CN101730693A - 大环内酯系化合物的制造方法及其制造中间体 - Google Patents

大环内酯系化合物的制造方法及其制造中间体 Download PDF

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CN101730693A CN200880023235A CN200880023235A CN101730693A CN 101730693 A CN101730693 A CN 101730693A CN 200880023235 A CN200880023235 A CN 200880023235A CN 200880023235 A CN200880023235 A CN 200880023235A CN 101730693 A CN101730693 A CN 101730693A
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吉田政史
大田一雄
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    • C07F7/2224—Compounds having one or more tin-oxygen linkages

Abstract

本发明提供可以期待作为实体肿瘤等的预防或治疗剂的12元环大环内酯系化合物的制造方法及其制造中间体。详细地说，通过用二烷基氧化锡(IV)使原料12元环大环内酯系化合物的6位和7位羟基缩醛化，然后使其与氨基甲酰卤衍生物反应，从而在不保护其它部位的羟基的状态下，高效地制造作为目标的12元环大环内酯系化合物的7位氨基甲酸酯衍生物。

Description

大环内酯系化合物的制造方法及其制造中间体
技术领域
本发明涉及作为药物有用的12元环大环内酯系化合物的制造方法及其制造中间体。
背景技术
已知下述式(1)所示12元环大环内酯系化合物及其衍生物不仅具有优异的抑制VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor：血管内皮细胞生长因子)生成的作用，而且在体内(in vivo)实验中强烈抑制实体肿瘤细胞生长。已知其7位氨基甲酸酯衍生物显示特别优异的活性，可以期待作为实体肿瘤等的预防或治疗剂((参考WO-A 2003/099813)。
Figure G2008800232355D00011
(式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基。)
作为制造该7位氨基甲酸酯衍生物的方法，已知WO-A2003/099813所记载的方法。即，经过如下多阶段工序来制造：将作为原料的下述式(A)所示12元环大环内酯系化合物11107D的3位、6位、16位和21位的羟基用适当的保护基保护，然后将7位乙酰基水解除去，接着在碱存在下用氯甲酸酯衍生物等进行处理，衍生成碳酸酯基，然后，使其与所需的胺反应，从而除去保护基。因此，需要开发工序更少、收率良好的有效方法。
Figure G2008800232355D00021
另一方面，对于16元环大环内酯系化合物的酰基化衍生物的合成，已知使用二烷基锡化合物使16元环大环内酯系化合物的糖残基的二醇基缩醛化，接着酰基化的例子(参考JP-A 62-234093)。但是，没有使用二烷基锡化合物将12元环大环内酯系化合物的内酯环二醇基缩醛化、以及将它们用于氨基甲酸酯衍生物化的例子。
发明内容
本发明提供以上述式(1)所示12元环大环内酯系化合物为原料，用于更简便地合成具有优异的抗肿瘤效果的7位氨基甲酸酯衍生物的新型制造方法及其制造中间体。
为了上述目标，本发明者们进行了深入研究，结果发现，通过用二烷基氧化锡(IV)使上述式(1)所示12元环大环内酯系化合物的6位和7位的羟基缩醛化，然后使其与氨基甲酰卤衍生物反应，可以在不需要保护其它部位的羟基的情况下，高效地制造目的物7位氨基甲酸酯衍生物。本发明是基于这样的见解而做出的。
因此，根据本发明，可提供以下发明[1]～[9]。
式(5)所示大环内酯衍生物的制造方法，包括以下步骤：在溶剂中使式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物与式(4)所示氨基甲酰卤衍生物反应，接着根据需要进行羟基保护基的脱去反应，
Figure G2008800232355D00031
上式中，Rn1和Rn2相同或不同，表示
(a)氢原子、
(b)可以具有取代基的C1～C22烷基、
(c)可以具有取代基的不饱和C2～C22烃基、
(d)可以具有取代基的C6～C14芳基、
(e)可以具有取代基的5～14元环杂芳基、
(f)可以具有取代基的C7～C22芳烷基、
(g)可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基、
(h)可以具有取代基的C3～C14环烷基、
(i)可以具有取代基的3～14元环非芳香族杂环基、或
(j)Rn1和Rn2结合在一起、与它们所连接的氮原子共同形成的3～14元环非芳香族杂环基，该3～14元环非芳香族杂环基可以具有取代基，
Figure G2008800232355D00032
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基，
Figure G2008800232355D00041
上式中，Rn1和Rn2与上述定义含义相同，X表示卤原子。
如[1]所述的制造方法，在使式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物与式(4)所示氨基甲酰卤衍生物反应之前，还包括在溶剂中使式(1)所示大环内酯衍生物与式(2)所示二烷基氧化锡(IV)进行反应的步骤，
Figure G2008800232355D00042
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，
Figure G2008800232355D00043
上式中，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基。
如[1]或[2]所述的制造方法，式(4)所示氨基甲酰卤衍生物是式(4-1)所示的衍生物，
Figure G2008800232355D00044
上式中，Rn1′和Rn2′结合在一起，与它们所连接的氮原子共同形成3～14元环非芳香族杂环基，该3～14元环非芳香族杂环基可以具有取代基，X表示卤原子。
式(4)所示氨基甲酰卤衍生物是式(4-2)所示的衍生物，
Figure G2008800232355D00051
式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物的制造方法，包括在溶剂中使式(1)所示大环内酯衍生物与式(2)所示二烷基氧化锡(IV)进行反应的步骤，
Figure G2008800232355D00052
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基，
Figure G2008800232355D00053
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，
Figure G2008800232355D00061
上式中，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基。
式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物，
Figure G2008800232355D00062
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基。
如[6]所述的含锡(IV)大环内酯衍生物，R3、R16和R21是氢原子。
如[6]所述的含锡(IV)大环内酯衍生物，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C10烷基。
式(4-2)所示氨基甲酰卤衍生物，
Figure G2008800232355D00063
在本发明中，式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物是通过上述[5]所述的方法制造的。
另外，本发明提供通过上述[5]的制造方法获得的式(3)所示大环内酯衍生物。
具体实施方式
以下说明本申请说明书中所记载的用语、记号等的意义，并详细说明本发明。
在本申请说明书中，有时为了方便，化合物的结构式表示一定的异构体。本发明包括化合物的结构上产生的所有几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等异构体和异构体混合物，不限于为了方便的化学式的记载，既可以是任一种异构体也可以是混合物。因此，本发明化合物分子内具有多个不对称碳原子，可以采取各种非对映异构体，但不限于其中任一种异构体。
本申请说明书中使用的所谓“羟基保护基”，只要能够保护羟基即可，不特别限制，可以列举例如，1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等。
本申请说明书中使用的所谓“C1～C10烷基”，表示碳原子数为1～10个的直链或支链烷基，可以列举例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本申请说明书中使用的所谓“C1～C22烷基”，表示碳原子数为1～22个的直链或支链烷基，除了上述“C1～C10烷基”之外，还可以列举十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基等。
本申请说明书中使用的所谓“C1～C30烷基”，表示碳原子数为1～30个的直链或支链烷基，除了上述“C1～C22烷基”之外，还可以列举二十三烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十九烷基、三十烷基等。
本申请说明书中使用的所谓“不饱和C2～C22烃基”，表示碳原子数为2～22个的直链或支链链烯基，或者碳原子数为2～22个的直链或支链炔基，可以列举例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，5-己二炔基等。
本申请说明书中使用的所谓“C6～C14芳基”，意味着由6～14个碳原子构成的芳香烃环基，包括单环基，以及二环基、三环基等稠环。可列举例如，苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、甘菊环基、庚搭烯基、二环戊二烯并苯基(Indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、蒽基等。
本申请说明书中所谓“5～14元环杂芳基”，是指含有选自氮原子、硫原子和氧原子中1个以上杂原子的单环式、二环式或三环式的5～14元芳香族杂环基。例如，作为含氮芳香族杂环基，可以列举吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔啉基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基等。另外作为含硫芳香族杂环基，可列举噻吩基、苯并噻吩基等；作为含氧芳香族杂环基，可列举呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等；作为含有2个以上异种杂原子的芳香族杂环基，可列举噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并噁嗪基等。
本申请说明书中使用的所谓“C7～C22芳烷基”，意味着在上述定义的“C1～C22烷基”中，可取代的部分被上述定义的“C6～C14芳基”所取代的基团，具体地说，可以列举例如，苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
本申请说明书中使用的所谓“5～14元环杂芳烷基”，意味着在上述定义的“C1～C22烷基”中，可取代的部分被上述定义的“5～14元环杂芳基”所取代的基团，具体地说，可以列举例如，噻吩甲基、呋喃甲基、吡啶甲基、哒嗪甲基、嘧啶甲基、吡嗪甲基等。
本申请说明书中使用的所谓“C3～C14环烷基”，意味着由3～14个碳原子构成的环烷基，具体地说，可以列举例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本申请说明书中使用的所谓“3～14元环非芳香族杂环基”，是指可以含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1个以上杂原子的单环式、二环式或三环式的3～14元环非芳香族杂环基。可以列举例如，吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。另外，该非芳香族杂环基还含有由吡啶酮环衍生的基团、非芳香族稠环(例如，由邻苯二甲酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等衍生的基团)。
本申请说明书中使用的所谓“可以具有取代基”中的取代基，可列举选自下述(1)～(32)等中的1个以上基团。
(1)卤原子、
(2)羟基、
(3)硫醇基、
(4)硝基、
(5)亚硝基、
(6)氰基、
(7)羧基、
(8)羟基磺酰基、
(9)氨基、
(10)C1～C22烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、
(11)不饱和C2～C22烃基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等)、
(12)C6～C14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基等)、
(13)5～14元环杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、
(14)3～14元环非芳香族杂环基(例如，吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、奎宁环基等)
(15)C3～C8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)
(16)C1～C22烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、
(17)不饱和C2～C22烃氧基(例如，乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基等)、
(18)C6～C14芳基氧基(例如，苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等)、
(19)C7～C22芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基等)
(20)5～14元环杂芳烷基氧基(例如，噻吩甲基氧基、呋喃甲基氧基、吡啶甲基氧基、哒嗪甲基氧基、嘧啶甲基氧基、吡嗪甲基氧基等)
(21)5～14元环杂芳基氧基(例如，噻吩基氧基、呋喃基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等)、
(22)脂肪族C1～C22酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生四烯酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、油酰基、亚麻酰基等)、
(23)芳香族C7～C22酰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、
(24)脂肪族C2～C22酰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丙烯酰氧基等)、
(25)C2～C22烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等)
(26)不饱和C3～C22烷氧羰基(乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、1-丙烯基氧基羰基、异丙烯基氧基羰基、炔丙基氧基羰基、2-丁炔基氧基羰基)、
(27)C1～C22烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等)、
(28)C1～C22烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等)、
(29)C1～C22烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等)、
(30)C6～C14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)、
(31)C1～C22烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基等)、
(32)氨基甲酰基。
另外，作为“可以具有取代基”中的该取代基列举的上述(9)氨基和(32)氨基甲酰基，可以进一步被1～2个C1～C22烷基、不饱和C2～C22烃基或C6～C14芳基取代。
本申请说明书中使用的所谓“卤原子”，意味着氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
根据经由作为制造中间体的上述式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物的本发明的制造方法，可以由作为原料化合物的式(1)所示12元环大环内酯系化合物，通过较短的制造工序高效地制造式(5)所示的、具有优异的抗肿瘤效果的7位氨基甲酸酯衍生物。
反应工序1
使式(1)的大环内酯衍生物(的6位、7位的二醇)与式(2)的二烷基氧化锡(IV)反应，制造式(3)的含锡(IV)大环内酯衍生物的工序(式(1)+式(2)→式(3))
作为原料式(1)的大环内酯衍生物中的R3、R16和R21，优选为相互独立的氢原子、1-乙氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基，更优选为氢原子、三乙基甲硅烷基。
作为式(2)的二烷基氧化锡(IV)中的Rsn1和Rsn2所示的烷基，优选为相互独立的甲基、乙基、正丁基、正辛基、正癸基等碳原子数1～10的烷基，更优选为正丁基、正辛基。
对反应工序1中使用的溶剂不特别限制，优选为不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可列举例如甲醇、乙醇等醇类，例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤化烃类，例如己烷、苯、甲苯等烃类，例如丙酮、甲乙酮等酮类，例如乙腈等腈类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类，优选乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等。
反应工序1的反应温度为室温～使用溶剂的加热回流温度，优选为40～120℃。另外反应时间优选为10分钟～1天，更优选为30分钟～5小时。
在反应工序1中，二烷基氧化锡(IV)相对于式(1)的大环内酯衍生物优选使用0.3～5当量，更优选使用0.5～1.5当量。反应时优选在使用溶剂的回流温度下进行反应，但通过在减压下从反应体系中除去溶剂，可以更有效地进行反应。
反应结束之后，减压蒸馏除去溶剂，根据需要可以按照常规方法进行进一步纯化，所述常规方法例如，柱层析、薄层层析、结晶等。但是，通常在反应结束之后，在同一反应容器内继续进行接下来的氨基甲酰化反应。
此外，在式(1)的大环内酯衍生物的中R3、R16和R21为氢原子的衍生物，可以从链霉菌Streptomyces sp.Mer-11107(FERM BP-7812)的培养液中分离提取而制造(参考WO-A 2002/060890)，也可以通过水解能够更大量提取的式(A)所示大环内酯衍生物的7位乙酰基来制造(参考WO-A2003/099813和WO-A 2006/126723)。另外可以对式(A)所示大环内酯衍生物进行公知的导入羟基保护基的反应，进一步水解7位乙酰基，从而制造导入了保护基的式(1)的大环内酯衍生物。
对于7位乙酰基的水解方法，可以按照文献所述的方法[参考ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene著、John Wiley & Sons社(1981)]或依据该文献的方法，例如，通过使用酸或碱进行水解、使用氢化金属配合物等进行化学还原来进行。作为碱，例如，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐，胍、硝酸胍，特别优选为胍与硝酸胍的混合盐。相对于式(A)的羟基保护体，胍和硝酸胍的混合盐可以使用1.0～2.0当量，优选为1.0～1.2当量。对本工序中使用的溶剂不特别限制，优选为一定程度地溶解原料物质、且不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可列举例如水，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，例如乙腈等腈系溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂，二甲基亚砜等亚砜系溶剂，或者它们的混合溶剂等。其中，优选甲醇、乙醇等醇系溶剂。对反应温度不特别限制，优选为0～60℃的温度，更优选为10～30℃，进而优选为24.0～25.0℃。反应时间可以进行1～24小时，优选为3～10小时。
反应工序2
使式(3)的含锡(IV)大环内酯衍生物与式(4)的氨基甲酰卤衍生物反应，制造式(5)的大环内酯衍生物的工序(式(3)+式(4)→式(5))
在式(4)的氨基甲酰卤衍生物中，作为X，可列举上述卤原子，优选为氯原子、溴原子。作为Rn1和Rn2，如果以Rn1和Rn2连接在氮原子上的胺的形式例示，则可以列举如下的胺。
可列举例如，甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、辛胺、癸胺、环丙胺、环戊胺、环己胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、N，N-二甲基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基乙二胺、N，N-二乙基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三甲基乙二胺、N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺、N，N，N’-三甲基-1，4-丁二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基乙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，3-丙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三乙基乙二胺、N，N，N’-三乙基-1，3-丙二胺、N，N，N’-三乙基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，4-丁二胺、N，N’-二甲基-N-苯基乙二胺、N，N’-二甲基-N-苯基-1，3-丙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基乙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基-1，3-丙二胺、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶、4-甲氧基哌啶、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-丙基哌嗪、1-丁基哌嗪、1-异丙基哌嗪、1-环丁基哌嗪、1-环戊基哌嗪、1-环己基哌嗪、1-环庚基哌嗪、1-环辛基哌嗪、1-(环丙基甲基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-甲基高哌嗪、1-乙基高哌嗪、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)吡咯烷、1-(3-氨基丙基)吡咯烷、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)吡咯烷、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)哌啶、1-(3-氨基丙基)哌啶、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)哌啶、4-(2-氨基乙基)吗啉、4-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉、4-(3-氨基丙基)吗啉、4-(3-(N-甲基氨基)丙基)吗啉、1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)-4-甲基哌嗪、1-氨基-4-甲基哌啶、1-甲基氨基-4-甲基哌啶、1-乙基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-甲基氨基-4-丙基哌啶、1-丁基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二乙基氨基)哌啶、4-(吡咯烷-1-基)哌啶、4-(哌啶-1-基)哌啶、3-氨基奎宁环、3-(N-甲基氨基)奎宁环、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基对苯二胺、N，N-二甲基间苯二胺、N，N，N’-三甲基对苯二胺、N，N，N’-三甲基间苯二胺、1-萘胺、2-萘胺、苄胺、N-甲基苄胺、苯乙基胺、N-甲基苯乙基胺、2-吡啶甲胺、3-吡啶甲胺、4-吡啶甲胺、N-甲基-2-吡啶甲胺、N-甲基-3-吡啶甲胺、N-甲基-4-吡啶甲胺、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷等。其中，优选1-甲基哌嗪、1-异丙基哌嗪、1-环己基哌嗪、1-环庚基哌嗪、N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺。
可以通过在惰性溶剂中，使上述作为Rn1和Rn2连接在氮原子上的胺例示的胺，与三光气、光气等氯羰基化剂反应，从而得到式(4)的氨基甲酰卤衍生物。对该反应中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可列举例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤化烃类，例如己烷、苯、甲苯等烃类，例如丙酮、甲乙酮等酮类，例如乙腈等腈类，优选甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯仿等。
胺与氯羰基化剂反应的反应时间优选为10分钟～5天，更优选为12小时～36小时。反应温度为-20℃～使用溶剂的沸点，优选为-5℃～40℃。
对于胺与氯羰基化剂的反应比例，相对于1当量胺，优选使用0.8～10当量的氯羰基化剂，更优选使用0.9～2当量。反应结束之后，目的物氨基甲酰卤衍生物可以按照常规方法从反应混合物中提取。例如，在存在不溶物的情况下，可以通过适当滤掉不溶物并减压蒸馏除去溶剂，或者通过将反应混合物用甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂稀释然后进行洗涤，将有机层用无水硫酸钠等干燥，然后蒸馏除去溶剂，从而得到，如果需要，可以通过常规方法进一步纯化，所述常规方法例如，柱层析、薄层层析、高速液相层析或结晶等。
作为式(4)的氨基甲酰卤衍生物，优选为式(4-1)所示衍生物，特别是下述式(4-2)所示氨基甲酰卤衍生物，是用于高效制造具有活性的式(5)的大环内酯衍生物极为有用的中间体。
(上式中，Rn1′和Rn2′结合在一起，与它们所连接的氮原子共同形成3～14元环非芳香族杂环基(该3～14元环非芳香族杂环基可以具有取代基)，X表示卤原子。)
Figure G2008800232355D00162
对反应工序2中使用的溶剂不特别限制，优选为不容易与式(3)的含锡(IV)大环内酯衍生物和式(4)的氨基甲酰卤衍生物反应的惰性溶剂，可列举例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤化烃类，例如己烷、苯、甲苯等烃类，例如丙酮、甲乙酮等酮类，例如乙腈等腈类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类等，优选乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等。
反应工序2的反应温度为0℃～使用溶剂的加热回流温度，优选为5～90℃。另外反应时间优选为10分钟～5天，更优选为30分钟～48小时。
在反应工序2中，式(4)的氨基甲酰卤衍生物相对于式(3)的含锡(IV)大环内酯衍生物优选使用1～10当量，更优选使用1～4当量。
在反应工序2中，在仅添加式(4)的氨基甲酰卤衍生物反应速度慢的情况下，可以通过加热、添加碱或者这两种方法，加快反应速度。作为碱，可列举有机碱等，优选使用例如，二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-卢剔啶等。
为了确认反应完成，将反应液的一部分悬浮在乙腈中，并过滤，然后进行HPLC分析，将式(5)的大环内酯衍生物或者3位、16位和/或21位具有羟基保护基的大环内酯衍生物的面积一定时作为反应完成。
反应结束之后，根据需要，即，在R3、R16和/或R21为保护基的情况下，通过将得到的反应物进行羟基保护基的脱去反应，可以得到式(5)的大环内酯衍生物。
该工序是通过对得到的化合物在惰性溶剂中进行如下所示的脱保护处理来实现的。羟基保护基的脱保护反应根据保护基的种类不同而不同，可以通过有机合成化学中公知常用的方法来进行。
例如，1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物等的各羟基的脱保护可以在惰性溶剂中、通过酸处理容易地进行。作为酸，是例如对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等有机酸，例如氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸等无机酸，优选列举例如，对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等。对反应中使用的溶剂不特别限制，优选为不容易与原料物质反应的溶剂，优选使用例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂，还可以将它们与上述惰性溶剂混合使用。反应中使用的酸相对于具有保护基的大环内酯衍生物为0.5～5当量，优选为1～3当量。反应时间为10分钟～10天，优选为1天～4天。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为-10℃～50℃。
另外在被作为其它保护基的例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等保护的情况下，脱保护可以通过例如氟阴离子或酸处理来进行。作为氟阴离子，例如四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钾、氢氟酸吡啶鎓等，作为酸，是上述有机酸、无机酸等，优选列举例如，乙酸、甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、樟脑磺酸等。对反应中使用的溶剂不特别限制，优选为不容易与原料物质反应的溶剂，可列举上述惰性溶剂，优选使用例如，四氢呋喃、乙醚、水等。反应中使用的氟阴离子和酸相对于具有保护基的大环内酯衍生物分别为1～5当量和0.5～5当量，优选分别为1～4当量和0.5～3当量。反应时间为10分钟～30小时，优选为1～2小时。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为-10℃～50℃。
反应结束之后，作为目标的式(5)所示大环内酯衍生物可以按照常规方法从反应混合物中提取。例如，在存在不溶物的情况下，可以通过适当滤掉不溶物并减压蒸馏除去溶剂，或者通过将反应混合物用乙酸乙酯等有机溶剂稀释，然后进行水洗，将有机层用无水硫酸钠等干燥，然后蒸馏除去溶剂，从而获得，如果需要，可以通过常规方法进行进一步纯化，所述常规方法例如，柱层析、薄层层析、高速液相层析或结晶等。
实施例
以下，通过例子说明本发明。但是，本发明不限于以下方式。
例1(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的合成(参考例)
Figure G2008800232355D00181
在(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(1.92g，3.47mmol)的甲醇溶液(41.3％)中加入甲醇(19ml)并搅拌，在水冷却条件下，加入碳酸钾(0.72g，5.21mmol)并搅拌1小时。将反应混合液用乙酸乙酯(95ml)稀释，再用25％食盐水(50ml)洗涤2次。将得到的有机层用硫酸钠干燥，并过滤，然后在减压下浓缩，从而作为白色粉末得到粗纯化的标题化合物(2.29g)。
例24-环庚基哌嗪羰基氯的合成(实施例)
Figure G2008800232355D00191
在冰冷却条件下，在1-环庚基哌嗪100mg(0.549mmol)的甲基叔丁基醚(MTBE)5ml溶液中添加三光气162mg(0.549mmol)，搅拌过夜。在添加之后生成白色沉淀。将反应溶液用MTBE稀释，将该MTBE溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，然后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂而得到淡黄色固体122.8mg。由于在TLC(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)中发现了一些杂质，因而再次将淡黄色固体溶解在MTBE中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，然后无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到4-环庚基哌嗪羰基氯的白色固体100.8mg(收率75.1％)。
Rf值0.57(TLC：Merck 1.05715，展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)
13C-NMR光谱(CDCl3，125MHz)
δ(ppm)：148.28、65.13、49.30、48.47、47.86、46.90、30.01、28.03、25.54
1H-NMR光谱(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：1.35～1.60(m，8H)、1.64～1.70(m，2H)、1.78～1.81(m，2H)、2.56(brs，5H)、3.61(brs，2H)、3.70(brs，2H)
ESI-MS m/z 245(M+H)+.
例3(8E，12E，14E)-6，7-(二丁基甲锡亚烷基)二氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的合成(实施例)
Figure G2008800232355D00201
在粗纯化(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(0.18g，0.35mmol)的四氢呋喃(4ml)与甲苯(20ml)的混合液中加入二丁基氧化锡(IV)(97.0mg，0.39mmol)，加热回流4小时(这时将冷却的溶剂用氯化钙脱水并送回反应溶液)。将反应混合液冷却至室温，然后减压下进行浓缩，从而作为淡黄色油状物得到标题化合物。
1H-NMR光谱(CDCl3，500MHz)
δ(ppm)：0.88～1.00(16H，m)、1.01～1.78(16H，m)、1.12(3H，s)、1.64(3H，s)、1.77(3H，s)、2.02～2.08(1H，m)、2.42～2.58(3H，m)、2.74～2.78(1H，m)、2.96～3.00(1H，m)、3.45(1H，d，J＝10.4Hz)、3.62～3.76(3H，m)，5.11(1H，d，J＝10.SHz)、5.27(1H，dd，J＝9.7，15.2Hz)、5.45(1H，dd，J＝9.6，15.3Hz)、5.85(1H，d，J＝15.1Hz)、6.09～6.14(1H，m)、6.53(1H，dd，J＝11.2，14.9Hz).
例4(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的合成(实施例)
Figure G2008800232355D00211
将例3所得的粗纯化((8E，12E，14E)-6，7-(二丁基甲锡亚烷基)二氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯悬浮溶解在甲苯(9.3ml)中，加入三乙胺(0.17ml，1.20mmol)和4-环庚基哌嗪羰基氯(0.17g，0.69mmol)，然后在70～80℃搅拌40小时。将该反应混合液冷却至室温，然后在减压下进行浓缩，加入甲醇(10ml)而制成溶液。将该溶液通过HPLC分析(化学物质评价研究机构，L-column ODS，4.6×250mm，移动相：乙腈/(1.5mM磷酸二氢钾+50mM高氯酸钠)＝35/65，流速：1ml/分钟，检测波长：241nm，柱温度：23℃左右的一定温度)进行测定，确认标题化合物(保留时间14.6分钟、相对纯度75.9％)。
例5(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的合成(实施例)
Figure G2008800232355D00212
在粗纯化(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(0.74g，1.4mmol)的四氢呋喃(4ml)与甲苯(15ml)的混合液中加入二辛基氧化锡(IV)(0.54g，1.5mmol)，在90℃搅拌30分钟。将该溶液在减压下浓缩至约5ml(外温90℃)，进而添加甲苯(15ml)，然后在减压下浓缩至约5ml(外温90℃)。将该溶液冷却至室温，然后加入四氢呋喃(11ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.18g，1.5mmol)和4-环庚基哌嗪羰基氯(0.73g，3.0mmol)，在室温下搅拌25小时。在该反应混合液中加入甲苯(12ml)和四氢呋喃(4ml)，用5％氯化铵水溶液(15ml)洗涤2次，再用25％食盐水(15ml)洗涤。将得到的有机层用硫酸钠干燥，过滤之后在减压下浓缩，从而作为黄色物(5.06g)得到粗纯化的标题化合物(0.87g，1.2mmol)。
例6(8E，12E，14E)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的合成(实施例)
Figure G2008800232355D00221
除了使用4-甲基哌嗪羰基氯盐酸盐代替4-环庚基哌嗪羰基氯之外，通过与例4同样的方法，合成标题化合物(无色油状物)。
1H-NMR光谱(CD3OD，400MHz)
δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)、0.90(3H，d，J＝6.8Hz)、0.94(3H，t，J＝7.6Hz)、1.19～1.28(4H，m)、1.32～1.68(10H，m)、1.77(3H，d，J＝0.8Hz)、1.86(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)、2.30(3H，S)、2.36～2.44(4H，m)、2.50～2.64(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.38～3.70(5H，m)、3.75～3.81(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)、5.06(1H，d，J＝10.8Hz)、5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)、5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)、6.13(1H，d，J＝10.8Hz)、6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)
ESI-MS m/z 637(M+H)+.
例7(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的合成(参考例)
Figure G2008800232355D00231
在(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(30.0g)的甲醇溶液(100.3g)中加入甲醇(306ml)并搅拌，在室温下加入碳酸钾(0.72g，5.21mmol)并搅拌4.5小时。将反应混合液用乙酸乙酯(1529ml)稀释，再用25％食盐水(917ml)洗涤2次。将得到的有机层用硫酸钠干燥，并进行过滤，然后在减压下浓缩。在浓缩物中加入乙腈(305ml)，进一步进行减压浓缩，加入乙腈(30ml)、四氢呋喃(30ml)，得到粗纯化的标题化合物溶液(90.5g，含量25.1g)。
例8(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的合成(实施例)
Figure G2008800232355D00232
在粗纯化(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(25.1g，49.2mmol)的四氢呋喃(258ml)与甲苯(203ml)的混合液中加入二辛基氧化锡(IV)(13.18g，36.5mmol)，在100℃加热并搅拌30分钟，同时浓缩该溶液。进一步冷却至40℃，然后加入四氢呋喃(430ml)、4-二甲基氨基吡啶(5.5g，44.9mmol)和4-环庚基哌嗪羰基氯(27.5g，112mmol)，在40℃搅拌3小时。在该反应混合液中加入甲苯(287ml)和四氢呋喃(287ml)，用5％氯化铵水溶液(573ml)洗涤2次，再用25％食盐水(573ml)洗涤。将得到的有机层用硫酸钠干燥，并进行过滤，然后在减压下浓缩，得到粗纯化的标题化合物的甲苯溶液(278g，含量27.7g)。
例9(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的纯化(实施例)
Figure G2008800232355D00241
在例8所得的粗纯化(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(27.7g)的甲苯溶液(278g)中加入甲醇(420ml)，在室温下搅拌30分钟，然后在-10℃下滴加甲醇(580ml)，进而在该温度下搅拌1小时。使用过滤助剂(ロカヘルプ、三井金属矿业)过滤得到的悬浮液，然后加入甲醇(138ml)洗涤，得到(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(28.3g)的甲醇溶液(1500ml)。将得到的标题化合物的粗产物(10.0g)的甲醇溶液(500ml)用活性碳过滤器(ZetaCarbon、
Figure G2008800232355D00242
、CUNO)过滤，然后用甲醇(1000ml)洗涤，合并滤液和洗涤液并在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(含量9.6g)。通过同样的操作处理其余的粗产物甲醇溶液(共3批、含量27.6g)。将得到的标题化合物的粗产物用乙酸乙酯(94ml)稀释，使用硅胶(139g，クロマトレツクスNH-DM2035，富士シリシア化学)进行过滤，然后加入甲醇∶乙酸乙酯＝3∶97(2770ml)洗涤，合并滤液和洗涤液，在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物42.9g(含量27.4g)。在得到的标题化合物的粗产物(含量8.2g)中加入氯仿(58ml)，使用硅胶柱层析(クロマトレツクスNH-DM2035，富士シリシア化学，溶出溶剂依次为(1)乙酸乙酯∶庚烷＝70∶30、(2)乙酸乙酯∶庚烷＝85∶15、(3)乙酸乙酯、(4)甲醇∶乙酸乙酯＝3∶97)进行纯化。收集纯化流分并在减压下进行浓缩，得到(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，6，16，21-四羟基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯(含量7.9g)。
1H-NMR光谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)、0.90(3H，d，J＝6.8Hz)、0.94(3H，t，J＝7.2Hz)、1.10-1.77(24H，m)、1.77(3H，brs)、1.79-1.90(3H，m)、2.42-2.74(9H，m)、2.85-2.92(1H，m)、3.36-3.70(5H，m)、3.72-3.84(1H，m)、4.92(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)、5.71(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)、5.87(1H，d，J＝15.2Hz)、6.13(1H，d，J＝11.2Hz)、6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)
ESI-MS m/z 719(M+H)+

Claims (9)

1.式(5)所示大环内酯衍生物的制造方法，包括以下步骤：在溶剂中使式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物与式(4)所示氨基甲酰卤衍生物反应，接着根据需要进行羟基保护基的脱去反应，
Figure F2008800232355C00011
上式中，Rn1和Rn2相同或不同，表示
(a)氢原子、
(b)可以具有取代基的C1～C22烷基、
(c)可以具有取代基的不饱和C2～C22烃基、
(d)可以具有取代基的C6～C14芳基、
(e)可以具有取代基的5～14元环杂芳基、
(f)可以具有取代基的C7～C22芳烷基、
(g)可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基、
(h)可以具有取代基的C3～C14环烷基、
(i)可以具有取代基的3～14元环非芳香族杂环基、或
(j)Rn1和Rn2结合在一起、与它们所连接的氮原子共同形成的3～14元环非芳香族杂环基，该3～14元环非芳香族杂环基可以具有取代基，
Figure F2008800232355C00021
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基，
上式中，Rn1和Rn2与上述定义含义相同，X表示卤原子。
2.如权利要求1所述的制造方法，在使式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物与式(4)所示氨基甲酰卤衍生物反应之前，还包括在溶剂中使式(1)所示大环内酯衍生物与式(2)所示二烷基氧化锡(IV)进行反应的步骤，
Figure F2008800232355C00023
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，
Figure F2008800232355C00031
上式中，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，式(4)所示氨基甲酰卤衍生物是式(4-1)所示的衍生物，
Figure F2008800232355C00032
上式中，Rn1′和Rn2′结合在一起，与它们所连接的氮原子共同形成3～14元环非芳香族杂环基，该3～14元环非芳香族杂环基可以具有取代基，X表示卤原子。
4.如权利要求1或2所述的制造方法，式(4)所示氨基甲酰卤衍生物是式(4-2)所示的衍生物，
5.式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物的制造方法，包括在溶剂中使式(1)所示大环内酯衍生物与式(2)所示二烷基氧化锡(IV)进行反应的步骤，
Figure F2008800232355C00041
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基，
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，
Figure F2008800232355C00043
上式中，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基。
6.式(3)所示含锡(IV)大环内酯衍生物，
Figure F2008800232355C00051
上式中，R3、R16和R21相互独立地表示氢原子或者羟基保护基，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C30烷基。
7.如权利要求6所述的含锡(IV)大环内酯衍生物，R3、R16和R21是氢原子。
8.如权利要求6所述的含锡(IV)大环内酯衍生物，Rsn1和Rsn2相互独立地表示C1～C10烷基。
9.式(4-2)所示氨基甲酰卤衍生物，
Figure F2008800232355C00052
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