verwendungsmenge des nukleophilen Mittels ist bevorzugt das 12- bis 60-fache und mehr bevorzugt das 12- bis 30-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (5-1).
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel nach Bedarf verwendet werden.
Das hierin verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, solange das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinflußt; Beispiele davon umfassen Nitrile, Amide und Pyridine. Diese Lösungsmittel können als Mischungen verwendet werden. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels umfassen Acetonitril, Propannitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylimidazolidinon, Picolin, Lutidin und Collidin.
Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt; die Verwendungsmenge ist bevorzugt das 2- bis 50-fache (G/V) und mehr bevorzugt das 3- bis 20-fache (G/V), der Menge der Verbindung mit der Formel (5-1).
Bei dieser Reaktion kann eine Säure nach Bedarf zugegeben werden. Wenn eine Säure zugegeben wird, werden Nebenreaktionen vermindert, und die Ausbeute kann erhöht werden.
Die Verwendungsmenge der Säure ist bevorzugt das 1- bis 10-fache und mehr bevorzugt 3- bis 6-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (5-1) angesichts dessen, daß keine nachteilige Beeinflussung bei der Abspaltungsreaktion der Schutzgruppen erfolgt.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Art der Säure, solange die Säure die Reaktion nicht beeinflußt; Beispiele davon umfassen Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Iodwasserstoff. Bei Verwendung eines basischen Lösungsmittels wie Pyridin kann die Säure ebenfalls in der Form eines Salzes davon zugegeben werden.
Die Reaktionsbedingungen für das Verfahren M3 sind nicht besonders beschränkt, und optimale Bedingungen werden auf der Basis der verwendeten Bedingungen ausgewählt. Unter diesen ist angesichts des effizienteren Reaktionsablaufes die Reaktionstemperatur bevorzugt 20 bis 180°C und mehr bevorzugt 60 bis 150°C. Angesichts der Produktausbeute und Produktivität ist die Reaktionszeit bevorzugt 10 Minuten bis 12 Stunden und mehr bevorzugt 30 Minuten bis 5 Stunden.
(Verfahren M4: Verfahren unter Verwendung von Zinkstaub)
Eine Verbindung mit der Formel (6) kann erzeugt werden, indem eine Verbindung mit der Formel (5-1) mit Zinkstaub produziert wird.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel nach Bedarf verwendet werden.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich des Lösungsmittels, das verwendet wird, solange das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinflußt; Beispiele davon umfassen die oben unter Bezugnahme auf das Verfahren M1 erwähnten Lösungsmittel, und Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure sind bevorzugt.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Verwendungsmenge des Lösungsmittels; die Verwendungsmenge ist bevorzugt das 3- bis 50-fache (G/V) und mehr bevorzugt 4- bis 30-fache (G/V) der Menge der Verbindung mit der Formel (5-1).
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Verwendungsmenge von Zinkstaub, das bei dieser Reaktion verwendet wird; die Verwendungsmenge ist jedoch bevorzugt das 10- bis 60-fache und mehr bevorzugt 12- bis 30-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (5-1).
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Reaktionsbedingungen für das Verfahren M3, und optimale Bedingungen werden auf der Basis der verwendeten Bedingungen ausgewählt. Unter diesen ist angesichts des effizienteren Ablaufes der Reaktion die Reaktionstemperatur bevorzugt 10 bis 100°C und mehr bevorzugt 20 bis 50°C. Angesichts der Produktausbeute und Produktivität ist die Reaktionszeit bevorzugt 10 Minuten bis 12 Stunden und mehr bevorzugt 30 Minuten bis 3 Stunden.
Wenn eine Alkenyl-Gruppe unter R¹, R⁶ und R⁷ enthalten ist, kann ein Verfahren zum Durchführen einer Abspaltungsreaktion der Schutzgruppe unter Verwendung eines Palladium-Katalysators ebenfalls verwendet werden.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich des Palladium-Katalysators; Beispiele davon umfassen Palladiumacetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Dichlordi(triphenylphosphin)palladium und Pd-C. Palladiumacetat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium sind bevorzugt, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ist mehr bevorzugt.
Die Verwendungsmenge des Palladium-Katalysators ist bevorzugt das 0,001- bis 2-fache und mehr bevorzugt 0,02- bis 0,5-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (5-1).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es bevorzugt, eine nukleophile Spezies einzufügen, die mit Allylpalladium reagiert. Beispiele der nukleophilen Spezies umfassen Wasser, Alkohole und sekundäre Amine. Bevorzugte Beispiele der nukleophilen Spezies umfassen Wasser, Methanol, Morpholin, Diethylamin und Piperidin, wobei Morpholin mehr bevorzugt ist.
Die Verwendungsmenge der nukleophilen Spezies ist nicht besonders beschränkt; jedoch ist die Verwendungsmenge bevorzugt das 2- bis 100-fache und mehr bevorzugt 10- bis 60-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (5-1).
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Reaktionsbedingungen für dieses Verfahren, und optimale Bedingungen werden auf der Basis der verwendeten Verbindungen ausgewählt. Unter diesen ist im Hinblick auf den effizienteren Reaktionsablauf die Reaktionstemperatur bevorzugt 20 bis 180°C und mehr bevorzugt 10 bis 50°C. Angesichts der Produktausbeute und Produktivität ist die Reaktionszeit bevorzugt 10 Minuten bis 12 Stunden und mehr bevorzugt 30 Minuten bis 5 Stunden.
3,4,5-Tricaffeoylchinasäure kann in verschiedenen Anwendungen verwendet werden, und weil 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure zum Beispiel eine Vielzahl von physiologischen Aktivitäten wie Anti-Tumorwirkung, anti-diabetische Wirkung, antihypertonische Wirkung, Anti-Viruserkrankung, Hautaufhell-Erkrankung und Desinfektionswirkung hat, umfassen die Anwendungen verschiedene Medizinarten und Quasi-Medizinarten, Nahrungsmittel für spezifische Versicherungen, Diät-Ergänzungsmittel und kosmetische Produkte.
[Geeignetes Ausführungsbeispiel für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (1a) (1.)
Die Verbindung mit der Formel (1a) wird erzeugt, indem eine Verbindung mit der Formel (A3) mit einer Verbindung mit der Formel (A5) in der Gegenwart eines sauren Katalysators reagiert wird.
Es gibt keine besondere Beschränkungen bezüglich der Art der verwendeten Säure, und Beispiele davon umfassen Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Angesichts der kostengünstigen Reaktion und eines effizienteren Reaktionsablaufes sind Schwefelsäure und Methansulfonsäure bevorzugt.
Die Verwendungsmenge der Säure ist nicht besonders beschränkt; angesichts des effizienteren Reaktionsablaufes ist die Verwendungsmenge bevorzugt das 0,001- bis 0,1-fache und mehr bevorzugt 0,005- bis 0,05-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (A3).
Die Definition von R² in der Verbindung mit der Formel (A5) ist eine C_1-6 Alkyl-Gruppe, die mit Halogenatom substituiert sein kann. Unter diesen ist angesichts des effizienteren Reaktionsablaufes und daß die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe erleichtert wird, R²OH bevorzugt Methanol.
Die Verwendungsmenge der Verbindung mit der Formel (A5) ist nicht besonders beschränkt; angesichts des effizienteren Reaktionsablaufes ist die Verwendungsmenge bevorzugt das 10-bis 200-fache und mehr bevorzugt 20- bis 100-fache der molaren Menge der Verbindung mit der Formel (A3).
Erfindungsgemäß kann ein Lösungsmittel verwendet werden, falls erforderlich; üblicherweise wird die Verbindung mit der Formel (A5) auch als Lösungsmittel verwendet.
Es gibt keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Herstellungsbedingungen für diese Reaktion; angesichts des effizienteren Ablaufes der Reaktion und der Unterdrückung von Nebenreaktionen ist die Reaktionstemperatur bevorzugt 0 bis 50°C und mehr bevorzugt 0 bis 30°C, und die Reaktionszeit ist bevorzugt 1 bis 8 Stunden und mehr bevorzugt 1 bis 5 Stunden.
Bezüglich eines anderen Verfahrens für den Erhalt einer Verbindung der Formel (1a) kann beispielsweise ein Verfahren zur Reaktion einer Verbindung mit der Formel (A3) mit einer Verbindung mit der Formel (A5) in der Gegenwart einer Base, anschließendes Kontaktieren des somit erhaltenen Produktes mit einer Säure und anschließendes Erhalten einer Verbindung mit der Formel (1a) angewandt werden. Bei dem Verfahren wird die Verbindung mit der Formel (1a) durch eine zweistufige Behandlung synthetisiert, und somit ist die Ausbeute höher.
Geeignete Beispiele der Base umfassen anorganische Basen, Metallalkoxide und organische Basen. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriummethoxid und Natriummethoxid sind bevorzugt, und Natriumhydrogencarbonat und Natriummethoxid sind mehr bevorzugt.
Beispiele der Säure umfassen Schwefelsäure; Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure; Carbonsäuren wie Essigsäure und Trifluoressigsäure; und Chlorwasserstoff (HCl). Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Wasserstoffchlorid sind bevorzugt, und Schwefelsäure und Chlorwasserstoff sind mehr bevorzugt.
Beispiele
Nachfolgend wird die Erfindung detailliert und unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben; jedoch ist diese Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
¹H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan als interne Referenz und unter Verwendung von Bruker AV300 (hergestellt von Bruker Corp.) analysiert.
In den Beispielen bedeutet Me Methyl.
[Synthesebeispiel 1: Synthese von (lA)]
5 ml Schwefelsäure wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 100 g Chinasäure, 500 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2500 ml Aceton gegeben und die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurden 200 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat tropfenweise zum Neutralisieren von Schwefelsäure zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 1500 ml Ethylacetat wurden zum Rest gegeben und die Mischung mit einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen. Anschließend wurde die Mischung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 104 g 3,4-O-Isopropyliden-1,5-chinidlacton erhalten.
11,3 ml Methylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Mischung aus 21,4 g 3,4-O-Isopropyliden-1,5-chinidlacton, 80 ml Pyridin und 100 ml Methylenchlorid unter Eiskühlen bei 0 bis 5°C gegeben. Nachdem die Mischung 1 Stunde bei 5°C gerührt war, wurden 11,6 ml Methylchlorformiat weiter tropfenweise zur Mischung unter Eiskühlen gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 5°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 1 1 kalte verdünnte Salzsäure gegossen, 300 ml Ethylacetat wurden zugegeben und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem abdestilliert. Der Rest wurde mit Hexan/Isopropanol rekristallisiert und somit wurden 18,5 g weiße Kristalle von 1-Carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton erhalten.
5 Tropfen Methansulfonsäure wurden zu einer Mischung aus 5,44 g der somit erhaltenen weißen Kristalle und 200 ml Methanol gegeben und die Mischung 5 Stunden bei 60°C gerührt und erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, 100 ml Ethylacetat und 2,0 g Natriumhydrogencarbonat zum Rest gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden unlösliche Materialien durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel vom Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde aus Hexan/Ethylacetat rekristallisiert und somit wurden 4,5 g weiße Kristalle von 1A erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum von 1A (Lösungsmittel: CDCl₃) ist in 1 dargestellt.
[Synthesebeispiel 2: Synthese von (1B)]
Eine Mischung aus 5,76 g Chinasäure, 3,65 g Phenylborsäure, 30 g wasserfreiem Natriumsulfat und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nachdem die Mischung sich natürlich abkühlen konnte, wurde Natriumsulfat durch Filtration abgetrennt, das Lösungsmittel vom Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert und somit wurden 7,3 g eines weißen Feststoffes von 1B erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum von 1B (Lösungsmittel: DMSO-d₆) ist in 2 dargestellt.
[Synthesebeispiel 3: Synthese von (IC)]
28 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden tropfenweise zu einer Mischung aus 1B (13,9 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 2, 80 ml Pyridin und 60 ml Methylenchlorid bei 0 bis 3°C zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren der Mischung bei 5 bis 10°C wurde sie in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und die Extraktion unter Verwendung von Ethylacetat durchgeführt. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 40 ml Pyridin und 40 ml Ethylenchlorid wurden zum Rest gegeben und unter Eiskühlen wurden 26,8 ml Trichlorethylchlorformiat tropfenweise zur Mischung bei 0 bis 5°C gegeben. Die resultierende Mischung wurde weitere 2 Stunden bei 10 bis 15°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und die Extraktion unter Verwendung von Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 21,3 g Trichlorethyl-1-trichlorcarboethoxy-3,4,5-0-tris(trifluoracetyl)chinat erhalten.
Trichlorethyl-1-trichlorcarboethoxy-3,4,5-O-tris(trifluoracetyl)chinat wurde in 200 ml Methanol aufgelöst, 25 g Kaliumhydrogencarbonat wurden zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Anorganische Materialien wurden durch Filtration abgetrennt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 50 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat wurden zum Rest gegeben und eine organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde Ethylacetat unter vermindertem abdestilliert und der Rest aus Hexan/Ethylacetat rekristallisiert. Somit wurden 9,1 g weiße Kristalle von 1C erhalten.
[Synthesebeispiel 4: Synthese von (1D)]
Eine Mischung aus 3,84 g Chinasäure, 0,62 g Borsäure und 10 ml einer 1N wäßrigen Lösung aus Kaliumhydroxid wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Während die Mischung auf 80°C durch eine externe Wärmequelle erwärmt wurde, wurde Wasser vollständig unter Aufrechterhalten eines reduzierten Drucks für 3 Stunden unter Verwendung einer Vakuumpumpe entfernt. Somit wurden 4,2 g einer Borsäure-Chelat-Verbindung von Chinasäure (1D) erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum von 1D (Lösungsmittel: DMSO-d₆) ist in 3 gezeigt.
[Synthesebeispiel 5: Synthese von (1E)]
35,0 g Trichlorethylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Mischung aus 32,1 g 3,4-O-Isopropyliden-1,5-chinidlacton, 30 ml Pyridin und 200 ml Methylenchlorid unter Eiskühlen bei 0 bis 5°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 5°C gerührt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 1 1 kalter verdünnter Salzsäure gegossen, 500 ml Ethylacetat wurden zugegeben und eine organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 57,1 g eines weißen Feststoffes aus 1-Trichlorcarboethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton erhalten.
5 Tropen Methansulfonsäure wurden zu einer Mischung aus 3,9 g des somit erhaltenen weißen Feststoffes und 40 ml Methanol gegeben und die Mischung 5 Stunden bei 50°C erwärmt und gerührt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 100 ml Ethylacetat und 2,0 g Natriumhydrogencarbonat wurden zum Rest gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden unlösliche Materialien durch Filtration abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde aus Hexan/Ethanol rekristallisiert und somit wurden 2,9 g weiße Kristalle von 1E erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum von 1E (Lösungsmittel: CDCl₃) ist in 4 dargestellt.
[Synthesebeispiel 6: Synthese von (4A)}
36 g Caffeinsäure wurden in 400 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid aufgelöst unter Stickstoffgasstrom wurden 69 ml Methylchlorformiat tropfenweise bei 0 bis 3°C zugegeben. Nachdem die Mischung 1 Stunde bei 5 bis 10°C gerührt wurde, wurde ein weißer Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der weiße Feststoff aus Hexan/Isopropanol rekristallisiert und somit wurden 52,2 g Dicarbomethoxycaffeinsäure erhalten.
2,1 ml Oxalylchlorid wurden zu einer Mischung aus 2,96 g Dicarbomethoxycaffeinsäure und 20 ml Toluol gegeben und die Mischung bei 60°C 2 Stunden erwärmt und gerührt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 3,1 g eines weißen Feststoffes von 4A erhalten.
[Synthesebeispiel 7: Synthese von (4B)]
3,6 g Caffeinsäure wurden in 40 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid aufgelöst und unter Stickstoffgasstrom wurden 12,7 g Trichlorethylchlorformiat tropfenweise bei 0 bis 5°C zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 5 bis 10°C wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und ein somit erzeugtes weißes Präzipitat durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol rekristallisiert. Somit wurden 3,8 g Dicarbotrichlorethoxycaffeinsäure erhalten.
30 ml Toluol und 2,5 ml Oxalylchlorid wurden zu der somit erhaltenen Dicarbotrichlorethoxycaffeinsäure gegeben und die Mischung 2 Stunden bei 45 bis 50°C erwärmt und gerührt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel und irgendein überschüssiges Oxalylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und somit wurden 3,9 g eines weißen Feststoffes 4B erhalten.
[Synthesebeispiel 8: Synthese von (4C)]
6,42 g Diphenylcarbonat wurden zu einer Mischung aus 3,6 g Caffeinsäure, 5 ml Triethylamin und 10 ml Dimethylacetamid bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung 3 Stunden bei 45 bis 50°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und ein somit erzeugte weißes Präzipitat durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde das Präzipitat aus Aceton/Essigsäure rekristallisiert und somit wurden 2,9 g weiße Kristalle von 3,4-Carbonyldioxyzimtsäure erhalten.
2,1 ml Oxalylchlorid wurden zu einer Mischung aus 2,06 g der somit erhaltenen 3,4-Carbonyldioxyzimtsäure und 50 ml Toluol gegeben und die Mischung 3 Stunden bei 60°C erwärmt und gerührt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und somit wurden 2,2 g eines weißen Feststoffes von 4C erhalten.
[Synthesebeispiel 9: Synthese der Verbindung (2)]
1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu einer Mischung aus 2,72 g 1-Carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton, synthetisiert im Synthesebeispiel 1, und 100 ml Methanol gegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anorganische Materialien wurden durch Filtration getrennt und dann wurde Methanol unter vermindertem abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 2,3 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4-O-iospropylidenchinat erhalten.
4A (2,4 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 4, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1,52 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4-O-isopropylidenchinat, 2 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid bei -5 bis 0°C gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und die Extraktion unter Verwendung von Ethylacetat durchgeführt. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 2,6 g Methyl-1-carbomethoxy-2,3-O-isopropyliden-5-(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum (Lösungsmittel: DMSO-d₆) ist in 5 gezeigt.
30 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Wasser wurden zu 1,5 g Methyl-1-carbonmethoxy-3,4-O-isopropyliden-5-(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat gegeben und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest mit Wasser gewaschen. Somit wurden 1,8 g der Verbindung (2) erhalten.
[Synthesebeispiel 10: Synthese der Verbindung (3)]
Eine Mischung aus 5,0 g 1-Carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton, synthetisiert im Synthesebeispiel 1, 25 ml Essigsäure und 25 ml Wasser wurde 7 Stunden bei 65 bis 70°C erwärmt und gerührt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest aus Hexan/Isopropanol rekristallisiert. Somit wurden 2,6 g 1-Carbomethoxy-1,5-chinidlacton erhalten.
4A (9,4 g) wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 2,32 g 1-Carbomethoxy-1,5-chinidlacton, 4 ml Pyridin und 40 ml Methylenchlorid bei -5 bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, anschließend wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und die Extraktion unter Verwendung von Ethylacetat durchgeführt. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 6,3 g 1-Carbomethoxy-3,4-bis(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)-1,5-chinidlacton erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum (Lösungsmittel: DMSO-d₆) ist in 6 gezeigt.
5 Tropfen Methansulfonsäure wurden zu einer Mischung aus 3,9 g 1-Carbomethoxy-3,4-bis(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)-1,5-chinidlacton und 100 ml Methanol gegeben und die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, Ethylacetat zum Rest gegeben und die Mischung mit einer 2%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer Saline-Lösung gewaschen. Anschließend wurde der Rest über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 3,1 g der Verbindung (3) erhalten.
[Synthesebeispiel 11: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (1.)]
4A (6,3 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (1,32 g), synthetisiert wie oben beschrieben, 2,5 ml Pyridin und 35 ml Methylenchlorid bei -5 bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C und 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zur Reaktionslösung gegeben und die organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 3,8 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl₃) ist in 7 gezeigt.
Eine Mischung aus 2,2 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, 6,8 g wasserfreiem Lithiumchlorid und 30 ml Pyridin wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend wurden 1,34 g wasserfreies Lithiumiodid zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt. Somit wurden 0,8 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum (Lösungsmittel: DMSO-d₆) ist in 8 gezeigt.
[Synthesebeispiel 12: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (2.)]
4A (6,3 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1B (1,36 g), synthetisiert wie oben beschrieben, 2,5 ml Pyridin und 35 ml Methylenchlorid bei -5 bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C, 3 Stunden bei 0 bis 5°C und 3 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 1,4 g 3,4,5-Tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinasäure erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum (Lösungsmittel: DMSO-d₆) ist in 9 gezeigt.
Eine Mischung aus 1,1 g 3,4,5-Tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinasäure, 3,2 g wasserfreiem Lithiumchlorid und 30 ml Pyridin wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 0,4 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 13: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (3.)]
4B (11,0 g) synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus IC (2,5 g) synthetisiert wie oben beschrieben, 2,5 ml Pyridin und 40 ml Methylenchlorid bei -5°C bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer SalineLösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 4,9 g Trichlorethyl-1-carbotrichlorethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbotrichlorethoxycaffeolyl)chinat erhalten.
5,0 g Zinkstaub wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 4,0 g Trichlorethyl-1-carbotrichlorethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbotrichlorethoxycaffeolyl)chinat, 30 ml Essigsäure und 30 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 8 Stunden bei 35 bis 40°C erwärmt und gerührt. Anorganische Materialien wurden durch Filtration abgetrennt und die anorganischen Materialien mit 20 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 30 ml Wasser wurden zum Rest gegeben und das Lösungsmittel erneut unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch ODS-Säulenchromatographie gereinigt und somit wurden 0,9 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 14: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (4.)]
4A (6,3 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1D (0,83 g), synthetisiert wie oben beschrieben, 2 ml Pyridin und 40 ml Dimethylformamid wurden bei -5 bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C, 3 Stunden bei 0 bis 5°C und 3 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 0,25 g 3,4,5-Tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinasäure erhalten.
Eine Mischung aus 0,25 g 3,4,5-Tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinasäure, 1,2 g wasserfreiem Lithiumchlorid und 10 ml Pyridin wurde zum Rückfluß 4 Stunden erwärmt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt. Somit wurden 70 mg 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 15: Synthese von 3,4,5-Tricafeoylchinasäure (5.)]
4A (6,3 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1E (1,91 g), synthetisiert wie oben beschrieben, 2 ml Pyridin und 30 ml Methylenchlorid wurden bei -5 bis 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C, 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und somit wurden 3,7 g Methyl-1-trichlorcarboethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
4,0 g Zinkstaub wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 2,4 g Methyl-1-trichlorcarboethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, 20 ml Essigsäure und 20 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 5 Stunden bei 35 bis 40°C erwärmt und gerührt. Anorganische Materialien wurden durch Filtration abgetrennt und die anorganischen Materialien mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. 8,7 g wasserfreies Lithiumbromid und 40 ml Pyridin wurden zum Rest gegeben und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt. Somit wurden 0,7 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 16: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (6.)]
4A (2,8 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1,0 g von Verbindung (2), synthetisiert wie oben beschrieben, gegeben, 2 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid wurden bei -5 bis 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C, 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 1,8 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe wurde durch das gleiche Verfahren wie bei Synthesebeispiel 11 durchgeführt, und somit wurden 0,8 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
Synthesebeispiel 17: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (7.)]
4A (2,5 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1,5 g von Verbindung (3), synthetisiert wie oben beschrieben, gegeben, 2 ml Pyridin und 25 ml Methylenchlorid wurden bei -5 bis 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C, 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 1,1 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe wurde durch das gleiche Verfahren wie bei Synthesebeispiel 11 durchgeführt, und somit wurden 0,4 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 18: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (8.)]
4A (6,3 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (1,32 g), 2,5 ml Pyridin und 30 ml Dimethylformamid bei -5 bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C und für 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 0,7 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
Eine Mischung aus 0,7 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, 4,5 g wasserfreiem Lithiumiodid und 20 ml Pyridin wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt. Somit wurden 0,15 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 19: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (9.)]
4A (6,3 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (1,32 g), 2,5 ml Pyridin und 35 ml Toluol bei Raumtemperatur gegeben. Danach wurde die Mischung bei 80°C 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen, Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht geteilt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 1,7 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
Eine Mischung aus 1,7 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, 8,5 g wasserfreiem Lithiumiodid und 30 ml Pyridin wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nachdem sich die Mischung natürlich abkühlen konnte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt. Somit wurden 0,6 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 20: Synthese von (4D)]
9,40 ml Essigsäureanhydrid wurde tropfenweise bei 0°C zu einer Mischung aus 7,20 g Caffeinsäure, 20 ml Pyridin und 0,12 g 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben, und dann wurde die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eis gegossen und der pH auf 2 unter Verwendung von Salzsäure bei einer Konzentration von 2 mol/l eingestellt. Dann wurde die Extraktion 3-mal unter Verwendung von 80 ml einer gemischten Ethylacetat/Tetrahydrofuran-Lösung [3/1 (V/V)] durchgeführt und dann wurden die organischen Schicht kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und dann der Feststoff, erhalten durch Zugabe von n-Hexan zum somit erhaltenen Rest, durch Filtration gesammelt. Somit wurden 9,9 g eines weißen Feststoffes von 3,4-Di-O-acetylcaffeinsäure erhalten.
3,5 ml Oxalylchlorid wurden tropfenweise bei -10°C zu einer Mischung aus 5,2 g 3,4-Di-O-acetylcaffeinsäure, die somit erhalten wurde, 100 ml Toluol und 0,1 g N,N-Dimethylformamid (DMF) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend wurde ein Feststoff, ausgefällt durch Zugabe einer gemischten Ethylacetat/n-Hexan-Lösung [5/95 (V/V)], durch Filtration gesammelt und somit wurden 5,4 g eines schwach-gelben Feststoffes aus 4D erhalten.
[Synthesebeispiel 21: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
4D (2,87 g), synthetisiert wie oben beschrieben, wurde bei -5 bis 0°C zu einer Mischung aus 0,50 g Chinasäuremethylester, 1,15 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren der Mischung für 1 Stunde bei -5 bis 0°C wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionslösung wurde in 1N Salzsäure gegossen, Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 2,98 g eines Restes erhalten. Der Rest wurde durch ¹H-NMR analysiert und als Ergebnis war die Reinheit von Methyl-3,4,5-tris(3,4-di-O-acetylcaffeoyl)chinat, das im Rest enthalten war, 50 Gew.% und Ausbeute war 65 %. Zu 100 mg dieses Restes wurde eine Mischung aus 5 ml Salzsäure bei 1 mol/l und 3 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt und somit wurden 7,0 mg 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 22: Synthese von (4A)]
14,2 ml Thionylchlorid wurde zu einer Mischung aus 48,08 g Dicarbomethoxycaffeinsäure, 192 ml Toluol und 0,15 ml Dimethylacetamid gegeben und die Mischung 1 Stunde bei 50°C erwärmt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde eisgekühlt und dann ein Feststoff, der davon ausgefällt war, durch Filtration gesammelt und zweimal mit 20 ml Toluol bei 10°C gewaschen. Somit wurden 44,7 g eines weißen Feststoffes 4A erhalten.
[Synthesebeispiel 23: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
4A (1,70 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 22, wurde zu einer Mischung aus 0,31 g Chinasäuremethylester, 0,65 ml Pyridin und 10 ml Acetonitril bei 0 bis 5°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt und die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionslösung gegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 1,88 g eines Restes erhalten. Der Rest wurde durch ¹H-NMR analysiert und als Ergebnis war die Reinheit von 5-Tris(3,4-di-O-carbomethoxycaffeoyl)chinat, das in dem Rest enthalten war, 50 Gew.% und die Ausbeute war 60 %.
3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) wurde durch das gleiche Verfahren wie bei dem oben beschriebenen Synthesebeispiel 11 erhalten, wobei Methyl-5-tris(3,4-di-O-carbomethoxycaffeoyl)chinat, das somit erhalten war, anstelle von Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat verwendet wurde.
[Synthesebeispiel 24: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
4A (1,56 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 22, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (0,40 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 1, 0,6 ml Pyridin und 4 ml Methylenchlorid bei -5 bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C gerührt und 30 Minuten bei Raumtemperatur, und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 1,81 g eines Restes erhalten. Der Rest wurde durch ¹H-NMR analysiert und als Ergebnis war die Reinheit von 1-Carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, enthalten im Rest, 90 mass% und die Ausbeute war 98 %. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 1,51 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
Eine Mischung aus 1,51 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, 2,86 g wasserfreies Lithiumbromid und 15 ml Pyridin wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach natürlichem Kühlen wurde die Reaktionslösung in kalte konzentrierte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer SalineLösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt, und somit wurden 0,62 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
Aufgrund eines Vergleiches mit Synthesebeispiel 23 ist ersichtlich, daß bei Synthesebeispiel 24, bei dem eine Verbindung mit der Formel (1A) verwendet wird, worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe und R² eine Carboxyl-Schutzgruppe ist die Reinheit des Produktes, das nach der Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (4A) (Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat) erhalten wird, war.
[Synthesebeispiel 25: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
4A (1,56 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 22, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (0,40 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 1, 0,6 ml Pyridin und 4 ml Acetonitril bei -5 bis 0°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -5 bis 0°C gerührt und 30 Minuten bei Raumtemperatur, und dann wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 1,79 g eines Restes erhalten. Der Rest wurde durch ¹H-NMR analysiert und als Ergebnis war die Reinheit von 1-Carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, enthalten im Rest, 91 mass% und die Ausbeute war 98 %. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 1,58 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
Eine Mischung aus 1,58 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat, 2,86 g wasserfreies Lithiumbromid und 15 ml Pyridin wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach natürlichem Kühlen wurde die Reaktionslösung in kalte konzentrierte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer SalineLösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt, und somit wurden 0,65 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 26: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
4A (1,04 g) synthetisiert in Synthesebeispiel 22, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (0,26 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 1, und 4 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben. Nach Halten unter Rückfluß für 5 Stunden wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur gekühlt und in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 0,88 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat erhalten.
3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) wurde durch den gleichen Vorgang wie bei Synthesebeispiel 25 erhalten, wobei das somit erhaltene Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-dicarbomethoxycaffeoyl)chinat verwendet wurde.
[Synthesebeispiel 27: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
4D (37,0 g) synthetisiert in Synthesebeispiel 20, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (9,62 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 1, 15,8 ml Pyridin und 96 ml Acetonitril bei -5 bis 0°C gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 38,9 g eines Restes erhalten. Der Rest wurde durch ¹H-NMR analysiert und als Ergebnis war die Reinheit von Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-diacetylcaffeoyl)chinat, enthalten im Rest, 95 Gew.% und die Ausbeute war 98 %. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat:n-Hexan) gereinigt und somit wurden 34,7 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-diacetylcaffeoyl)chinat erhalten.
10,46 g Lithiumhydroxid wurden in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 34,7 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-diacetylcaffeoyl)chinat, 96 ml Acetonitril und 150 ml Wasser bei 10 bis 20°C gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 50 ml konzentrierte Salzsäure in kleinen Mengen zur Reaktionslösung bei 10 bis 20°C gegeben. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt und somit wurden 24,1 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tricaffeoylchinat erhalten.
Eine Mischung aus 24,1 g 1-Carbomethoxy-3,4,5-tricaffeoylchinat, 32,3 g wasserfreies Lithiumbromid und 200 ml Pyridin wurde 9 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Stehenlassen zum natürlichen Abkühlen wurde die Reaktionslösung in kalte konzentrierte Salzsäure gegossen, Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt und somit wurden 9,28 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Synthesebeispiel 28: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 1A (200 mg), synthetisiert in Synthesebeispiel 1, Methylenchlorid (10 ml) und Pyridin (0,30 ml) auf 0°C gekühlt und unter Rühren wurde 3,4-Di-O-allylcaffeinsäurechlorid zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht und dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Ethylacetat und 1 mol/l Salzsäure getrennt. Anschließend wurde die organische Schicht mit einer gesättigten Salinelösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren der organischen Schicht wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 (V/V)) gereinigt. Somit wurde Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-diallylcaffeoyl)chinat (291 mg) erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl₃) ist in 10 gezeigt.
In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus Methyl-1-carbomethoxy-3, 4, 5-tris (3,4-diallylcaffeoyl)chinat (200 mg), Pyridin (4 ml) und Lithiumiodid (324 mg) 6 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Kühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurden Ethylacetat und 1 mol/l Salzsäure zugegeben und konzentrierte Salzsäure wurde weiter zugegeben, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 2 erreichte. Die organische Schicht und die wäßrige Schicht wurden getrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Ethylacetat zwei weitere Male extrahiert. Die somit erhaltenen organischen Schichten wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde die Filtration und Konzentration durchgeführt. Ein somit erhaltener Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat = 2/3 (V/V)) unter Verwendung von CHROMATOREX (SO3H), hergestellt von Fuji Silysia Chemical, Ltd., als Säulenpackmittel gereinigt, und somit wurde 3,4,5-Tris(3,4-diallylcaffeoyl)chininsäure (122 mg) erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl₃) ist in 11 gezeigt.
In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 3,4,5-(3,4-diallylcaffeoyl)chinasäure (60 mg), Tetrahydrofuran (3,5 ml), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (3,8 mg) und Morpholin (341 mg) 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurden Ethylacetat und 1 mol/l Salzsäure zugegeben und konzentrierte Salzsäure wurde weiter zugegeben, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 2 erreichte. Eine organische Schicht und eine wäßrige Schicht wurden getrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Ethylacetat zwei weitere Male extrahiert. Die somit erhaltenen organischen Schichten wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde die Filtration und Konzentration durchgeführt. Ein somit erhaltener Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol = 5/1 (V/V)) gereinigt und somit wurde TCQA (6,8 mg) erhalten.
[Synthesebeispiel 29: Synthese von 1-O-Carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton]
In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 3,4-O-Isopropyliden-1,5-chinidlacton (IPQL) (21,4 g), Methylenchlorid (214 ml) und Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (13,9 g) unter Kühlen auf -12°C gekühlt. Methylchlorformiat (18,9 g) wurde tropfenweise über 15 Minuten zugegeben. Nach Vollendung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 70 ml 1 ml/l Salzsäure getrennt und dann wurde die organische Schichte mit einer gemischten Lösung aus 40 ml einer gesättigten Salzlösung und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurden 100 ml Hexan zugegeben und das Lösungsmittel abdestilliert, bis die Masse 70 g erreichte. Ausgefällte Kristalle wurden filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet und somit wurden 1-O-Carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton (24,8 g) als weiße Kristalle erhalten.
[Synthesebeispiel 30: Synthese von 1A]
Eine Mischung aus 1-O-Carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton (40 g), Methanol (1,6 l) und Natriumhydrogencarbonat (14,8 g) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, unter Erhalt einer Innentemperatur von 6°C, 40 Natriumsulfat wurden zugegeben und konzentrierte Schwefelsäure (10,8 g) wurde weiter tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und das Rühren 5 Stunden fortgesetzt. Natriumhydrogencarbonat (3,7 g) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und die Mischung sorgfältig gerührt. Anschließend wurden unlösliche Materialien filtriert und Methanol abdestilliert. Ethylacetat (600 ml) und Natriumhydrogencarbonat (98 g) wurden zum Rest gegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Ein Feststoff wurde filtriert, Ethylacetat abdestilliert und dann ein Feststoff durch Zugabe von Methyl-tert-butylether ausgefällt und filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, Somit wurde 1A (33,9 g) als weiße Kristalle erhalten.
[Synthesebeispiel 31: Synthese von 1A]
Eine Mischung aus 1-O-Carbomethoxy-3,4-O-isopropyliden-1,5-chinidlacton (167,0 g), Methanol (3,3 l) und Natriummethoxid (0,32 g) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, unter Erhalt einer Innentemperatur von 6°C und konzentrierte Schwefelsäure (9,32 g) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und das Rühren 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Natriummethoxid neutralisiert und dann wurde Methanol abdestilliert. Ein Feststoff wurde filtriert, Ethylacetat und Methyl-tert-butylether zugegeben. Ein Feststoff wurde filtriert, Ethylacetat abdestilliert und dann ein Feststoff durch Zugabe von Methyl-tert-butylether ausgefällt und filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, somit wurde 1A (33,9 g) als weiße Kristalle erhalten.
[Synthesebeispiel 32: Synthese von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure]
4D (213,7 g) synthetisiert in Synthesebeispiel 22, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus 1A (55,5 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 1, 91,3 ml Pyridin und 333 ml Acetonitril bei -5 bis 0°C gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Somit wurden 224,4 g eines Restes erhalten. Der Rest wurde durch ¹H-NMR analysiert und als Ergebnis war die Reinheit von Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tris(3,4-diacetylcaffeoyl)chinat, enthalten im Rest, 92 Gew.% und die Ausbeute war 98 %.
Zu einer Mischung aus 20,3 g des hierin erhaltenen Restes und 38 ml Acetonitril wurden 11,2 ml Hydrazinmonohydrat in kleinen Mengen bei 10 bis 25°C gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurden 21 ml konzentrierte Salzsäure in kleinen Mengen zur Reaktionslösung bei 0 bis 10°C gegeben. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt, und somit wurden 12,2 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tricaffeoylchinat erhalten.
Eine Mischung aus 7,51 g Methyl-1-carbomethoxy-3,4,5-tricaffeoylchinat, 15,6 g wasserfreiem Lithiumbromid, 4,80 g Pyridinhydrobromid und 45 ml Pyridin wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach natürlichem Kühlen wurde die Reaktionslösung in kalte konzentrierte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan) und ODS-Chromatographie gereinigt und somit wurden 6,0 g 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure (TCQA) erhalten.
[Vergleichsbeispiel]
4D (0,650 g), synthetisiert in Synthesebeispiel 20, wurde in kleinen Mengen zu einer Mischung aus Chinasäure (0,096 g), 0,27 ml Pyridin und 3 ml Acetonitril bei -5 bis 0°C gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei bis 5°C wurde die Reaktionslösung in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 4 ml Acetonitril und 6 ml Wasser wurden zum Rest gegeben. 0,144 g Lithiumhydroxid wurde in kleinen Mengen zur Mischung bei 10 bis 20°C gegeben. Nach Rühren der Mischung über Nacht bei Raumtemperatur wurde verdünnte Salzlösung in kleinen Mengen zur Reaktionslösung bei 10 bis 20°C gegeben und somit wurde die Reaktionslösung angesäuert. Ethylacetat wurde zugegeben und eine organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert; 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure wurde nicht ermittelt.

Claims

Verfahren zur Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure, wobei das Verfahren zumindest Schritt (1), bei dem eine Verbindung mit der Formel (la) mit einer Verbindung mit der Formel (4) reagieren kann; und Schritt (2), bei dem die Schutzgruppe bei dem Schritt (1) erhaltenen Produkt abgespalten wird, und die Erzeugung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure mit der Formel (6) enthält:
worin in der Formel (1a) R¹ eine C_1-6-AlkoxycarbonylGruppe, die mit Halogen substituiert sein kann, ist, R² eine C_1-6-Alkyl-Gruppe ist, die mit Halogenatom substituiert sein kann,
worin in der Formel (4) X¹ eine Hydroxyl-Gruppe oder Abspaltgruppe ist; und R⁶ und R⁷, die identisch oder verschieden sind, jeweils eine phenolische Hydroxyl-Schutzgruppe sind oder R⁶ und R⁷ aneinander zur Bildung einer Schutzgruppe gebunden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Carbonyl-Gruppe (-CO-) und einer Methylen-Gruppe, die substituiert sein kann,
wobei das Verfahren vor dem Schritt (1) den Schritt (0) enthält, bei dem eine Verbindung mit der Formel (A3) mit einer Verbindung mit der Formel (A5) reagiert, unter Erhalt der Verbindung mit der Formel (la):
worin in der Formel (A3) R¹ eine C_1-6-AlkoxycarbonylGruppe ist, die mit Halogenatom substituiert sein kann und in der Formel (A5) R² eine C_1-6-Alkyl-Gruppe ist, die mit Halogenatom substituiert sein kann.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Schritt (1) in der Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem SP-Wert von 8,0 bis 10,0 durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Temperatur der Reaktion für Schritt (1) -10 bis 30°C ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X¹ ein Halogenatom ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X¹ ein Chloratom ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁶ und R⁷, die identisch oder verschieden sind, jeweils eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, Aryloxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann oder eine Acyl-Gruppe sind, die substituiert sein kann.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R⁶ und R⁷, die identisch oder verschieden sind, jeweils eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe sind, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann.