CN107365310A - 具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，属于药物化学合成技术领域。本发明的技术方案要点为：

Description

具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学的合成技术领域，具体涉及一种具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法
背景技术
Ras蛋白是一种小的鸟嘌呤结合蛋白，它在信号转导、细胞增殖和恶性转化方面起着重要作用。Ras基因突变常见于哺乳动物和人类的许多癌症中，其表达产物Ras蛋白对来自表皮因子和血小板源性生长因子信号，以结合GTP的形式，通过一系列信号转导，引起细胞分裂。当GTP水解为GDP时，信号终止。一旦Ras基因发生突变，Ras蛋白始终为结合GTP形式，则连续的生长信号导致细胞的恶性增殖，造成生物组织的癌变。
Ras蛋白在转导信号时，有一定的位置要求，即必须停靠在细胞膜内侧，方能与气他生长细胞进行信息的交换。这一过程的关键步骤是在法尼基转移酶(FTase)的催化作用下，Ras蛋白羧基端的CAAX(CAAX的组成中C为Cys，A为疏水性氨基酸，X为甲硫氨酸和丝氨酸等)盒被法尼基化。因此，能抑制法尼基转移酶的活性、阻止Ras蛋白的CAAX端基法尼化的化合物，将是一类具有潜在应用价值的抗癌药物，法尼基转移酶抑制剂成为药物分子设计的新靶点，引起了国外许多著名药物研究机构和药物公司的关注。
CAAX-竞争性法尼基转移酶抑制剂分为肽类、拟肽类和非肽类。肽类、拟肽类法尼基转移酶抑制剂的因其药代动力学特征较差等原因而使作用受到限制。而吡啶酮类非肽类法尼基转移酶抑制剂具有较好抑制活性并且合成路线相对简单而受到人们的关注。
本课题组通过计算机辅助药物设计的方法，设计并合成了一系列新型具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂，并对其进行了相关活性测试。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂分子结构为：其中R为苯，邻羟基苯，对羟基甲基苯，间羟基苯
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮
B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶
C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶
D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物
E、在强酸条件下，加热脱去酯基和Boc基团，得到化合物
F、在三氯氧磷作用下，羟基被氯取代得到化合物
G、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物
H、在碱性条件下，进行Boc氨基保护，同时进行分子内氢转移得到化合物
I、在碳酸铯作用下与碘代叔丁烷反应得到化合物
J、在有机强酸作用下使氯代碳碳双键变为酰胺键得到化合物
K、经过选择性羰基还原得到化合物
L、脱去羟基生成双键得到化合物
M、与TMSN3发生click反应得到化合物
N、脱去Boc基团和叔丁基得到化合物
O、与磺酸化合物反应得到
进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮
进一步限定，步骤B的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶
进一步限定，步骤C的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的DCM中，再加入1.05eq的TEA，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的DCM稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶
进一步限定，步骤D的具体过程为：把1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的THF中，再分批加入2.0eq的t-BuOK，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品
进一步限定，步骤E的具体过程为：在10eq 6mol/L的HCl溶液中，分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体
进一步限定，步骤F的具体过程为：向5eq POCl3中分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干POCl3得到红色油状产物
进一步限定，步骤G的具体过程为：把加入到4倍体积的1,4-二氧六环中，再加入4倍体积的浓盐酸，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体
进一步限定，步骤H的具体过程为：把1eq的加入到10倍体积的1,4-二氧六环和10倍体积的水中，再分批加入3.0eq的碳酸钠和1.5eq的(Boc)2O，室温反应10h后，过滤，再用乙酸乙酯洗涤滤饼后用乙酸乙酯萃取反应液，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到
进一步限定，步骤I的具体过程为：把1.0eq的加入到10倍体积的DMF中，再加入1.5eq的Cs2CO3，1.3eq的碘带叔丁烷，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取反应液，氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体
进一步限定，步骤J的具体过程为：将1.0eq的加入到4倍体积的1,4-二氧六环中，再加入一定量的有机强酸，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体
进一步限定，步骤K的具体过程为：在反应容器中将加入到甲醇中，再加入羰基还原催化剂NaBH(OAc)3，氮气保护反应体系，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后蒸除甲醇，加入二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到
进一步限定，步骤L的具体过程为：在反应容器中将固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3和沸石加入到甲苯中，升温至回流反应，TLC监控原料反应完后蒸除反应溶剂甲苯，再加入饱和NaCl溶液，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相，用无水氯化钙干燥，蒸除氯仿后得到
进一步限定，步骤M的具体过程为：在反应瓶中，1.0eq的加入到20倍体积的叔丁醇中，再加入3.0eq的碳酸钾和1.2eq的TMSN3，在室温下反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，得到化合物
进一步限定，步骤N的具体过程为：在反应瓶中，将1.0eq的加入到10倍体积的甲醇和10体积的12mol/L的HCl/1,4-二氧六环中，室温反应过夜，旋干，乙醚洗涤，得到
进一步限定，步骤O的具体过程为：在反应瓶中，把加入到DMF中，再加入三乙胺和磺酸化合物，加热到70℃，反应一段时间得到化合物
本发明所述的新型具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的合成路线为：
本发明合成了一系列新型具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂并进行了抗肿瘤活性测试，发现该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把N-Boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200mL中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇钾22g(0.2mol)，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水100mL淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g；1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ:3.81(s,1H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.45(s,3H),3.07-3.05(m,2H),2.76-2.73(m,2H),1.37(s,9H).MS-ESI(m/z):258.3[M+H+]。
实施例2
在反应瓶中，将N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300mL中，再加入乙酸铵22g(0.3mol)，反应过夜，TLC监控原料反应完全，旋干甲醇，加入水900mL，用二氯甲烷300mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶25g；1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ:8.56(s,2H),3.93(s,2H),3.77(s,3H),3.57-3.55(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.37(s,9H).MS-ESI(m/z):257.3[M+H+]。
实施例3
在反应瓶中，将N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200mL中，再加入TEA11g(0.11mol)，冷却至10℃，缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，再加入二氯甲烷200mL稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶25g；1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ:4.71(s,2H),3.93(s,2H),3.79(s,3H),3.57-3.55(m,2H),3.53(s,2H),2.16-2.13(m,2H),1.37(s,9H),1.29(s,3H).MS-ESI(m/z):371.4[M+H+]。
实施例4
在反应瓶中，把N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到THF400mL中，再分批加入t-BuOK 23g(0.2mol)，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水300mL淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品32g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.51(s,1H),5.35(s,1H),4.71(s,2H),4.33(d,J＝4.0Hz,2H),3.66-3.62(m,2H),3.25(d,J＝12.0Hz,2H),1.41-1.39(m,9H),1.33-1.32(m,3H)。
实施例5
在反应瓶中，加入在6mol/L的HCl溶液200mL，再分批加入34g(0.1mol)，加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体15g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),5.95(s,1H),5.41(s,1H),3.86-3.85(m,2H),3.71(d,J＝12.0Hz,2H),3.11-3.09(m,2H),1.90(s,1H)。
实施例6
在密闭的反应瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入16g(0.1mol)，缓慢加热至100℃，反应过夜，TLC监控原料反应完全后，真空旋干三氯氧磷得到红色油状产物16g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.61(s,1H),3.81(s,2H),3.37(d,J＝12.0Hz,2H),3.13-3.12(m,2H),1.87(s,1H)。
实施例7
在带有温度计和搅拌的反应瓶中，把20g加入到1,4-二氧六环100mL中，再缓慢加入浓盐酸100mL，加热至100℃，回流反应2天，TLC监控原料反应完全后，旋干溶剂并把浓缩物加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，分出有机相，干燥旋干后得到棕色固体
实施例8
在反应瓶中，把18g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环200mL和水200mL中，再分批加入碳酸钠30g(0.3mol)和(Boc)2O 33g(0.15mol)，室温反应10h后，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再用乙酸乙酯100mL洗涤滤饼后用乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到20g；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:6.61(s,1H),3.93(s,2H),3.54(s,3H),3.57(d,J＝12.0Hz,2H),2.07-2.05(m,2H),1.39(s,9H).
实施例9
在反应液中，把28g(0.1mol)加入到DMF 300mL中，再加入碳酸铯50g(0.15mol)，碘代叔丁烷24g(0.13mol)，室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，加入冰水100mL淬灭反应液，乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液200mL洗涤反应液，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体26g
实施例10
在反应液中，将34g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环200mL中，再缓慢加入三氟甲磺酸20mL，在氮气保护下，加热至100℃，回流反应3h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水1000mL中，再用碳酸钠饱和溶液调节反应液的pH为中性，再用乙酸乙酯300mL萃取反应液三次，合并有机相，再用水洗三次，分出有机相干燥旋干后得到棕色固体26g；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:4.17(s,2H),3.83(s,2H),3.54(s,2H),2.07-2.05(m,2H),1.45(s,9H),1.37(s,9H)；MS-ESI(m/z):323.4[M+H+]。
实施例11
在反应瓶中，把55g加入到甲醇300mL中，再加入羰基还原催化剂NaBH(OAc)3 20g，氮气保护反应体系，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后蒸除甲醇，加入二氯甲烷200mL，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到43g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.58(s,1H),3.93(s,2H),3.65(s,1H),3.55(s,2H),2.07-2.05(m,2H),1.38(s,9H),1.27(s,9H)；MS-ESI(m/z):325.4[M+H+]。
实施例12
在反应瓶中，把50g、固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3 5g和沸石10g加入到甲苯200mL中，缓慢升温至回流反应，TLC监控原料反应完后蒸除反应溶剂甲苯，再加入一定量的饱和NaCl溶液，用氯仿100mL萃取反应液三次，合并有机相，用无水氯化钙干燥，蒸除氯仿后得到
实施例13
在反应瓶中，把32g(0.1mol)加入到叔丁醇400mL中，再加入碳酸钾42g(0.3mol)和TMSN3 14g(0.12mol)，在室温下反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入水500mL中，用乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，合并有机相，蒸除溶剂得到化合物29g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.93(s,2H),3.72(s,1H),3.55(s,2H),3.11(s,1H),2.07-2.05(m,2H),1.38(s,9H),1.27(s,9H)；MS-ESI(m/z):350.4[M+H+]。
实施例14
在反应瓶中，将35g(0.1mol)加入到甲醇300mL和12mol/L的HCl/1,4-二氧六环200mL中，室温反应过夜，TLC监控原料反应完全，旋干，乙醚洗涤浓缩物，得到17g
实施例15
在反应瓶中，把19g(0.1mol)加入到DMF 200mL中，再加入三乙胺30mL和苯磺酸31g(0.2mol)，加热到70℃，反应一段时间得到化合物31g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86-7.62(m,4H),7.11-7.09(m,1H),3.71(d,J＝12.0Hz,1H),3.31(s,2H),3.11(s,1H),2.02-2.01(m,2H),1.87(s,1H)；MS-ESI(m/z):334.4[M+H+]。
实施例16
反应瓶中，把19g(0.1mol)加入到DMF 200mL中，再加入三乙胺30mL和邻氟苯磺酸35g(0.2mol)，加热到70℃，反应一段时间得到化合物29g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69(d,J＝12.0Hz,1H),7.23-7.20(m,3H),5.35(s,2H),4.12(s,2H),3.71(d,J＝12.0Hz,1H),3.31(s,2H),3.11(s,1H),2.02-2.01(m,2H),1.91(s,1H)；MS-ESI(m/z):350.4[M+H+]。
实施例17
抗肿瘤活性测试
收集生长期乳腺癌细胞MCF-7，以MTS法测定一下化合物的抗癌活性，将细胞以适当浓度(每毫升4×104个细胞)加到96孔细胞培养板中(含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液)，培养24小时后，在37℃、体积浓度为5％的CO2条件下与不同浓度的化合物作用72小时，然后将MTS(最终质量浓度2mg/mL)和DMS(最终摩尔浓度30μM)的混合物直接加入含细胞的培养基中，继续置培养箱孵育4h。作用4h后，弃去上清液，每孔加入150μLDMSO，振荡，细胞存活率通过其对MTS作用的代谢物在酶联免疫监测仪490nm波长下的吸收率测定。
初步生物活性测试表明，该类化合物在乳腺癌细胞MCF-7中对癌细胞均有抑制作用，其中苯磺酸上羟基在邻位和对位药效强于在间位。
综上所述，本发明提供了一种新型法尼基转移酶抑制剂及其制备方法，这是该类化合物该用途的首次发现，具有重大的研发潜力。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮；
B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶；
C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶；
D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物
E、在强酸条件下，加热脱去酯基和Boc基团，得到化合物
F、在三氯氧磷作用下，两个羟基同时被氯取代得到化合物
G、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物
H、在碱性条件下，进行Boc氨基保护得到化合物
I、在碳酸铯作用下与碘代叔丁烷反应，是酰胺基中的NH取代甲基得到化合物
J、在有机强酸作用下使氯代碳碳双键变为碳氧双键得到化合物
K、经过选择性羰基还原得到化合物
L、在固体酸性催化剂作用下，脱去羟基生成双键得到化合物
M、与TMSN3发生click反应得到化合物
N、脱去Boc基团和叔丁基得到化合物
O、与磺酸化合物反应得到R为苯，对羟基苯，对氟苯和对氯苯。
2.根据权利要求1所述的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮；所述的步骤B的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶；所述的步骤C的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的DCM中，再加入1.05eq的TEA，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的DCM稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶。
3.根据权利要求1所述的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：把1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的THF中，再分批加入2.0eq的t-BuOK，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品所述的步骤E的具体过程为：在10eq 6mol/L的HCl溶液中，分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体
4.根据权利要求1所述的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：向5eq POCl3中分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干POCl3得到红色油状产物所述的步骤G的具体过程为：把加入到4倍体积的1,4-二氧六环中，再加入4倍体积的浓盐酸，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体所述的步骤H的具体过程为：把1eq的加入到10倍体积的1,4-二氧六环和10倍体积的水中，再分批加入3.0eq的碳酸钠和1.5eq的(Boc)2O，室温反应10h后，过滤，再用乙酸乙酯洗涤滤饼后用乙酸乙酯萃取反应液，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到所述的步骤I的具体过程为：把1.0eq的加入到10倍体积的DMF中，再加入1.5eq的Cs2CO3，1.3eq的碘带叔丁烷，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取反应液，氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体
5.根据权利要求1所述的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤J的具体过程为：将1.0eq的加入到4倍体积的1,4-二氧六环中，再加入一定量的有机强酸，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体所述有机强酸为三氟甲磺酸。
6.根据权利要求1所述的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤K的具体过程为：在反应容器中将加入到甲醇中，再加入羰基还原催化剂NaBH(OAc)3，氮气保护反应体系，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后蒸除甲醇，加入二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到所述的步骤L的具体过程为：在反应容器中将固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3和沸石加入到甲苯中，升温至回流反应，TLC监控原料反应完后蒸除反应溶剂甲苯，再加入饱和NaCl溶液，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相，用无水氯化钙干燥，蒸除氯仿后得到
7.根据权利要求1所述的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于步骤M的具体过程为：在反应瓶中，1.0eq的加入到20倍体积的叔丁醇中，再加入3.0eq的碳酸钾和1.2eq的TMSN3，在室温下反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，得到化合物所述的步骤N的具体过程为：在反应瓶中，将1.0eq的加入到10倍体积的甲醇和10体积的12mol/L的HCl/1,4-二氧六环中，室温反应过夜，旋干，乙醚洗涤，得到所述的步骤O的具体过程为：在反应瓶中，把加入到DMF中，再加入三乙胺和磺酸化合物，加热到70℃，反应一段时间得到化合物
8.根据权利要求1所述的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法，其特征在于制备过程中的具体合成路线为：
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