CN105143171B - 3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够使用价格低廉的原料，以较短的工序通过简便的操作高效地制造3,4,5‑三咖啡酰奎尼酸的3,4,5‑三咖啡酰奎尼酸的制造方法及中间体化合物。本发明的3,4,5‑三咖啡酰奎尼酸的制造方法至少具有以下工序：工序(1)，使以式(1)表示的化合物或以式(2)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应；及工序(2)，对在工序(1)中所得到的产物进行脱保护来制造3,4,5‑三咖啡酰奎尼酸。

Description

3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法
技术领域
本发明涉及3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法。
背景技术
近年来，在各种领域中进行着应用植物资源的研究开发。
其中，从保健观点考虑，尤其是多酚备受关注，从植物中萃取多种多酚而在各种用途中进行利用。例如，有源于甘薯的多酚在癌症、糖尿病、高血压、阿尔茨海默氏病、HIV或抑制黑色素生成等疾病或美容中有效的报道(非专利文献1)。
咖啡豆、红薯叶、艾草、金银花或向日葵等中含有多酚的一种即绿原酸类，可使用热水或乙醇从植物中进行萃取。然而，将绿原酸类高纯度化至能够作为医药品而利用的程度是极为困难的。
据报道3,4,5-三咖啡酰奎尼酸在绿原酸类中具有最高的生理活性，且具有较强的抗肿瘤作用、抗糖尿病作用、抗高血压作用及抗病毒作用等各种生理活性(非专利文献2)。用醇从红薯的茎叶或巴西产蜂胶中萃取之后，用己烷进行脱脂，并通过吸附色谱法及凝胶过滤色谱法进行分离而得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(专利文献1)。
然而，植物等中所含的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的量极少，为了得到高纯度的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸，必须进行繁杂且较长的纯化工序。3,4,5-三咖啡酰奎尼酸尽管具有极具魅力的生理活性，但仍难以适用于实际用途中。
另一方面，对3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成进行了研究，并在非专利文献3中首次对其全合成进行了报道。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利公开2005-298382号公报
非专利文献
非专利文献1：食品工业、2005年、第3卷、1～7页(食品技术图书出版)
非专利文献2：食品与技术、2008年、第8卷、10～18页(食品产业中心)
非专利文献3：Chem.Pharm.Bull.2011年、第59卷、502～507页
发明内容
发明要解决的技术课题
然而，非专利文献3中所记载的方法中具有工序较长、操作繁杂、需要价格昂贵的试剂、需要超低温的反应条件、在最终工序中保护基的脱离需要非常长的时间等各种问题。
本发明鉴于上述实际情况，其目的在于提供能够使用价格低廉的原料，以较短的工序通过简便的操作高效地制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的、3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法。
用于解决技术课题的手段
本发明人重复进行了深入研究，结果发现3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的新型的制造方法，以至于完成本发明。
即，发现能够通过以下结构来实现上述目的。
(1)一种3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法，其至少具有以下工序：工序(1)，使后述的以式(1)表示的化合物或后述的以式(2)表示的化合物与后述的以式(4)表示的化合物进行反应；及工序(2)，对在工序(1)中所得到的产物进行脱保护来制造后述的以式(6)表示的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸。
(2)根据(1)所述的制造方法，其中，在SP值为8.0～10.0的溶剂下进行工序(1)。
(3)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，工序(1)中的反应的温度为-10℃～30℃。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的制造方法，其中，在工序(1)中使用后述的以式(1a)表示的化合物，并且在工序(1)之前具有使后述的以式(A3)表示的化合物和后述的以式(A5)表示的化合物进行反应来得到后述的以式(1a)表示的化合物的工序(3)。
(5)根据(1)至(4)中任一项所述的制造方法，其中，X1为卤原子。
(6)根据(1)至(5)中任一项所述的制造方法，其中，X1为氯原子。
(7)根据(1)至(6)中任一项所述的制造方法，其中，R1为羟基保护基，R2为羧基保护基。
(8)根据(1)至(7)中任一项所述的制造方法，其中，R1为可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的酰基，
R2为可被取代的C1-6烷基或可被取代的C2-6链烯基。
(9)根据(1)至(8)中任一项所述的制造方法，其中，R1为可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基，
R2为可被卤原子取代的C1-6烷基。
(10)根据(1)至(9)中任一项所述的制造方法，其中，R6及R7相同或不同，为可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的酰基。
(11)根据(1)至(10)中任一项所述的制造方法，其中，R6及R7相同或不同，为可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基。
(12)根据(1)至(11)中任一项所述的制造方法，其中，R3、R4及R5为氢原子。
(13)一种后述的以式(1-1)表示的化合物或其盐。
(14)根据(13)所述的化合物或其盐，其中，R1a表示可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的酰基，R2a表示可被取代的C1-6烷基或可被取代的C2-6链烯基。
(15)根据(13)或(14)所述的化合物或其盐，其中，R1a表示可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基，
R2a表示可被卤原子取代的C1-6烷基。
(16)根据(13)至(15)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R6及R7相同或不同，表示可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的酰基。
(17)根据(13)至(16)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R6及R7相同或不同，表示可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基。
(18)根据(13)至(17)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3、R4及R5为氢原子。
发明效果
根据本发明，可以提供能够使用价格低廉的原料，以较短的工序通过简便的操作高效地、大量地且高纯度地制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法。
附图说明
图1是合成例1中所合成的1A的1H-NMR谱图。
图2是合成例2中所合成的1B的1H-NMR谱图。
图3是合成例4中所合成的1D的1H-NMR谱图。
图4是合成例5中所合成的1E的1H-NMR谱图。
图5是合成例9中所合成的1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-5-(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的1H-NMR谱图。
图6是合成例10中所合成的1-甲氧羰基-3,4-双-(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)-1,5-奎尼内酯的1H-NMR谱图。
图7是合成例11中所合成的1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的1H-NMR谱图。
图8是合成例11中所合成的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的1H-NMR谱图。
图9是合成例12中所合成的3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸的1H-NMR谱图。
图10是合成例28中所合成的1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二烯丙基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的1H-NMR谱图。
图11是合成例28中所合成的3,4,5-三(3,4-二烯丙基咖啡酰基)奎尼酸的1H-NMR谱图。
具体实施方式
以下，对本发明的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法(以后，还简称为“本发明的制造方法”)的优选方式进行详细说明。
本发明中，只要没有特别限定，则各术语具有以下含义。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基等直链状或支链状的碳数1～6的烷基。
C2-6链烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的碳数2～6的链烯基。
C2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状的碳数2～6的炔基。
C3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基及环己基等碳数3～8的环烷基。
芳基是指苯基或萘基等。
芳基C1-6烷基是指苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘甲基等芳基C1-6烷基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状的碳数1～6的烷氧基。
芳氧基是指苯氧基或萘氧基等。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等碳数1～6的烷氧基所取代的碳数1～6的烷基。
C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状的碳数2～6的烷酰基。
芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基等。
酰基是指甲酰基、C2-6烷酰基或芳酰基。
C2-6烷酰氧基是指乙酰氧基及丙酰氧基等直链状或支链状的碳数2～6的烷酰氧基。
芳酰氧基是指苯甲酰氧基或萘甲酰氧基等。
酰氧基是指C2-6烷酰氧基或芳酰氧基。
C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的碳数1～6的烷氧基羰基。
芳氧基羰基是指苯氧基羰基或萘氧基羰基等。
C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等碳数1～6的烷基磺酰基。
芳基磺酰基是指苯磺酰基或萘磺酰基等。
C1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基及丙基磺酰氧基等碳数1～6的烷基磺酰氧基。
芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或萘磺酰氧基等。
C1-3亚烷基是指亚甲基、乙烯基或丙烯基。
甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基等。
二(C1-6烷基)磷酰基是指二甲基磷酰基、二乙基磷酰基及二丁基磷酰基等二(C1-6烷基)磷酰基。
二芳基磷酰基是指二苯基磷酰基等。
二芳基氧膦基是指二苯基氧膦基等。
离去基是指卤原子、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基等。这些基团可被选自后述的取代基组A中的1个以上的基团取代。
作为氨基保护基，包括通常的可作为氨基的保护基而使用的所有的基团，例如可以举出“W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、696～926页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的基团。
作为具体例，可以举出芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基等。这些基团可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
作为羧基保护基，包括通常的可作为羧基的保护基而使用的所有的基团，例如可以举出“W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、533～646页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的基团。
作为具体例，可以举出C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或甲硅烷基等。这些基团可被选自后述的取代基组A中的1个以上的基团取代。
作为羟基保护基，包括通常的可作为羟基的保护基而使用的所有的基团，例如可以举出“W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、16～366页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的基团。
作为具体例，可以举出C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、二(C1-6烷基)磷酰基、二芳基磷酰基、二芳基氧膦基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基等。这些基团可被选自后述的取代基组A中的1个以上的基团取代。
作为酚羟基保护基，包括通常的可作为酚羟基的保护基而使用的所有的基团，例如可以举出“W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第370～424页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的基团。
作为具体例，可以举出C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。这些基团可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
取代基组A：卤原子、氰基、硝基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、可被选自后述的取代基组B中的1个以上的基团取代的氨基甲酰基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的氨磺酰基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C2-6链烯基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C2-6炔基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C3-8环烷基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的芳基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的芳氧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的酰基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的酰氧基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组B中的1个以上的基团取代的芳氧基羰基、桥氧基。
取代基组B：卤原子、氰基、硝基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、桥氧基。
作为脂肪族烃类，可以举出戊烷、己烷、环己烷、庚烷或石油醚等。
作为卤化烃类，可以举出二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等。
作为醇类，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇等。
作为醚类，可以举出二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚等。
作为酯类，可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯等。
作为酮类，可以举出丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮等。
作为酰胺类，可以举出N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等。
作为二级胺类，可以举出二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉等。
Ra的C1-6烷基、芳基或C1-6烷氧基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
R1的C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基或酰基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
R1a的芳基C1-6烷基、C2-6烷酰基、芳酰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
R2的C1-6烷基或C2-6链烯基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
R2a的C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基或芳基C1-6烷基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
R6的C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基或酰基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
R7的C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基或酰基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
R6及R7成为一体而形成的亚甲基可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代。
作为以式(1-1)表示的化合物的盐，可以举出通常周知的氨基等碱性基、羟基及羧基等酸性基中的盐。
作为碱性基中的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基中的盐，例如可以举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土类金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)及N,N'-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
本发明的制造方法中，使用后述的以式(1)表示的化合物或后述的以式(2)表示的化合物作为起始原料。本发明中，使这些化合物中所含的以OR3、OR4及OR5表示的基团中的至少1个羟基与后述的以式(4)表示的化合物中的X1基进行反应而形成酯键之后，去除(脱离)产物中所含的保护基(例如，羟基保护基、羧基保护基、酚羟基保护基等)，由此能够简便地制造出所希望的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸。
以下，首先对使用以式(1)表示的化合物作为起始原料的方式进行详述，其后，对使用以式(2)表示的化合物作为起始原料的方式进行详述。
＜第1实施方式＞
本发明的制造方法的第1实施方式至少具有以下工序：工序(A1)，使以式(1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应；及工序(A2)，进行从在工序(A1)中所得到的产物中去除保护基的脱保护反应来制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸。
以下，对各工序中所使用的化合物及工序的顺序进行详述。
[工序(A1)]
如以下方案所示，工序(A1)为使以式(1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应而得到以式(5-1)表示的化合物的工序。
首先，对本工序中所使用的化合物进行详述。
[化学式1]
R1及R2中，R1表示氢原子或羟基保护基，且R2表示氢原子或羧基保护基，且R1及R2中的至少一个不是氢原子、或者R1和R2成为一体而表示以-B(Ra)-表示的保护基。换言之，R1及R2的定义(含义)为以下的(A)或(B)。
(A)R1表示氢原子或羟基保护基，且R2表示氢原子或羧基保护基，且R1及R2中的至少一个不是氢原子。
(B)R1和R2成为一体而表示以-B(Ra)-表示的保护基。
作为上述(A)的具体方式，可以举出R1为羟基保护基且R2为羧基保护基的方式X、R1为氢原子且R2为羧基保护基的方式Y、以及R1为羟基保护基且R2为氢原子的方式Z。其中，从能够更加高效地制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的观点考虑，优选方式X。
另外，如后述，R3、R4及R5中的至少1个表示氢原子，但即使在R1为氢原子时，与R1为氢原子的OH基相比，以式(4)表示的化合物也会优先与R3、R4及R5中的至少1个为氢原子的OH基进行反应。上述原因的详细内容虽不明确，但推测是由于与R1O-相邻的R2COO-的立体障碍，以式(4)表示的化合物难以与R1O-进行反应。
以R1表示的羟基保护基的定义如上述。其中，从不损害在上述反应中所形成的奎尼酸部的3～5位的酯键而能够高效地进行脱保护，从而能够更加高效地制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的观点(以下，还简称为“本发明的效果更加优异的观点”)考虑，作为R1，优选可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的酰基，更优选可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的芳氧基羰基或可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的酰基，进一步优选可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基，最优选甲氧基羰基或三氯乙氧基羰基。另外，通过使用可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基作为R1，在咖啡酰基未被切断的条件下，能够更加高效地对以式(5-1)表示的化合物进行脱保护。
以R2表示的羧基保护基的定义如上述。其中，从本发明的效果更加优异的观点考虑，作为R2，优选可被取代的C1-6烷基或可被取代的C2-6链烯基，更优选可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的C1-6烷基或可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的C2-6链烯基，进一步优选可被卤原子取代的C1-6烷基，最优选甲基或三氯乙基。
另外，通过使用可被卤原子取代的C1-6烷基作为R2，在咖啡酰基未被切断的条件下，能够更加高效地对以式(5-1)表示的化合物进行脱保护。
另外，当R1为C1-6烷氧基羰基时，R2优选为C1-6烷基。当R1为被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基时，R2优选为被卤原子取代的C1-6烷基。
Ra表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的芳基或可被取代的C1-6烷氧基。其中，从本发明的效果更加优异的观点考虑，作为Ra，优选可被取代的芳基或可被取代的C1-6烷氧基，更优选可被取代的芳基，进一步优选苯基。
另外，更具体而言，当R1和R2成为一体而表示-B(Ra)-时，以式(1)表示的化合物以以下结构式表示。
[化学式2]
R3、R4及R5相同或不同，表示氢原子或以式(3)表示的基团。
另外，R3、R4及R5中的至少1个表示氢原子。其中，从能够以更少的工序高效地制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的观点考虑，优选R3、R4及R5中的至少2个为氢原子，更优选全部为氢原子。
[化学式3]
式(3)中，R6及R7相同或不同，表示酚羟基保护基、或者R6及R7成为一体而表示选自羰基(-CO-)及可被取代的亚甲基中的保护基。*表示与以式(1)表示的化合物的氧原子的键合位置。
作为R6，从本发明的效果更佳优异的观点考虑，优选可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的酰基，更优选可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的芳氧基羰基、可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的C2-6链烯基或可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的酰基，进一步优选可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基，最优选甲氧基羰基或三氯乙氧基羰基。
另外，通过使用可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基作为R6，在咖啡酰基未被切断的条件下，能够更加高效地对以式(5-1)表示的化合物进行脱保护。
作为R7，从本发明的效果更佳优异的观点考虑，优选可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的酰基，更优选可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的芳氧基羰基、可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的C2-6链烯基或可被选自取代基组A中的1个以上的基团取代的酰基，进一步优选可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基，最优选甲氧基羰基或三氯乙氧基羰基。
另外，通过使用可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基作为R7，在咖啡酰基未被切断的条件下，能够更加高效地对以式(5-1)表示的化合物进行脱保护。
并且，优选R6及R7相同。
式(4)中，X1表示羟基或离去基。离去基的种类并没有特别限制，从更加有效地进行反应的观点考虑，优选X1为卤原子，更优选为氯原子。
R6及R7的定义如上述。
作为本工序的顺序，只要可以得到以上述式(5-1)表示的产物，则并没有特别限制，根据式(4)中的X1的种类，大体分为2种方法。以下，对各个方法(方法M1及方法M2)进行详述。
(方法M1：使用以X1为羟基的式(4)表示的化合物的方法)
当式(4)中的X1为羟基时，能够使用缩合剂来使以式(1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应从而制造以式(5-1)表示的化合物。
作为该反应中所使用的缩合剂，可以使用公知的缩合剂，例如可以举出(O)-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物及((苯并三唑-1-基)氧基)(三吡咯烷基)膦六氟磷酸盐等。
缩合剂的使用量可根据所使用的以式(1)表示的化合物的结构来适当地选择最佳的量。例如，当R3、R4及R5全部都是氢原子时，作为缩合剂的使用量，相对于以式(1)表示的化合物优选为3～30倍摩尔，更优选为3.3～9.0倍摩尔。并且，当R3、R4及R5中的2个为氢原子时，缩合剂的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为2～20倍摩尔，更优选为2.2～6.0倍摩尔。另外，当R3、R4及R5中的1个为氢原子时，缩合剂的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为1～10倍摩尔，更优选为1.1～3.0倍摩尔。
在方法M1中，可根据需要在碱的存在下实施。通过碱的存在，会更加高效地进行反应，收率得到提高。
所使用的碱的种类并没有特别限制，例如，可以举出吡啶、皮考啉、卢剔啶、可力丁及4-二甲基氨基吡啶等吡啶类；四甲基乙二胺等二胺类；三乙胺及二异丙基乙胺等三烷基胺类；1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等多环胺类，优选吡啶类及二胺类，更优选皮考啉、卢剔啶及四甲基乙二胺。
碱的使用量可根据所使用的以式(1)表示的化合物的结构来适当地选择最佳的量。例如，当R3、R4及R5全部都是氢原子时，碱的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为3～30倍摩尔，更优选为3.3～9.0倍摩尔。并且，当R3、R4及R5中的2个为氢原子时，碱的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为2～20倍摩尔，更优选为2.2～6.0倍摩尔。另外，当R3、R4及R5中的1个为氢原子时，碱的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为1～10倍摩尔，更优选为1.1～3.0倍摩尔。
在方法M1中，可根据需要使用溶剂。
作为所使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则并没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、芳香族烃类、卤化烃类、醚类、酮类、腈类及酯类，这些溶剂可混合使用。另外，只要不对反应带来影响，则可以混合除上述以外的溶剂。
作为优选的溶剂，可以举出卤化烃类及腈类，更优选二氯甲烷、乙腈及丙腈。
溶剂的使用量并没有特别限定，相对于以式(1)表示的化合物优选为1～50倍量(v/w)，更优选1～15倍量(v/w)。
上述溶剂中，从更加高效地进行反应且收率得到提高的观点考虑，优选使用SP值为8.0～10.0的溶剂。SP值是指溶解性参数，是液体之间的混合性尺度的特性值。SP值可以使用利用Fedors法计算出的计算值。
例如，可以举出选自芳香族烃类、卤化烃类、醚类、酮类及酯类中的SP值为8.0～10.0的溶剂，更具体而言，可以举出乙酸丁酯(SP值：8.5)、二甲苯(SP值：8.8)、甲苯(SP值：8.8)、乙酸乙酯(SP值：9.0)、苯(SP值：9.2)、酞酸二丁酯(SP值：9.4)及二氯甲烷(SP值：9.7)等。
在方法M1中，以式(4)表示的化合物的使用量可根据所使用的以式(1)表示的化合物的结构来适当地选择最佳的量。例如，当R3、R4及R5全部都是氢原子时，以式(4)表示的化合物的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为3.0～7.5倍摩尔，更优选为3.3～4.5倍摩尔。并且，当R3、R4及R5中的2个为氢原子时，以式(4)表示的化合物的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为2.0～5.0倍摩尔，更优选为2.2～3.0倍摩尔。另外，当R3、R4及R5中的1个为氢原子时，以式(4)表示的化合物的使用量相对于以式(1)表示的化合物优选为1.0～2.5倍摩尔，更优选为1.1～1.5倍摩尔。
方法M1的反应条件并没有特别限制，可根据所使用的化合物来选择最佳的条件。
其中，从更加高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为-10℃～50℃，更优选为0℃～40℃。并且，从产物的收率及生产率的观点考虑，反应时间优选为20分钟～8小时，更优选为30分钟～4小时。
另外，作为与上述方法不同的方法，使以式(4)表示的化合物与酰卤或酸酐进行反应而转化成混合酸酐之后，在碱的存在下，使以式(1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应，由此也能够制造以式(5-1)表示的化合物。
作为该反应中所使用的酰卤或酸酐，例如可以举出氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯及氯甲酸三氯乙酯等氯甲酸酯类或三氟乙酸酐等酸酐。
作为与上述类似的混合酸酐，使以式(4)表示的化合物与磺酰卤进行反应而进行烷基磺酰氧基化或芳基磺酰氧基化，从而转化成与磺酸的混合酸酐之后，在碱的存在下，使以式(1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应，由此也能够制造以式(5-1)表示的化合物。作为与磺酸的混合酸酐中所使用的磺酰卤，例如可以举出甲磺酰氯、苯磺酰氯及对硝基苯磺酰氯等。
使这些混合酸酐与以式(1)表示的化合物进行反应时的优选的反应条件与适用于方法M1的条件相同。
(方法M2：使用以X1为卤原子的式(4)表示的化合物的方法)
当式(4)中的X1为卤原子时，在碱的存在下，能够使以式(1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应来制造以式(5-1)表示的化合物。本反应相当于所谓的羧酰卤与醇的反应。
能够通过使以X1为羟基的式(4)表示的化合物与卤化剂进行反应来制造以X1为卤原子的式(4)表示的化合物。作为所使用的卤化剂，可以使用公知的化合物，例如可以举出亚硫酰氯或乙二酰氯、磷酰氯、磺酰氯、三氯化磷及五氯化磷等。
方法M2中所使用的碱的种类并没有特别限制，可以举出在上述方法M1中所述的碱等。碱的使用量可根据所使用的以式(1)表示的化合物的结构来适当地选择最佳的量，可以举出在上述方法M1中所述的使用量等。
在方法M2中，可根据需要使用溶剂。所使用的溶剂的种类并没有特别限制，可以举出在上述方法M1中所述的溶剂等。其使用量也如上所述。
并且，在方法M2中，以式(4)表示的化合物的使用量可根据所使用的以式(1)表示的化合物的结构来适当地选择最佳的量，可以举出在上述方法M1中所述的使用量等。
方法M2的反应条件并没有特别限制，可根据所使用的化合物来选择最佳的条件。
其中，从更加高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为-20℃～40℃，更优选为-10℃～30℃。并且，从产物的收率及生产率的观点考虑，反应时间优选为20分钟～8小时，更优选为30分钟～4小时。
在本工序(A1)之后且在后述的工序(A2)之前，可根据需要实施产物与杂质(未反应原料、副产物等)的分离纯化。
分离纯化通过常规方法来进行即可，例如可以举出使用有机溶剂的萃取操作、再结晶、使用不良溶剂的晶化及使用硅胶的柱色谱法等。
另外，本说明书中，以下将上述处理简称为“分离纯化处理”。
[工序(A2)]
如以下方案所示，工序(A2)是对在工序(A1)中所得到的产物(以式(5-1)表示的化合物)进行脱保护来制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的工序。更具体而言，是使以上述式(5-1)表示的化合物中所含的保护基(羟基保护基、羧基保护基、酚羟基保护基、-B(Ra)-等)脱离(去除)而得到所希望的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的工序。
另外，本工序中，脱保护是指如上所述使保护3,4,5-三咖啡酰奎尼酸中的羟基、酚羟基及羧基的基团脱离的情况。
[化学式4]
能够通过对以式(5-1)表示的化合物进行脱保护来制造以式(6)表示的化合物。
该反应例如按照“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、367～430页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的方法来进行即可。
作为优选的脱保护的方法，可以举出使用亲核试剂的方法(方法M3)或使用锌粉末的方法(方法M4)。以下，对各个方法进行详述。
(方法M3：使用亲核试剂的方法)
能够通过使以式(5-1)表示的化合物与亲核试剂进行反应来制造以式(6)表示的化合物。
本反应中所使用的亲核试剂的种类并没有特别限制，例如，可以举出氯化锂、溴化锂、碘化锂、三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷/碘化钠、碘化钠、十二烷基硫醇钠、十六烷基硫醇钠及巯基乙酸二钠，优选氯化锂、氯化锂/溴化钠、氯化锂/溴化钾、氯化锂/碘化钠、氯化锂/碘化钾、溴化锂及碘化锂，更优选氯化锂/溴化钠、氯化锂/碘化钠、溴化锂及碘化锂。
亲核试剂的使用量相对于以式(5-1)表示的化合物优选为12～60倍摩尔，更优选为12～30倍摩尔。
本反应中可根据需要使用溶剂。
作为所使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则并没有特别限定，例如可以举出腈类、酰胺类及吡啶类，这些溶剂可混合使用。作为优选的溶剂，可以举出乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、皮考啉、卢剔啶及可力丁。
溶剂的使用量并没有特别限定，相对于以式(5-1)表示的化合物优选为2～50倍量(v/w)，更优选为3～20倍量(v/w)。
本反应中可根据需要添加酸。能够通过添加酸来降低副反应，提高收率。
从不对脱保护反应带来坏影响的观点考虑，酸的使用量相对于以式(5-1)表示的化合物优选为1～10倍摩尔，更优选为3～6倍摩尔。
作为酸的种类，只要不对反应带来影响，则并没有特别限定，例如可以举出氯化氢、溴化氢及碘化氢。当使用吡啶等碱性溶剂时，还可以作为其盐而进行添加。
方法M3中的反应条件并没有特别限制，可根据所使用的化合物来选择最佳的条件。其中，从更加高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为20～180℃，更优选为60～150℃。从产物的收率及生产率的观点考虑，反应时间优选为10分钟～12小时，更优选为30分钟～5小时。
(方法M4：使用锌粉末的方法)
能够通过使以式(5-1)表示的化合物与锌粉末进行反应来制造以式(6)表示的化合物。
本反应中可根据需要使用溶剂。
作为所使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则并没有特别限定，例如可以举出在上述方法M1中所述的溶剂等，优选甲酸、乙酸及丙酸。
溶剂的使用量并没有特别限定，相对于以式(5-1)表示的化合物优选为3～50倍量(v/w)，更优选为4～30倍量(v/w)。
本反应中所使用的锌粉末的使用量并没有特别限制，相对于以式(5-1)表示的化合物优选为10～60倍摩尔，更优选为12～30倍摩尔。
方法M3中的反应条件并没有特别限制，可根据所使用的化合物来选择最佳的条件。其中，从更加高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为10～100℃，更优选为20～50℃。从产物的收率及生产率的观点考虑，反应时间优选为10分钟～12小时，更优选为30分钟～3小时。
另外，当R1、R6及R7中含有链烯基时，还可以举出使用钯催化剂实施脱保护的方法。
作为钯催化剂并没有特别限定，例如，可以举出乙酸钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯及Pd-C，优选乙酸钯及四三苯基膦钯，更优选四三苯基膦钯。
钯催化剂的使用量相对于以式(5-1)表示的化合物优选为0.001～2倍摩尔，更优选为0.02～0.5倍摩尔。
并且，在本方法中，优选存在与烯丙基钯进行反应的亲核物质。作为亲核物质，可以举出水、醇类及二级胺类等。作为亲核物质，优选水、甲醇、吗啉、二乙胺及哌啶，更优选吗啉。
亲核物质的使用量并没有特别限定，相对于以式(5-1)表示的化合物优选为2～100倍摩尔，更优选为10～60倍摩尔。
本方法中的反应条件并没有特别限定，可根据所使用的化合物来选择最佳的条件。其中，从更加高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为20～180℃，更优选为10～50℃。从产物的收率及生产率的观点考虑，反应时间优选为10分钟～12小时，更优选为30分钟～5小时。
另外，式(5-1)中，当R1和R2成为一体而表示-B(Ra)-时，在实施上述方法M3或方法M4等之前，可根据需要实施以式(5-1)表示的化合物与酸性水溶液接触而使-B(Ra)-脱离的处理。
作为所使用的酸性水溶液中所含的酸，例如可以举出磷酸、盐酸及硫酸等。
酸性水溶液的温度并没有特别限制，从更加高效地进行反应的观点考虑，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～30℃。
以式(5-1)表示的化合物与酸性水溶液的反应时间并没有特别限制，从产物的收率及生产率的观点考虑，优选为1分钟～30分钟，更优选为3分钟～10分钟。
另外，使-B(Ra)-脱离的处理也可以在实施上述方法M3或方法M4等之后实施。
并且，作为脱保护的顺序，可以阶段性地实施。更具体而言，可以在第1阶段对以R6及R7表示的部分进行脱保护，在第2阶段对以R1及R2表示的部分进行脱保护。脱保护的方法包括上述方法在内，可以采用公知的方法。作为第1阶段的脱保护的方法，例如可以采用使用氢氧化锂等强碱或肼的方法。
在本工序(A2)之后，可根据需要实施产物与杂质(未反应原料、副产物等)的分离纯化处理。
通过经上述工序(A1)及工序(A2)，能够高效地制造所希望的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸。
3,4,5-三咖啡酰奎尼酸能够使用于各种用途，例如，由于具有抗肿瘤作用、抗糖尿病作用、抗高血压作用、抗病毒作用及美白效果、杀菌效果等各种生理活性，因此可以举出各种医药品或医药部外品、特定保健用食品、健康辅助食品、化妆品等。
作为上述以式(1)表示的化合物的优选方式，可以举出以式(1-1)表示的化合物或其盐。
[化学式5]
式(1-1)中，R1a表示可被取代的芳基C1-6烷基、甲酰基、可被取代的C2-6烷酰基、可被取代的芳酰基、可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的C1-6烷基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基。
R2a表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的芳基或可被取代的芳基C1-6烷基。
R3、R4及R5的定义如上述。
R1a优选可被取代的C1-6烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基或可被取代的酰基，更优选可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基。
R2a优选可被取代的C1-6烷基或可被取代的C2-6链烯基，更优选可被卤原子取代的C1-6烷基。
上述以式(1)表示的化合物的制造方法并没有特别限制，可以将公知的方法适当地组合实施。其中，从生产率优异的观点考虑，优选由以奎尼酸为起始原料的后述的方法来制造以式(1)表示的化合物。
以下，对以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式进行详述。
[以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式(其1)]
式(1)中，当R1表示氢原子或羟基保护基、R2表示氢原子或羧基保护基(其中，R1及R2中的至少一个不是氢原子)、且R3～R5全部都是氢原子时，优选通过以下方案来制造以式(1)表示的化合物。若为以下方法，则能够高效地制造以式(1)表示的化合物。其中，当R1为氢原子时，能够使(A5)直接与以下的(A1)进行反应来制造(1a)。
另外，作为有效地制造R1为羟基保护基且R2为羧基保护基的化合物的方法，该方法是合适的。
另外，式中，L1表示离去基。
[化6]
能够通过在酸的存在下使以式(A1)表示的奎尼酸与丙酮进行反应来制造以式(A2)表示的化合物。
该反应按照“Rohloff J.C.等、J.Org.Chem.、第63卷、4545～4550页、1998年”中所记载的方法进行即可。
本反应的制造条件并没有特别限制，从高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为20～60℃，更优选为30～60℃，反应时间优选为1～6小时，更优选为2～5小时。
另外，反应结束后，可根据需要添加碱进行中和来实施上述分离纯化处理。
能够通过使以式(A2)表示的化合物与以式(A4)表示的化合物进行反应来制造以式(A3)表示的化合物。
作为本反应的顺序，可以按照在上述工序(A1)中所述的顺序来进行。例如，有如下方法：在碱(优选在四甲基乙二胺)的存在下，使以式(A2)表示的化合物与以R1-L1表示的氯甲酸烷基酯进行反应而得到以式(A3)表示的化合物。
能够通过在酸催化剂的存在下使以式(A3)表示的化合物与以式(A5)表示的化合物进行反应来制造以式(1a)表示的化合物。
所使用的酸的种类并没有特别限制，可以举出硫酸、甲磺酸及甲苯磺酸等，从价格低廉且更加有效地进行反应的观点考虑，优选硫酸及甲磺酸。
酸的使用量并没有特别限制，从更加有效地进行反应的观点考虑，相对于以式(A3)表示的化合物优选为0.001～0.1倍摩尔，更优选为0.005～0.05倍摩尔。
以式(A5)表示的化合物中的R2的定义如上述。其中，从高效地进行本反应且轻松地进行其后的脱保护的观点考虑，R2OH优选甲醇。
以式(A5)表示的化合物的使用量并没有特别限制，从更加有效地进行反应的观点考虑，相对于以式(A3)表示的化合物优选为10～200倍摩尔，更优选为20～100倍摩尔。
本反应中可根据需要使用溶剂，以式(A5)表示的化合物通常兼作溶剂。
本反应的制造条件并没有特别限制，从高效地进行反应且抑制副反应的观点考虑，反应温度优选为0～50℃，更优选为0～30℃，反应时间优选为1～8小时，更优选为1～5小时。
并且，作为得到以式(1a)表示的化合物的其他方法，例如可以举出在碱的存在下使以式(A3)表示的化合物与以式(A5)表示的化合物进行反应，其后，使所得到的产物与酸接触而得到以式(1a)表示的化合物的方法。本方法中，通过两个阶段的处理来合成以式(1a)表示的化合物，从而收率更高。
另外，作为碱，可以适当地举出无机碱、金属醇盐及有机碱，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙醇钠及甲醇钠，更优选碳酸氢钠及甲醇钠。
并且，作为酸，例如可以举出硫酸、甲磺酸及三氟甲磺酸等磺酸类；乙酸及三氟乙酸等羧酸类；氯化氢(HCl)等，优选硫酸、甲磺酸及氯化氢，更优选硫酸及氯化氢。
[以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式(其2)]
式(1)中，当R1表示氢原子或羟基保护基、R2表示氢原子或羧基保护基(其中，R1及R2中的至少一个不是氢原子)、且R3～R5中的2个为氢原子、剩余为以式(3)表示的基团时，优选通过以下方案来制造以式(1)表示的化合物。若为以下方法，则能够高效地制造以式(1)表示的化合物。
[化学式7]
能够通过使以式(A3)表示的化合物与以式(A5)表示的化合物进行反应来制造以式(B1)表示的化合物。
该反应按照“J.Org.Chem.、71卷、5397页、2006年”中所记载的方法进行即可。
作为本反应，例如能够在碱性条件下通过使以式(A3)表示的化合物与以式(A5)表示的化合物进行反应来制造以式(B1)表示的化合物。
为了设为碱性条件而使用的碱的种类并没有特别限制，例如可以举出甲醇钠、无水碳酸钾及无水碳酸钠等。
本反应的反应条件并没有特别限制，从高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为10～80℃，更优选为20～50℃，反应时间优选为30分钟～5小时，更优选为45分钟～3小时。
能够通过使以式(B1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应来制造以式(B2)表示的化合物。
本反应的顺序按照上述工序(A1)的顺序进行即可。
能够通过对以式(B2)表示的化合物进行脱保护来制造以式(1b)表示的化合物。
该反应按照“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、16～366页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的方法进行即可。
作为优选的脱保护的方法，可以举出在酸性条件下使以式(B2)表示的化合物与水进行反应的方法。
为了设为酸性条件而使用的酸的种类并没有特别限制，例如可以举出乙酸、磷酸、盐酸及三氟乙酸等。
本反应的反应条件并没有特别限制，从高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为0℃～80℃，更优选为10℃～60℃，反应时间优选为10分钟～8小时，更优选为30分钟～5小时。
[以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式(其3)]
式(1)中，当R1表示氢原子或羟基保护基、R2表示氢原子或羧基保护基(其中，R1及R2中的至少一个不是氢原子)、且R3～R5中的1个为氢原子、剩余为以式(3)表示的基团时，优选通过以下方案来制造以式(1)表示的化合物。若为以下方法，则能够高效地制造以式(1)表示的化合物。
[化学式8]
能够通过对以式(A3)表示的化合物进行脱保护来制造以式(C1)表示的化合物。
该反应按照“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、16～366页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的方法进行即可。
作为优选的脱保护的方法，可以举出使以式(A3)表示的化合物与酸性水溶液进行反应的方法。
酸性水溶液中所使用的酸的种类并没有特别限制，例如可以举出乙酸、盐酸及三氟乙酸等。
本反应的反应条件并没有特别限制，从高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为10～60℃，更优选为20～50℃，反应时间优选为30分钟～8小时，更优选为1～5小时。
能够通过使以式(C1)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应来制造以式(C2)表示的化合物。
本反应的顺序按照上述工序(A1)的顺序进行即可。
能够通过使以式(C2)表示的化合物与以式(A5)表示的化合物进行反应来制造以式(1c)表示的化合物。
本反应的顺序中，可以举出使上述[以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式(其2)]中所述的以式(A3)表示的化合物与以式(A5)表示的化合物进行反应的方法。
[以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式(其4)]
式(1)中，当R1和R2成为一体而表示-B(Ra)-、R3～R5全部都是氢原子时，优选通过以下方案来制造以式(1)表示的化合物。若为以下方法，则能够高效地制造以式(1)表示的化合物。
[化学式9]
能够通过使以式(A1)表示的化合物与以式(A6)表示的化合物进行反应来制造以式(1d)表示的化合物。
以式(A6)表示的化合物中的Ra的定义如上述。其中，从更加有效地进行本反应的观点考虑，Ra优选为苯基。
以式(A6)表示的化合物的使用量并没有特别限制，从更加有效地进行反应的观点考虑，相对于以式(A1)表示的化合物优选为0.95～1.05倍摩尔，更优选为1.0～1.03倍摩尔。
本反应可根据需要在无水硫酸钠及分子筛等脱水剂的存在下实施。通过使用脱水剂来更加有效地进行反应。
本反应中可根据需要使用溶剂。
作为所使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则并没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酮类及酯类，这些溶剂可混合使用。作为优选的溶剂，可以举出乙酸乙酯、甲苯及四氢呋喃。
溶剂的使用量并没有特别限定，相对于以式(A6)表示的化合物优选为1～50倍量(v/w)，更优选为1～20倍量(v/w)。
[以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式(其5)]
优选通过以下方案来制造以式(1)表示的化合物。若为以下方法，则能够高效地制造以式(1)表示的化合物。
[化学式10]
能够通过使以式(1d)表示的化合物与以式(A7)表示的化合物进行反应来制造以式(E1)表示的化合物。
式(A7)中，RC表示卤化烷基，例如可以举出三氟甲基、三氯甲基、一氯甲基等。
本反应中可根据需要在碱的存在下实施。通过碱的存在，会更加高效地进行反应，收率得到提高。所使用的碱的种类可以举出上述方法M1中所述的碱等。
并且，本反应中可根据需要使用溶剂。
作为所使用的溶剂，只要不对反应带来影响，则并没有特别限定，例如可以举出上述方法M1中所述的溶剂等。
另外，上述中，作为以式(A7)表示的化合物使用了所谓的酸酐，但也可以使用以式(8)：RcCOX2表示的化合物。另外，X2表示卤原子。
能够通过保护以式(E1)表示的化合物中的羟基及羧基中的至少一个来制造以式(E2)表示的化合物。
保护的方法并没有特别限制，例如有使氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯及氯甲酸三氯乙酯等氯甲酸酯类(ClCOORd)与以式(E1)表示的化合物进行反应的方法。另外，Rd表示可被卤原子取代的烷基。当使上述氯甲酸酯类与以式(E1)表示的化合物进行反应时，式(E2)中的R1表示-COORd，R2表示-Rd。
另外，当使用氯甲酸酯类等时，从更加高效地进行反应的观点考虑，优选在上述碱的存在下实施反应。
使用氯甲酸酯类等时的反应条件并没有特别限制，从高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选为-10～20℃，更优选为-5～10℃，反应时间优选为30分钟～4小时，更优选为1～3小时。
另外，作为使用上述氯甲酸酯的方法以外的方法，例如可以举出上述[以式(1)表示的化合物的制造方法的优选方式(其1)]中所述的方法。
能够通过对以式(E2)表示的化合物进行脱保护来制造以式(1a)表示的化合物。
该反应例如按照“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、16～366页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的方法进行即可。
例如，当使用上述氯甲酸酯类时，作为优选的脱保护的方法，可以举出在碱的存在下使以式(E2)表示的化合物与水进行反应的方法。作为碱的种类，如上所述。
[以式(4)表示的化合物的制造方法的优选方式]
以上述式(4)表示的化合物的制造方法并没有特别限制，可以将公知的方法适当地组合实施。其中，从生产率优异的观点考虑，优选通过以下方案来制造以式(4)表示的化合物。
[化学式11]
能够通过保护以式(F1)表示的化合物来制造以式(F2)表示的化合物。
该反应例如按照“W.格林(W.Greene)等、有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第4版、第370～424页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的方法进行即可。
例如，可以举出在碱的存在下使以式(F1)表示的化合物与氯甲酸烷基酯进行反应的方法等。
能够通过使以式(F2)表示的化合物与亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯或乙二酰氯等卤化剂进行反应来制造以式(F3)表示的化合物。
本反应按照上述方法M2进行即可。
另外，有如下方法：在得到以式(F3)表示的化合物时，使以式(F2)表示的化合物与卤化剂进行反应之后冷却反应液，使以式(F3)表示的化合物析出并进行回收。若使用通过该方法而得到的以式(F3)表示的化合物，则会更加有效地进行与上述以式(1)表示的化合物或以式(2)表示的化合物的反应。另外，析出的以式(F3)表示的化合物还能够根据需要用溶剂清洗来提高纯度。
＜第2实施方式＞
本发明的制造方法的第2实施方式具备以下工序：工序(B1)，使以式(2)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应来制造以式(5-2)表示的化合物；及工序(B2)，对在工序(B1)中所得到的产物进行脱保护来制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸。
以下，对各工序中所使用的化合物及工序的顺序进行详述。
[工序(B1)]
如以下方案所示，工序(B1)是使以式(2)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应来制造以式(5-2)表示的化合物的工序。
首先，对本工序中所使用的化合物进行详述。
[化学式12]
式(2)中，R3～R5的定义如上述。
Y表示*1-ORb。Rb不存在或表示氢原子。另外，当Rb不存在时，Y表示-O-，一个连接键与以C1表示的碳原子键合，另一个连接键与后述的M键合。
另外，*1表示与以C1表示的碳原子的键合位置。以C1表示的碳原子是指上述方案中用白色箭头表示的碳原子。
M表示硼原子、硅原子、2价金属离子或3价金属离子。作为2价金属离子，例如可以举出钙离子、镁离子、锌离子、铁离子、钴离子、铬离子、铜离子及镍离子等。并且，作为3价金属离子，例如可以举出铁离子及铝离子等。
其中，从以式(2)表示的化合物的合成适合性优异且更加高效地进行反应的观点考虑，优选硼原子、钙离子、镁离子及锌离子，更优选硼原子及锌离子。
A不存在或表示1价阳离子。
作为1价阳离子，例如可以举出碱金属离子。其中，从以式(2)表示的化合物的合成适合性优异且容易单离的观点考虑，优选钾离子及钠离子。
m表示2或3的整数。另外，m对应于M的种类而发生变化。
另外，作为第1方式，当M为硼原子时，m表示2，A表示1价阳离子。作为第2方式，当M为硅原子时，m表示2，A不存在。作为第3方式，当M为2价金属离子时，m表示2，A不存在。作为第4方式，当M为3价金属离子时，m表示3，A不存在。以下用结构式示出各个方式。以下，以式(2-1)表示的化合物相当于第1方式，以式(2-2)表示的化合物相当于第2方式，以式(2-3)表示的化合物相当于第3方式，以式(2-4)表示的化合物相当于第4方式。
[化学式13]
工序(B1)中所使用的以式(4)表示的化合物的定义如上述。
另外，工序(B1)按照上述工序(A1)中所述的方法进行即可。
[工序(B2)]
如以下方案所示，工序(B2)是对在工序(B1)中所得到的产物(以式(5-2)表示的化合物)进行脱保护来制造3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的工序。更具体而言，是使以上述式(5-2)表示的化合物中所含的保护基(酚羟基保护基等)脱离来得到所希望的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的工序。
另外，本工序中，脱保护是指如上所述那样使保护3,4,5-三咖啡酰奎尼酸中的羟基、酚羟基及羧基的基团脱离的情况。因此，使以M表示的部分脱离的情况也包含于脱保护。
[化学式14]
能够通过对以式(5-2)表示的化合物进行脱保护来制造以式(6)表示的化合物。
该反应例如按照“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、367～430页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的方法进行即可。
本反应按照上述工序(A2)中所述的方法进行即可。
作为工序(B2)的优选方式，如以下方案所示，可以举出由以式(5-2)表示的化合物制造以式(5-3)表示的化合物，其后，对以式(5-3)表示的化合物进行脱保护来制造以式(6)表示的化合物的方法。根据以下方案，能够更加高效地制造以式(6)表示的化合物。
[化学式15]
[化学式16]
由以式(5-2)表示的化合物制造以式(5-3)表示的化合物的方法并没有特别限制，从高效地得到以式(5-3)表示的化合物的观点考虑，可以举出使以式(5-2)表示的化合物与酸性水溶液或螯合剂水溶液接触的方法。
酸性水溶液中所含的酸的种类并没有特别限制，例如可以举出磷酸、盐酸及硫酸等。
并且，作为螯合剂水溶液中所含的螯合剂，可以举出EDTA、PDTA等。
酸性水溶液及螯合剂水溶液的温度并没有特别限制，从更加高效地进行反应的观点考虑，优选为0℃～40℃，更优选为10℃～30℃。
以式(5-2)表示的化合物与酸性水溶液、或与螯合剂水溶液的反应时间并没有特别限制，从产物的收率及生产率的观点考虑，优选为1分钟～1小时，更优选为3分钟～30分钟。
能够通过对以式(5-3)表示的化合物进行脱保护来制造以式(6)表示的化合物。
该反应例如按照“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、367～430页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,INC.)”中所记载的方法进行即可。
本反应按照上述工序(A2)中所述的方法进行即可。
上述以式(2)表示的化合物的制造方法并没有特别限制，可以将公知的方法适当地组合实施。其中，从生产率优异的观点考虑，优选由以奎尼酸为起始原料的方法来制造以式(2)表示的化合物。
例如，作为制造上述以式(2-1)表示的化合物的方法，可以举出在碱的存在下，使奎尼酸与硼酸进行反应的方法。此时，作为Z存在阳离子，阳离子的种类依赖于所使用的碱的种类。
并且，作为制造上述以式(2-1)～(2-4)表示的化合物的一般的方法，可以举出如下方法：在室温～50℃下，使等摩尔的奎尼酸与硼酸或其衍生物、四烷氧基硅烷或各种金属离子在水或甲醇中进行反应，反应后，在减压下蒸馏除去溶剂。
另外，在上述的各工序、各方法的反应结束之后，可根据需要通过上述分离纯化处理进行单离纯化。并且，通过各工序、各方法而得到的化合物可以不进行单离而直接使用于接下来的反应中。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
1H-NMR谱图中，使用四甲基硅烷作为内标准，使用Bruker AV300(BrukerCorporation制)进行测定。
在各实施例中，Me表示甲基。
[合成例1：(1A)的合成]
[化学式17]
在搅拌下，向奎尼酸100g、无水硫酸钠500g及丙酮2500mL的混合物中滴加硫酸5mL，并回流加热5小时。放冷后，滴加5％碳酸氢钠水溶液200mL，使硫酸中和，并减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯1500mL，用5％碳酸氢钠水溶液，接着用食盐水进行清洗之后，用无水硫酸镁进行干燥，并减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯104g。
在冰冷下且在0～5℃下，向3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯21.4g、吡啶80mL及二氯甲烷100mL的混合物中滴加氯甲酸甲酯11.6mL。在5℃下搅拌1小时之后，在冰冷下，再加入氯甲酸甲酯11.6mL，在5℃下搅拌2小时。将反应液注入到冷稀盐酸1L中，并加入乙酸乙酯300mL，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层之后，用无水硫酸镁进行干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用己烷/异丙醇使残渣再结晶，得到1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯的白色晶体18.5g。
向所得到的白色晶体5.44g与甲醇200mL的混合物中加入5滴甲磺酸，在60℃下加热搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，并加入乙酸乙酯100mL和碳酸氢钠2.0g，在室温下搅拌30分钟之后，滤除不溶物，从滤液中减压蒸馏除去溶剂。从己烷/乙酸乙酯中使残渣再结晶，得到1A的白色晶体4.5g。将1A的1H-NMR谱图(溶剂：CDCl3)示于图1。
[合成例2：(1B)的合成]
[化学式18]
将奎尼酸5.76g、苯基硼酸3.65g、无水硫酸钠30g及四氢呋喃100mL的混合物加热回流5小时。放冷后，滤除硫酸钠，从滤液中减压蒸馏除去溶剂，得到1B的白色固体7.3g。将1B的1H-NMR谱图(溶剂：DMSO-d6)示于图2。
[合成例3：(1C)的合成]
[化学式19]
在0～3℃下，向合成例2中所合成的1B(13.9g)、吡啶80mL及二氯甲烷60mL的混合物中滴加三氟乙酸酐28mL。在5～10℃下搅拌2小时之后，注入到冷稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用食盐水进行清洗之后，用无水硫酸镁进行干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入吡啶40mL及二氯甲烷40mL，在冰冷下且在0～5℃下，滴加氯甲酸三氯乙酯26.8mL，进一步在10～15℃下搅拌2小时。将反应液注入到冷稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-三氯乙氧羰基-3,4,5-O-三(三氟乙酰基)奎尼酸三氯乙酯21.3g。
将1-三氯乙氧羰基-3,4,5-O-三(三氟乙酰基)奎尼酸三氯乙酯溶于甲醇200mL中，并加入碳酸氢钾25g，在0～5℃下搅拌3小时。滤除无机物之后，减压蒸馏除去溶剂，并在残渣中加入水50mL和乙酸乙酯200mL，分离有机层。用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，从己烷/乙酸乙酯中使残渣再结晶，得到1C的白色晶体9.1g。
[合成例4：(1D)的合成]
[化学式20]
在室温下，将奎尼酸3.84g、硼酸0.62g及1N氢氧化钾水溶液10mL的混合物搅拌30分钟之后，减压蒸馏除去水。而且，一边从外部加温至80℃，一边利用真空泵减压维持3小时，完全去除水，得到奎尼酸的硼酸螯合化合物(1D)4.2g。将1D的1H-NMR谱图(溶剂：DMSO-d6)示于图3。
[合成例5：(1E)的合成]
[化学式21]
在冰冷下且在0～5℃下，向3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯32.1g、吡啶30mL及二氯甲烷200mL的混合物中滴加氯甲酸三氯乙酯35.0g。在5℃下搅拌1小时之后，在室温下搅拌2小时。将反应液注入到冷稀盐酸1L中，并加入乙酸乙酯500mL，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层之后，用无水硫酸镁进行干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到1-三氯乙氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯的白色固体57.1g。
向所得到的白色固体3.9g与甲醇40mL的混合物中加入5滴甲磺酸，并在50℃下加热搅拌5小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，并加入乙酸乙酯100mL和碳酸氢钠2.0g，在室温下搅拌30分钟之后，滤除不溶物，从滤液中减压蒸馏除去溶剂。从己烷/乙醇中使残渣再结晶，得到1E的白色晶体2.9g。将1E的1H-NMR谱图(溶剂：CDCl3)示于图4。
[合成例6：(4A)的合成]
[化学式22]
将咖啡酸36g溶于5％氢氧化钠水溶液400mL中，在氮气流下且在0～3℃下滴加氯甲酸甲酯69mL。在5～10℃下搅拌1小时之后，滤取白色固体，进行水洗之后，从己烷/异丙醇中再结晶，得到二甲氧羰基咖啡酸52.2g。
向二甲氧羰基咖啡酸2.96g与甲苯20mL的混合物中加入乙二酰氯2.1mL，并在60℃下加热搅拌2小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂和过剩的乙二酰氯，得到4A的白色固体3.1g。
[合成例7：(4B)的合成]
[化学式23]
将咖啡酸3.6g溶于10％氢氧化钠水溶液40mL中，在氮气流下且在0～5℃下滴加氯甲酸三氯乙酯12.7g。在5～10℃下搅拌1小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中，滤取所生成的白色沉淀，并从异丙醇中再结晶，得到二羰基三氯乙氧基咖啡酸(dicarbotrichloroethoxy caffeic acid)3.8g。
向所得到的二羰基三氯乙氧基咖啡酸中加入甲苯30mL及乙二酰氯2.5mL，并在45～50℃下加热搅拌2小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂和过剩的乙二酰氯，得到4B的白色固体3.9g。
[合成例8：(4C)的合成]
[化学式24]
在室温下，向咖啡酸3.6g、三乙胺5mL及二甲基乙酰胺10mL的混合物中加入碳酸二苯酯6.42g，并在45～50℃下加热搅拌3小时。将反应液注入到冷稀盐酸中，滤取所生成的白色沉淀，进行水洗之后，从丙酮/乙酸中再结晶，得到3,4-羰基二氧基肉桂酸的白色晶体2.9g。
向所得到的3,4-羰基二氧基肉桂酸2.06g与甲苯50mL的混合物中加入乙二酰氯2.1mL，并在60℃下加热搅拌3小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，得到4C的白色固体2.2g。
[合成例9：化合物(2)的合成]
[化学式25]
向合成例1中所合成的1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯2.72g与甲醇100mL的混合物中加入无水碳酸钾1.38g，并在室温下搅拌2小时。滤除无机物之后，减压蒸馏除去甲醇，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基奎尼酸甲酯2.3g。
在-5～0℃下，向1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基奎尼酸甲酯1.52g、吡啶2mL及二氯甲烷20mL的混合物中一点一点添加合成例4中所合成的4A(2.4g)。在0～5℃下搅拌3小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用食盐水清洗萃取液之后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-5-(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯2.6g。将1H-NMR谱图(溶剂：DMSO-d6)示于图5。
向1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-5-(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.5g中加入三氟乙酸30mL及水5mL，并在室温下搅拌3小时。接着，减压蒸馏除去溶剂，水洗残渣，得到化合物(2)1.8g。
[合成例10：化合物(3)的合成]
[化学式26]
在65～70℃下，将合成例1中所合成的1-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯5.0g、乙酸25mL及水25mL的混合物加热搅拌7小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，从己烷/异丙醇中使残渣再结晶，得到1-甲氧羰基-1,5-奎尼内酯2.6g。
在-5～0℃下，向1-甲氧羰基-1,5-奎尼内酯2.32g、吡啶4mL及二氯甲烷40mL的混合物中一点一点添加4A(9.4g)。在0～5℃下搅拌5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用食盐水清洗萃取液，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4-双-(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)-1,5-奎尼内酯6.3g。将1H-NMR谱图(溶剂：DMSO-d6)示于图6。
向1-甲氧羰基-3,4-双-(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)-1,5-奎尼内酯3.9g与甲醇100mL的混合物中加入5滴甲磺酸，并在室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去溶剂，并在残渣中加入乙酸乙酯，用2％碳酸氢钠水溶液及食盐水进行清洗之后，用无水硫酸镁进行干燥，并减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到化合物(3)3.1g。
[合成例11：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其1)]
[化学式27]
在-5～0℃下，向上述中所合成的1A(1.32g)、吡啶2.5mL及二氯甲烷35mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(6.3g)。在-5～0℃下搅拌1小时，且在0～5℃下搅拌5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯3.8g。将1H-NMR谱图(溶剂：CDCl3)示于图7。
将1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯2.2g、无水氯化锂6.8g及吡啶30mL的混合物加热回流3小时之后，加入无水碘化锂1.34g，进一步加热回流2小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.8g。将1H-NMR谱图(溶剂：DMSO-d6)示于图8。
[合成例12：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其2)]
[化学式28]
在-5～0℃下，向上述中所合成的1B(1.39g)、吡啶2.5mL及二氯甲烷35mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(6.3g)。在-5～0℃下搅拌1小时，在0～5℃下搅拌3小时，并且在5～10℃下搅拌3小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸1.4g。将1H-NMR谱图(溶剂：DMSO-d6)示于图9。
将3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸1.1g、无水氯化锂3.2g及吡啶30mL的混合物加热回流3小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.4g。
[合成例13：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其3)]
[化学式29]
在-5～0℃下，向上述中所合成的1C(2.5g)、吡啶2.5mL及二氯甲烷40mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4B(11.0g)。在0～5℃下搅拌5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-羰基三氯乙氧基-3,4,5-三(3,4-二羰基三氯乙氧基咖啡酰基)奎尼酸三氯乙酯4.9g。
在搅拌下，向1-羰基三氯乙氧基-3,4,5-三(3,4-二羰基三氯乙氧基咖啡酰基)奎尼酸三氯乙酯4.0g、乙酸30mL及四氢呋喃30mL的混合物中加入5.0g的锌粉末，并在35～40℃下加热搅拌8小时。滤除无机物，并且用20mL的甲醇清洗无机物。将滤液和清洗液合并，减压蒸馏除去溶剂，并在残渣中加入水30mL，再次减压蒸馏除去溶剂。通过ODS柱色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.9g。
[合成例14：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其4)]
[化学式30]
在-5～0℃下，向上述中所合成的1D(0.83g)、吡啶2mL及二甲基甲酰胺40mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(6.3g)。在-5～0℃下搅拌1小时，在0～5℃下搅拌3小时，并且在5～10℃下搅拌3小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸0.25g。
将3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸0.25g、无水氯化锂1.2g及吡啶10mL的混合物加热回流4小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)70mg。
[合成例15：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其5)]
[化学式31]
在-5～0℃下，向上述中所合成的1E(1.91g)、吡啶2mL及二氯甲烷30mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(6.3g)。在-5～0℃下搅拌1小时，且在0～5℃下搅拌5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-三氯乙氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯3.7g。
在搅拌下，向1-三氯乙氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯2.4g、乙酸20mL及四氢呋喃20mL的混合物中加入4.0g的锌粉末，并在35～40℃下加热搅拌5小时。滤除无机物，并且用甲醇清洗无机物。将滤液和清洗液合并，并减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水溴化锂8.7g及吡啶40mL，并加热回流4小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.7g。
[合成例16：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其6)]
[化学式32]
在-5～0℃下，向上述中所合成的化合物(2)1.0g、吡啶2mL及二氯甲烷20mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(2.8g)。在-5～0℃下搅拌1小时，且在0～5℃下搅拌5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.8g。
利用与合成例11相同的方法进行脱保护，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.8g。
[合成例17：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其7)]
[化学式33]
在-5～0℃下，向上述中所合成的化合物(3)1.5g、吡啶2mL及二氯甲烷25mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(2.5g)。在-5～0℃下搅拌1小时，且在0～5℃下搅拌5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.1g。
利用与合成例11相同的方法进行脱保护，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.4g。
[合成例18：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其8)]
[化学式34]
在-5～0℃下，向1A(1.32g)、吡啶2.5mL及二甲基甲酰胺30mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(6.3g)。在-5～0℃下搅拌1小时，且在0～5℃下搅拌5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯0.7g。
将1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯0.7g、无水碘化锂4.5g及吡啶20mL的混合物加热回流4小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.15g。
[合成例19：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成(其9)]
[化学式35]
在室温下，向1A(1.32g)、吡啶2.5mL及甲苯35mL的混合物中一点一点添加上述中所合成的4A(6.3g)。其后，在80℃下加热回流5小时。放冷后，将反应液注入到冷稀盐酸中，并加入乙酸乙酯，对有机层进行分液。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.7g。
将1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.7g、无水碘化锂8.5g及吡啶30mL的混合物加热回流5小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.6g。
[合成例20：(4D)的合成]
[化学式36]
在0℃下，向咖啡酸7.20g、吡啶20mL、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)0.12g的混合物中滴加乙酸酐9.40mL之后，在室温下搅拌3小时。将反应液注入到冰中，用2mol/L盐酸调整至pH2之后，用乙酸乙酯/四氢呋喃混合溶液[3/1(v/v)]80mL萃取3次之后，将有机层合并，并用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂后，向所得到的残渣中加入正己烷，滤取所得到的固体，得到3,4-二-O-乙酰基咖啡酸的白色固体9.9g。
在-10℃下，向所得到的3,4-二-O-乙酰基咖啡酸5.2g、甲苯100mL、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)0.1g的混合物中滴加乙二酰氯3.5mL。在室温下搅拌3小时之后，减压蒸馏除去溶剂，其后，加入乙酸乙酯/正己烷混合溶液[5/95(v/v)]，滤取所析出的固体，得到4D的淡黄色固体5.4g。
[合成例21：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式37]
在-5～0℃下，向奎尼酸甲酯0.50g、吡啶1.15mL、二氯甲烷20mL的混合物中添加上述中所合成的4D(2.87g)。在-5～0℃下搅拌1小时之后，升温至室温。将反应液注入到1N盐酸中，并加入乙酸乙酯萃取有机层。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到残渣2.98g。利用1H-NMR对残渣进行了分析，其结果，残渣中所含的3,4,5-三(3,4-二-O-乙酰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的纯度为50重量％，收率为65％。向该残渣100mg中加入1mol/L盐酸5mL及四氢呋喃3mL的混合物，并在室温下搅拌7天。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)7.0mg。
[合成例22：(4A)的合成]
[化学式38]
向二甲氧羰基咖啡酸48.08g、甲苯192mL及二甲基乙酰胺0.15mL的混合物中加入亚硫酰氯14.2mL，并在50℃下加热搅拌1小时。将反应液冰冷之后，滤取所析出的固体，并用10℃的甲苯20mL清洗2次，得到4A的白色固体44.7g。
[合成例23：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式39]
在0～5℃下，向奎尼酸甲酯0.31g、吡啶0.65mL、乙腈10mL的混合物中添加合成例22中所合成的4A(1.70g)。在0～5℃下搅拌1小时之后，升温至室温。向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取有机层。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到残渣1.88g。利用1H-NMR对残渣进行了分析，其结果，残渣中所含的5-三(3,4-二-O-甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的纯度为50重量％，收率为60％。
使用所得到的5-三(3,4-二-O-甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯来代替1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯，利用与上述合成例11相同的方法，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)。
[合成例24：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式40]
在-5～0℃下，向合成例1中所合成的1A(0.40g)、吡啶0.6mL及二氯甲烷4mL的混合物中一点一点添加合成例22中所合成的4A(1.56g)。在-5～0℃下搅拌1小时，且在室温下搅拌30分钟之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到残渣1.81g。利用1H-NMR对残渣进行了分析，其结果，残渣中所含的1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的纯度为90质量％，收率为98％。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.51g。
将1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.51g、无水溴化锂2.86g及吡啶15mL的混合物加热回流5小时。放冷后，将反应液注入到冷浓盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.62g。
另外，由与合成例23的比较可知，在使用以R1为羟基保护基、R2为羧基保护基的式(1A)表示的化合物的本合成例24的情况下，与以式(4A)表示的化合物反应之后的产物(1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯)的纯度更高。
[合成例25：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式41]
在-5～0℃下，向合成例1中所合成的1A(0.40g)、吡啶0.6mL及乙腈4mL的混合物中一点一点添加合成例22中所合成的4A(1.56g)。在-5～0℃下搅拌1小时，且在室温下搅拌30分钟之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到残渣1.79g。利用1H-NMR对残渣进行了分析，其结果，残渣中所含的1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的纯度为91重量％，收率为98％。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.58g。
将1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯1.58g、无水溴化锂2.86g及吡啶15mL的混合物加热回流5小时。放冷后，将反应液注入到冷浓盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)0.65g。
[合成例26：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式42]
在室温下，向合成例1中所合成的1A(0.26g)、乙腈4mL的混合物中一点一点添加合成例22中所合成的4A(1.04g)。加热回流5小时之后，将反应液冷却至室温，并注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯0.88g。
使用所得到的1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二甲氧羰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯，按照与合成例25相同的顺序，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)。
[合成例27：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式43]
在-5～0℃下，向合成例1中所合成的1A(9.62g)、吡啶15.8mL及乙腈96mL的混合物中一点一点添加合成例20中所合成的4D(37.0g)。在0～5℃下搅拌1小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到残渣38.9g。利用1H-NMR对残渣进行了分析，其结果，残渣中所含的1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二乙酰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的纯度为92重量％，收率为98％。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二乙酰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯34.7g。
在10～20℃下，向1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二乙酰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯34.7g、乙腈96mL、水150mL的混合物中一点一点添加氢氧化锂10.46g。在室温下搅拌一夜之后，在10～20℃下，向反应液中一点点添加浓盐酸50mL。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三咖啡酰奎尼酸甲酯24.1g。
将1-甲氧羰基-3,4,5-三咖啡酰奎尼酸甲酯24.1g、无水溴化锂32.3g及吡啶200mL的混合物加热回流9小时。放冷后，将反应液注入到冷浓盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)9.28g。
[合成例28：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式44]
在氮气氛下，将合成例1中所合成的1A(200mg)、二氯甲烷(10mL)及吡啶(0.30mL)的混合物冷却至0℃，一边搅拌一边加入3,4-二-O-烯丙基咖啡酰氯。升温至室温之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯及1moL/L盐酸，进行分液之后，用饱和食盐水清洗有机层，并用硫酸镁进行干燥。过滤后蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二烯丙基咖啡酰基)奎尼酸甲酯(291mg)。将1H-NMR谱图(溶剂：CDCl3)示于图10。
[化学式45]
在氮气氛下且在100℃下，将1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二烯丙基咖啡酰基)奎尼酸甲酯(200mg)、吡啶(4mL)及碘化锂(324mg)的混合物搅拌6小时。冷却至室温之后，加入乙酸乙酯和1moL/L盐酸，再加入浓盐酸，直至水层的pH值成为2。使有机层和水层分液，用乙酸乙酯再萃取2次水层。将所得到的有机层合并，用硫酸镁进行干燥之后，进行过滤、浓缩。作为柱填充剂，使用FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.制CHROMATOREX(SO3H)，利用硅胶色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/3(v/v))纯化所得到的残渣，得到3,4,5-三(3,4-二烯丙基咖啡酰基)奎尼酸(122mg)。将1H-NMR谱图(溶剂：CDCl3)示于图11。
[化学式46]
在氮气氛下且在室温下，将3,4,5-三(3,4-二烯丙基咖啡酰基)奎尼酸(60mg)、四氢呋喃(3.5mL)、四三苯基膦钯(3.8mg)及吗啉(341mg)的混合物搅拌4小时。冷却至室温之后，加入乙酸乙酯和1moL/L盐酸，再加入浓盐酸，直至水层的pH值成为2。使有机层和水层分液，用乙酸乙酯再萃取2次水层。将所得到的有机层合并，用硫酸镁进行干燥之后，进行过滤、浓缩。利用硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝5/1(v/v))纯化所得到的残渣，得到TCQA(6.8mg)。
[合成例29：1-O-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯的合成]
[化学式47]
在氮气氛下，将3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯(IPQL)(21.4g)、二氯甲烷(214mL)及四甲基乙二胺(TMEDA)(13.9g)的混合物，一边搅拌一边冷却至-12℃。经15分钟而滴加氯甲酸甲酯(18.9g)。滴加结束后，升温至室温，继续搅拌2小时。向反应混合物中加入1moL/L盐酸70mL，进行分液之后，用饱和食盐水40mL与饱和碳酸氢钠水溶液10mL的混合液清洗有机层，并用硫酸镁进行干燥。过滤后，加入己烷100mL，蒸馏除去溶剂，直至质量成为70g，并过滤所析出的晶体，进行减压干燥，以白色晶体形式得到1-O-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯(24.8g)。
[合成例30：1A的合成]
[化学式48]
在室温下，将1-O-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯(40g)、甲醇(1.6L)及碳酸氢钠(14.8g)的混合物搅拌1小时。将内温冷却至6℃，加入硫酸钠40g，再滴加浓硫酸(10.8g)。1小时后，升温至室温，再继续搅拌5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(3.7g)，充分搅拌之后，过滤不溶物，蒸馏除去甲醇。在残渣中加入乙酸乙酯(600mL)及碳酸氢钠(98g)，并在室温下搅拌1小时。过滤固体，蒸馏除去乙酸乙酯之后，加入甲基叔丁醚，并对所析出的固体进行过滤以及减压干燥，由此以白色晶体形式得到1A(33.9g)。
[合成例31：1A的合成]
[化学式49]
在室温下，将1-O-甲氧羰基-3,4-O-异亚丙基-1,5-奎尼内酯(167.0g)、甲醇(3.3L)及甲醇钠(0.32g)的混合物搅拌1.5小时。将内温冷却至6℃，滴加浓硫酸(9.32g)。1小时后，升温至室温，再继续搅拌5小时。向反应混合物中加入甲醇钠进行中和之后，蒸馏除去甲醇。向残渣中加入乙酸乙酯及甲基叔丁醚，并对所析出的固体进行过滤以及减压干燥，由此以白色晶体形式得到1A(100g)。
[合成例32：3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的合成]
[化学式50]
在-5～0℃下，向合成例1中所合成的1A(55.5g)、吡啶91.3mL及乙腈333mL的混合物中一点一点添加合成例22中所合成的4D(213.7g)。在室温下搅拌1.5小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到残渣224.4g。利用1H-NMR对残渣进行了分析，其结果，残渣中所含的1-甲氧羰基-3,4,5-三(3,4-二乙酰基咖啡酰基)奎尼酸甲酯的纯度为92重量％，收率为98％。
在10～25℃下，向在此所得到的残渣20.3g及乙腈38mL的混合物中一点一点添加肼一水合物11.2mL。在室温下搅拌1.5小时之后，在0～10℃下，向反应液中一点点添加浓盐酸21mL。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)纯化残渣，得到1-甲氧羰基-3,4,5-三咖啡酰奎尼酸甲酯12.2g。
将1-甲氧羰基-3,4,5-三咖啡酰奎尼酸甲酯7.51g、无水溴化锂15.6g、吡啶氢溴酸盐4.80g及吡啶45mL的混合物加热回流1.5小时。放冷后，将反应液注入到冷浓盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)及ODS色谱法纯化残渣，得到3,4,5-三咖啡酰奎尼酸(TCQA)6.0g。
[比较例]
[化学式51]
在-5～0℃下，向奎尼酸(0.096g)、吡啶0.27mL及乙腈3mL的混合物中一点一点添加合成例20中所合成的4D(0.650g)。在0～5℃下搅拌1小时之后，将反应液注入到冷稀盐酸中。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中添加乙腈4mL、水6mL。在10～20℃下，一点一点添加氢氧化锂0.144g。在室温下搅拌一夜之后，在10～20℃下，向反应液中一点点添加稀盐酸以使其成为酸性。加入乙酸乙酯萃取有机层。用食盐水清洗有机层，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用高速液相色谱法对残渣进行了分析，其结果，未检测出3,4,5-三咖啡酰奎尼酸。

Claims (8)

1.一种3,4,5-三咖啡酰奎尼酸的制造方法，其至少具有以下工序：工序(1)，使以式(1a)表示的化合物与以式(4)表示的化合物进行反应；及工序(2)，对在工序(1)中所得到的产物进行脱保护来得到以式(6)表示的3,4,5-三咖啡酰奎尼酸，
在所述工序(1)之前具有使以式(A3)表示的化合物和以式(A5)表示的化合物进行反应而得到以式(1a)表示的化合物的工序(3)，
[化学式5]
式(1a)及式(A3)中，R1表示可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基；式(1a)及式(A5)中，R2表示可被卤原子取代的C1-6烷基，
[化学式3]
式(4)中，X1表示羟基或卤原子；R6及R7相同或不同，表示酚羟基保护基、或者R6及R7成为一体而表示选自羰基(-CO-)及可被卤原子取代的亚甲基中的保护基，
[化学式4]
当式(4)中的X1为羟基时，所述工序(1)在碱的存在下实施，且所述工序(1)的反应温度为-10℃～50℃，反应时间为20分钟～8小时，
当式(4)中的X1为卤原子时，所述工序(1)在碱的存在下实施，且所述工序(1)的反应温度为-20℃～40℃，反应时间为20分钟～8小时。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
在SP值为8.0～10.0的溶剂下进行所述工序(1)。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述工序(1)中的所述反应的温度为-10℃～30℃。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
X1为卤原子。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
X1为氯原子。
6.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
R6及R7相同或不同，为可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基、可被卤原子取代的芳氧基羰基或可被卤原子取代的酰基，所述芳氧基为苯氧基或萘氧基，所述酰基为甲酰基或C2-6烷酰基。
7.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
R6及R7相同或不同，为可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基。
8.一种以式(1-1)表示的化合物或其盐，
[化学式6]
式(1-1)中，R1a表示可被卤原子取代的C1-6烷氧基羰基；
R2a表示可被卤原子取代的C1-6烷基；
R3、R4及R5为氢原子。
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