CN1093529C - 1，5－二－o－咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I 1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是下式1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备方法。

Description

l，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法

本发明涉及1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备方法。

咖啡酰奎宁酸类化合物广泛存在中草药、水果、蔬菜等植物中。它们具有抗病毒、抗肿瘤、保护肝脏等多种生物活性。我们研究发现，二咖啡酰奎宁酸类化合物，特别是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸，及其衍生物对乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病毒(HIV)具有显著的抑制作用。但目前二咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的来源还主要靠植物提取，而二咖啡酰奎宁酸在植物含量较低。另外，虽然目前也有报道1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的化学合成方法，但由该方法得到的1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的合成产率很低。因此，寻找新的制备1，5-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法是十分必要的。

本发明的目的是提供1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备方法。

本发明涉及式I1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法：

其中：R₁和R₂可相同或不同，代表氢，C_1-6烷基、C_nH_2n-1CO或R₁和R₂合在一起表示-CH₂-；

R₃表示氢、C_1-6烷基、苄基或碱金属或碱土金属；

R₄和R₅可相同或不同，分别为H或咖啡酰基；

n为1-6的整数；该方法包括：

1)将式II化合物，其中R₁’和R₂’可相同或不同，代表C_nH_2n-1OCO、C_nH_2n-1CO或R₁’和R₂’合在一起表示-CO-、-CCl₂-；X为卤素；

与式III化合物反应，

其中R₃’代表H、C_1-6烷基、苄基或碱金属或碱土金属；R₄’和R₅’可相同或不同，代表H、C_1-6烷基或C_6-10芳基或R₄’和R₅’与相邻的碳原子一起代表C_3-7碳环如-(CH₂)₅-；生成式IV化合物，其中，R₁’，R₂’，R₃’，R₄’和R₅’如上定义；和

2)将1)中得到式IV化合物水解。

在本发明中所用的术语“碱金属”是指Li、Na或K。

在本发明中所用的术语“碱土金属”是指Mg、Ca、Ba等。

在本发明中所用术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。

术语“C_1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等。

更具体讲，根据本发明1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备可通过下面所示的反应路线来制备：

其中在步骤1中，

式II化合物和式III化合物反应是在伴随搅拌下，在碱存在或不存在下，减压下，于温度为50-160℃，反应时间为10-60分钟下进行的。其中所用碱选自有机碱或无机碱，如BaCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃等。

或式II化合物和式III化合物的反应是在伴随搅拌下，在有机溶剂中，在碱存在下，于-4℃至100℃，反应时间为1-48小时进行的，其中有机溶剂选自吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈等，碱选自有机碱或无机碱，如吡啶，二甲氨基吡啶，三乙胺，K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃等。

在步骤2中，

式IV化合物可先用稀有机酸如稀乙酸或稀无机酸如稀盐酸，随后用稀碱溶液，如NaHCO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、K₂CO₃、NaOH等，水解。

根据本发明，优选按本发明方法制得下式代表的1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸(以后简称化合物A)：

通过下面实施例对本发明进行进一步详细描述，但应理解，这些实施例并不意味着对本发明任何限制。实施例1.化合物A的合成

将449mg 3，4-O-羰基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠充分研磨均匀，加入烧瓶中，在真空减压下，于油浴中先加热至100℃，然后慢慢升至140℃，加热20分钟后于真空状态下冷却至室温。反应产物加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约800mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H₂O，90∶35∶6)，得化合物A约450mg。FAB-MS：m/z609，499，355，337，193，163；EI-MS：m/z354，336，180，163。¹H-NMR：δ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；¹³C-NMR：δ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。实施例2.化合物A的合成

将449mg 3，4-O-羰基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠及100mg二甲氨基吡啶(DMAP)溶于40ml DMF中，室温过夜。于反应产物中加入水和乙酸乙酯各150ml，振摇萃取。取上层并减压蒸除乙酸乙酯，残渣加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约800mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H₂O，90∶35∶6)，得化合物A约450mg。FAB-MS：m/z609，499，355，337，193，163；EI-MS：m/z354，336，180，163。¹H-NMR：δ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；¹³C-NMR：δ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。实施例3.化合物A的合成

将559mg 3，4-O-二氯亚甲基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠充分研磨均匀，加入烧瓶中，在真空减压下，于油浴中先加热至100℃，然后慢慢升至140℃，加热20分钟后于真空状态下冷却至室温。反应产物加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约800mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H₂O，90∶35∶6)，得化合物A约450mg。FAB-MS：m/z609，499，355，337，193，163；EI-MS：m/z354，336，180，163。¹H-NMR：δ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；¹³C-NMR：δ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。实施例4.化合物A的合成将559mg 3，4-O-二氯亚甲基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠及100mg二甲氨基吡啶(DMAP)溶于40ml DMF中，室温过夜。于反应产物中加入水和乙酸乙酯各150ml，振摇萃取。取上层并减压蒸除乙酸乙酯，残渣加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约800mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H₂O，90∶35∶6)，得化合物A约450mg。FAB-MS：m/z609，499，355，337，193，163；EI-MS：m/z354，336，180，163。¹H-NMR：δ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；¹³C-NMR：δ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。实施例5.1，5-二-O-(3，4-二-O-乙酰基)咖啡酰奎宁酸的合成

将565mg 3，4-二O-乙酰基咖啡酰氯与254mg 3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠及100mg二甲氨基吡啶(DMAP)溶于40ml DMF中，室温过夜。于反应产物中加入水和乙酸乙酯各150ml，振摇萃取。取上层并减压蒸除乙酸乙酯，残渣加50ml 80％乙酸于沸水浴中加热30分钟，减压蒸除溶剂。残渣约900mg以硅胶柱层析分离(洗脱液为CHCl3-MeOH-H₂O，90∶35∶6)，得化合物A约550mg。FAB-MS：m/z609，499，355，337，193，163；EI-MS：m/z354，336，180，163。¹H-NMR：δ1.96(dd)，2.08(s)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.39(d)，6.38(d)，6.85(d)，6.86(d)，6.98(dd)，6.99(dd)，7.08(d)，7.09(d)，7.62(d)，7.64(d)；¹³C-NMR：δ21.9，22.0，35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，116.4，116.9，117.5，116.7，123.3，127.6，147.6，146.7，147.8，148.4，166.9，167.6，168.1，168.2。

Claims (13)

1.式I1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸衍生物的制备方法：

其中R₁和R₂可以相同或不同，表示氢、C_1-6烷基、C_nH_2n-1CO-或R₁和R₂合在一起表示-CH₂-；

R₃表示H、C_1-6烷基、苄基或碱金属及碱土金属；

R₄和R₅可相同或不同，分别为H或咖啡酰基，

n为1-6的整数；

该方法包括：

1)将式II化合物，其中R₁’和R₂’可相同或不同，

代表C_nH_2n-1OCO，C_nH_2n-1CO或R₁’和R₂’合在一起代表-CO-，-CCl₂；X为卤素；与式III化合物反应，其中R₃’代表H、C_1-6烷基、苄基或碱金属或

碱土金属R₄’和R₅’可相同或不同，代表H、C_1-6烷基或C_6-10芳基或R₄’和R₅’与相邻的碳原子一起代表C_3-7碳环，生成式IV化合物，其中R₁’，R₂’，R₃’，

R₄’和R₅’如上定义；和

2)将1)中得到的式IV化合物进行水解。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤1)中反应是在搅拌下，在碱存在或不存在及减压下，于温度50-160℃及反应时间10-60分钟下进行的。

3.根据权利要求2的方法，其中反应是在有碱存在下进行的，碱选自BaCO₃，K₂CO₃，Na₂CO₃，KHCO₃或NHCO₃。

4.根据权利要求1的方法，其中步骤1)反应是在有机溶剂中，在碱存在下，伴随搅拌于-4℃至100℃，反应时间为1-48小时下进行的。

5.根据权利要求4的方法，其中有机溶剂选自吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，乙腈或丙腈。

6.根据权利要求4或5的方法，其中碱选自吡啶，二甲氨基吡啶，三乙胺，K₂CO₃，Na₂CO₃，KHCO₃或Na₂HCO₃。

7.根据权利要求1的方法，其中步骤2)中水解是先用稀释的酸溶液，再用稀释的碱溶液进行水解的。

8.根据权利要求7的方法，其中酸选自乙酸或盐酸，碱选自NaHCO₃，Na₂CO₃，KHCO₃，K₂CO₃，NaOH。

9.根据权利要求1的方法，其中碱金属或碱土金属选自Li，Na，K，Mg，Ca，Ba。

10.根据权利要求1的方法，制得下式1，5-二-O-二咖啡酰奎宁酸，

11.权利要求1-5任一要求的方法，其中式II化合物为3，4-O-羰基咖啡酰氯，式III化合物为3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠。

12.权利要求1-5任一要求的方法，其中式II化合物为3，4-O-二氯亚甲基咖啡酰氯，式III化合物为3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠。

13.权利要求1-5任一要求的方法，其中式II化合物为3，4-O-乙酰基咖啡酰氯，式III化合物为3，4-O-异亚丙基奎宁酸钠。