JPS62234093A - 含錫１６員環マクロライド系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１６貝環マクロライド系化合物の５−位の三糖
類残基における４″−ＯＨ基の選択的７シル化又はフル
キル化方法に関する。

タイロシン、ロイコマイシン、スピラマイシン等の１６
貝環マクロ２イド系抗生物質は、優れた抗菌活性を有し
ており、医薬、動物薬、飼料添加剤等として広汎に使用
されている。しかし、発酵によって生産されるマクロラ
イド系抗生物質は一般に生体内での吸排泄能が小さく、
また汎用による耐性菌の出現のため、発酵生産されたマ
クロライド系抗生物質を化学的又は生物学的変換法によ
って、吸排泄能に優れた及Ｖ／又は耐性菌に対する抗菌
力が付与された誘導体についての研究が盛んに行われて
いる。

例えば、タイロシンの場合、５−位の三糖類残基におけ
る４’−ＯＨ基がアシル化された誘導体は、マクロライ
ドの耐性菌に対する抗菌力に優れ、しかも生体内での吸
排泄能が向上することが見い出されている。しかし、タ
イロシンは下記式で示されるとおり、３−１２’−１４
”−及び４〜−位のそれぞれに合計４個の反応性のある
水酸基を有しており、４″−ＯＨ基のみを選択的に７シ
ル化するのは容易ではない、この４”−ＯＨのアシル化
法として、従来、１６貝環マクロライド系抗生物質の一
種であるカルボマイシンの生産画体を用いてタイロシン
、７ンゴラマイシン、スピラマイシン等の３位又は４′
位水酸基を選択的に７シル化する生化学的方法（例えば
、待顧昭５２−１８８８９号、同５０−１５８３８８号
公報参照）、＊た、かかる生化学的方法によれば低級フ
ルカッイル基以外のアシル基の導入が困難であるとの観
点から、２′位次いで４〜位水酸基を離脱容易なアシル
基で段階的に保護した後、４″位水酸基に所望のアシル
基を導入し、該離脱容易な７シル基を部分離脱せしめる
方法が知られている（例えば、特開昭５３−１３７９８
２号、同５４−７０２９１号公報参照）。

しかし、前者は前述のごとく導入しうる７シル基の種類
が限定され、他方、後者は複数の水酸基保護工程を必要
するため、目的物を高収率で得ることが困難である。

本発明者らは、かかる欠点のないタイロシンの４″−Ｏ
Ｈの選択的アシル化法について鋭意研究を行なった結果
、３′−位と４′−位の水酸基を酸化ノブチル錫でアセ
タール化した後アシル化すると、２′−位の水酸基を保
護するだけで、３−位及び４〜−位の水酸基を保護しな
くても、４″−位の水酸基を好収率で選択的にアシル化
することができること、そしてこの３　”、　４　”−
ノブチル錫７セタール化法はタイロシンのみならず、５
−位にタイロシンと同様の三糖類残基を有する他の１６
貝環マクロライド系抗生物質に対しても適用できること
、さらにこの３′、４″−ジプチルｌＩ７セタール化法
はアシル化のみならず、従来で外なかった４″−ＯＨの
アルキル化にも適用できることを見い出し、本発明を完
成するに至った。

しかして、本発明によれば、５−位に下記式式中、Ｒ１
は水素原子又は容易に離脱させうる保護基で保護された
水酸基を表わす、で示される三糖類残基を有する金錫１
６員環マクロライド系化合物を式 式中、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基又はアシ
ル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、 で示されるハライドと反応させることを特徴とする５−
位に下記式 式中、Ｒ２は前記の意味を有する、 で示される三糖類残基を有する１６貝環マクロライド系
化合物のｇｌ遣方法が提供される。

本明細書において、［１６貝環マクロライド系化合物」
とは、下記式 で示される１６貝のラクトン環を基本骨格とし、そして
環炭素原子上に、発酵生産源に応じた置換基又はその化
学的もしくは生物学的に変換された置換基を有する巨大
環状化合物を意味する。このような１６貝環マクロライ
ド系化合物は従来から多数知られており、多くの学術文
献や特許公報に紹介されている。その代表的なものを示
せば次のとおりである。

カルコマイシン、ロイフマイシン、スピラマイシン、ニ
ゲマイシン、デルタマイシン、ジョサマイシン、カルコ
マイシン、ニスピノマイシン、レロマイシン、ミデカマ
イシン、マリドマイシン、Ｂ−５８９４１、ニュートラ
マイシン、アンゴラマイシン、タイロシン、シラマイシ
ン、ロザミシン〔例えば、大村ら、ジャーナル・オプ・
アンティビオティクス（Ｊ　、　Ａ　ｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ）、２８、４０１（１９７５））及び ２３−デオキシデマイシノシルタイロシン、デマイシノ
シルタイロシン（例えば、ｖｆｒＲ昭５７−３１６９９
号公報参照）等が挙げられる。

本発明の方法は、上記の１６貝環マクロライド系化合物
の中、特に５−位に下記式 式中、Ｒ１’は水素原子又は水酸基を表わす、で示され
る三糖類残基を有する１６貝環マクロライド系化合物、
例えば、ロイコマイシンＵ、スピラマイシン、アンゴラ
マイシン、デルタマイシン、マリドマイシン、タイロシ
ン、２３−デオキシデマイシノシルタイロシン、デマイ
シノシルタイロン及１その誘導体等に対して広く適用す
ることができる。

すなわち、本発明によれば、上記式（Ｂ）で示される三
糖類残基を５−位に有する１６貝環マクロライド系化合
物を、上記式（Ｂ）におけるＲμが水酸基である場合に
は、該水酸基を予め容易に離脱させうる保護基で保護し
た後、上記式（Ｂ）で示される三糖類残基の３１−及び
４′−位のＯＨをノブチル錫アセタール化して、下記式 式中、Ｒ１は前記の意味を有する、 で示される３”、４′−ジプチル錫７セタール化二糖類
残基を５−位に有する１６貝環マクロライド系化合物を
生成せしめ、次いでこれを下記式％式％（） 式中、Ｒ２は前記の意味を有する、 で示されるハライドでアシル化又はアルキル化すること
により、前記式（Ｃ）の三糖類残基における４′−位の
ＯＨを好収率且つ選択的にＯＲ”に変えることができる
。

前記式（Ｂ）の三糖類残基において、２′−位のＲ”が
水酸基である場合のその保護基としては、加水分解又は
アルフーリシスによって離脱させうる任意の保護基であ
ることができ、具体的には次のものを挙げることができ
る。

（１）アシル基：例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、シクロヘキサンカルボニルなどの鎖状又は環状
のフルカッイル基：クロロアセチル、ジクロロアセチル
、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ト１ノフルオ
ロアセチルなどのハロアルカノイル基；フェノキシ７セ
チル、フェニルチオアセチル、ｐ−メトキシフェノキシ
アセチル、ｐ−クロロフェノキシアセチルなどの７リー
ルオキシ（又ハチオ）フルカイル基；ベンゾイル、ｐ−
ニトロベンゾイル、ナタチル等の７リールカルボニル基
。

（２）　シリル基：例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルツメチルシリルなどのトリアルキルシリル基
；トリフェニルシリル等のトリアリールシリル基；トリ
ベンノルシリル等のトリアラルキルシリル基。

存在しうる２’−ＯＨが保護された前記式（Ｂ）の三糖
類残基の３　”、　４　”−位のＯＨのノブチル錫アセ
タール化は、式（Ｂ）の二糖頚残基を５−位に・有する
マクロライド系化合物を酸化ジプチル錫で処理すること
により行なうことができる。該処理は過当な溶媒中、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素；四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
等の中で、約５０℃乃至溶媒の還流温度、好ましくは溶
媒の還流温度に加熱することにより行なわれる。該マク
ロライド系化合物と酸化ジプチル錫との反応は脱水反応
であるので、水と共沸可能な溶媒を用い、共沸によって
水を反応系から除去しながら行なうのが好都合である。

酸化ジプチル錫の使用量は厳密に制限されるものではな
いが、該マクロライド系化合物１モル当り一般に１．０
〜５．０モル、好ましくは１．２〜３．０モルの範囲内
で使用するのが適当である。

かくして、前記式（Ｃ）で示される３　”、　４　”−
ジプチル錫アセタール化二糖類残基を５−位に有する１
６貝環マクロライド系化合物が生成する。この１６貝環
マクロライド系化合物は単能ことも可能であるが、一般
には単離することなく直接に式（１）のハライドとの反
応に付すことができる。

前記式（Ｃ）で示される３　”、　４　”−ジプチル錫
７セタール化二糖類残基を５−位に有する金錫１６貝環
マクロライド系化合物は従来の文献に未載の新規な化合
物であり、４″−位アシル化又はアルキル化１６貝環マ
クロライド系化合物を製造するための中開体として有用
である。しかして、そのような新規金錫１６貝環マクロ
ライド系化合物の好適な群には、下記式 式中、Ｒ１は水素原子又は容易に離脱させうる保護基で
保護された水酸基を表わし、Ｒ３及１／Ｒ’の一方は水
素原子を表わし且つ他方は水酸基又はＤ−７オロサミ７
基を表わすか、或いはＲ３とＲ４は一緒になってオキソ
基を表わし、Ｒ５は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ
６とＲ７は一緒になりで単結合又は−〇−を表わし、 Ｒ・は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、低級
フルカッイルオキシメチル基又は式 （ここで、Ｒ”は水素原子又は適宜容易に離脱させうる
保護基で保ｗ１されていてもよい水酸基を表わす）の基
を表わし、 Ｒ１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ１’は水酸基
又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ１はメチル
基又はメトキシ基を表わす、 で示される金錫１６貝環マクロライド系化合物が包含さ
れる。

なお、本発明において用いる「低級」なる語は、この語
が付された原子用又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。

前記式（Ｃ）で示される３“、４′−シブチル錫アセタ
ール化二糖類残基を５−位に有する１６貝環マクロライ
ド系化合物、例えば上記式（Ｉｆ）の化合物と前記式（
１）のハライドとの反応は一般に、適当な溶媒中、例え
ば、 ・ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳１ｔｃＪＸ化水
素； ・塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
； ・ジエチルエーテル、テトラヒトミフラン、ノオキサン
等のエーテル系溶媒； ・アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン極性溶媒； ・酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等の中で
、約り℃〜約１００℃、特に室温乃至使用した溶媒の還
流温度で行なうことがで終る。

式（１）のハライドの使用量は厳密に制限されるもので
はなく、該ハライドの種類等に応じて広範にわたって変
えることができるが、前記の金錫１６貝環マクロライド
系化合物１モル当り一般に１−１０モル、好ましくは１
．１〜３モルの範囲内で用いるのが好都合である。

上記反応でアシル化剤又はアルキル化剤として使用され
る式（１）の化合物において、Ｒ２によって表わされる
「アルキル基」は直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれの
タイプのものであってもよ（、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
インペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル、シクロヘキシル等が包含され、
中でも炭素原子数６個までのもの、殊に低級アルキル基
が好適である。このフルキル基１九にその水素原子の少
なくとも１つが他の原子又は原子団で置換されていても
よく、可能な置換基としては、塩素、フッ素などのハロ
ゲン原子；フルコキシ基；アシルオキシ基；置換されで
もよい７ラニル、チオフェニル、フェノキシ又はフェニ
ルチオ基；置換されていてもよいフルカッイル基；置換
されていてもよいアリール基；置換されていてもよいピ
リジル、ピラニル、ピペリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピロリツノ、トリアゾリル、テトラゾリル、インド
リノ、イミダゾリル、ピリミジル、チアゾリル、フタロ
イルなどの複素環式基が挙げられ、なお、上記置換基に
おける置換されていてもよい場合の置換基としては例え
ば塩素、７ツ索、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、フ
ェニルチオ、メトキシカルボニル、ニドａｓ”フェニル
、低級アルキル、シクロアルキル等が挙げられる。しか
して、［ｉ！換されたアルキル基」の具体例には次のも
のが挙げられる：メトキシメチル、エトキシメチル、メ
ト畔ジェトキシメチル、フェノ斗ジメチル、ベンジル、
メトキシベンノル、ニトロベンクル、メチルペンシル、
アセチルペンシル、メチルチオベンノル、フルオロペン
シル、クロロベンツル、シクロヘキサンメチル、ピリノ
ルメチル、イミダゾリルエチル、モルホリノメチル、７
ラニルメチル、インドリノメチル、チオフェニルメチル
、ベンゾイルメチル、ｐ−メチルベンゾイルメチル、ｐ
−メトキシベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメ
チル、シクロヘキサンカルボニルメチル、テノイルメチ
ル、７ランカルポニルメチル、ベンノルカルボニルメチ
ル、ｐ−メチルベンジルカルボニルメチル、ピリジルメ
チルカルボニルメチル、７ラニルメチルカルボニルメチ
ル、フェニルエチル、ピリジルエチル、７ラニルエチル
、チオフェニルエチル、イミダゾリルエチル、インドリ
ノエチル基等。

他方％　Ｒ”によって表わされる「アシル基」には、式
Ｒ”ＣＯ−又はＲ”ＳＯ，−で示される基が包含される
。ここでＲ２０及びＲ２１はそれぞれ有機カルボン酸及
び有機スルホン酸の残基であグ、具体的には、メチル、
エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリ
フルオロメチル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ−ｎ−ブチル、フル
オロイソブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、シクロ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどのアルキル
又はノ）ロアルキル基；フェニルスルホニルメチル；な
どのシクロアルキル基；シクロヘキシルエチルなどのシ
クロアル今ルーアルキル基；フェニル、メチルフェニル
、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−メトキシフェニルなどの
置換されていてもよいアリール基：ベンジル、ａ−メチ
ルペンシル、ａ−エチルペンシル、フェニルエチル、ナ
フチルエチル、０．ｐ−ジクロロフェニルノチル、６−
７セ＞’ｆジベンジル、ａ−７七トキシ７エネチル、ｐ
−ニトロペンシル、Ｏ−フルオロベンジル、９−フルオ
ロペンシル、（ｐ−アセチルフェニル）メチル、（ｐ−
メチルチオフェニル）メチル、（ｐ−メチルスルホニル
７エエル）メチル、（ｐ−メトキシフェニル）メチル、
（ｐ−ベンゾイルフェニル）メチルなどの置換されてい
でもよいアラルキル基；スチリルなどの７ラルケニル基
：フェノキシメチル、１−７エ／キシエチル、ナフトキ
シメチルなどのアリーｔ２Ｉｆジアルキル基；フェニル
チオメチル、７エ二ルチオエチルなどの７リールチオア
ルキル基；ピリノル、ピリジルメチル、ピリノルエチル
、ピリジルチオメチル、ピリノルチオエチル、７ラニル
、７フニルメチル、チオ７エンー２−イル、チオ７エン
ー３−イル、イミグゾリルメチル、テトラゾリルメチル
、モルホリノメチルなどの複葉環式基、等が挙げられる
。

また、Ｘによって表わされる「ハロゲン原子」としては
塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。

しかして、式（１）のハライドして特に好適に使用しう
るちのとして以下に述べるものを例示することができる
ニ アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、フルオロイ
ソブチリルクロイド、ベンゾイルクロリド、ンクロヘキ
サン力ルポニルクロラド、メトキシメチルクロリド、ベ
ンジルプロミド、フェニル酢酸クロリド、ｐ−メトキシ
フェニル酢酸クロリド、ｐ−７セチルフエニル酢酸クロ
リド、ｐ−フルオロ酢酸クロリド、ピリノル酢酸クロリ
ド、フェノキシ酢酸クロリド、ニコチニルプロミド、テ
トラゾリル酢酸クロリド、ピリジルプロピオンｌ！７０
リド、７ラニル酢酸クロリド、ｐ−メトキシベンジルプ
ロミド、ｐ−メトキシ７エナシルプロミド、（ｐ−アセ
チル）ペンシルプロミド、（７ラニルメチルカルボニル
）メチルプロミド、テノイルメチルプロミド、（７ラニ
ルエチルカルボニル）メチルプロミド、（ベンプルカル
ボニル）メチルプロミド、【（ｐ−メトキシフェニル）
エチル〕カルボニルメチルプロミｐ、（（ｐ−７セチル
ベンクル）カルボニルコメチルプロミド、トリフルオロ
メタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド
、トルエンスルホエルクロリ）’、ｌ）−フルオロフェ
ニルスルホニルクロリド等。

以上述べた本発明の方法により、下記式式中、Ｒ１及び
Ｒ１は前記の意味を有する、で示される三糖類残基を５
−位に有する１６貝環マクロライド系化合物を好収率で
生成し、このものはそれ自体既知の方法、例えば上屋〔
ツヤ−ナル・オプ・アンティビオティックス（Ｊ、Ａｎ
ｔｉｂｉ。

ａｓ）３５．　６６１（１９８２））等の方法で単離、
精製することができる。

上記式（Ｄ）において、Ｒ’が保護された水酸基を表わ
す場合、該保護基は必要に応じて、常法により加水分解
又はフルコーリシス（例えばメタノ−リス）することに
より離脱せしめることができる。

本発明の方法により製造されろ４＃−７シル化された１
６員環マクロライド系化合物（Ｒ２が７シル基である式
（Ｄ）の二ＭＭ残基を５−位に有する１６員環マクロラ
イド系化合物）は、マクロライド耐性菌に対する抗菌力
に優れており、しかも生体内での吸排滑部にも優れてい
るという特徴がある〔例えばツヤナル・オプ・アンティ
ビオティクス（Ｊ、ＡｎｔｉｂｉｏＬｉｃｓ）３３．　
１３０９（１９８０）参照〕 一方、４″−置換もしくは未置換アルキル化された１６
貝環マクロライド系化合切（Ｒ２が置換もしくは未置換
のアルキル基である式（Ｄ）の三糖類残基を５−位に有
する１６貝環マクロライド系化合物）は、従来の文献に
未載の新規な化合物であり、生体内エスラテーゼによっ
ても分解されないマクロライド耐性菌に対して抗菌力を
示すマクミライド系抗菌剤として有望である（後記抗菌
活性試験データ参照）。

犬に実施例を掲げて本発明をさらに説明する。

２′−０−７セチルタイロシン１．Ｏｇ（１，０５ｍｍ
。

ｌ）及び酸化シブチルスズ２６０ｍｇ（１，０５−−ｏ
ｆ）をトルエン５０＋ａｌ中に＋Ｓ濁させ、ディーン・
スタークコンデンサー装置で生成する水をトルエンで共
沸除去しながら３時間加熱還流させた。冷却後、濃縮乾
固して２′−０−７セチルー３　”、　４　”−０−ノ
プチルスタニレンタイロシン１．２４ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’、２９４０．２９１５．
２７２０．１７４８．１７２０． １６８０．１５９２．１２３ ２．１１６５．１０６２、 ７Ｏ ＮＭＲ（ＣＫＣＬ）δ０．８９−１．０２（ｍ、ＣＨ３
）、１．８０＜３Ｈ，ｓ、１２−ＣＨｓ）、２．０６（
Ｓ、２’０ＣＯＣＨｓ）、 ３．５０（３Ｈ，ｓ、２”０ＣＨｓ）、３．６３（３Ｈ
，ｓ、３”０ＣＨ３）、４．５６（ＩＨ％ｄ、Ｊ、〜９
．′＝ ７．５ＨｚＨ−１＝）、５．９１ （ＩＨ％ｄ％Ｊ　＋ｘｔ＋−＝　１０．５Ｈｚ、Ｈ−１
３）、６．２８（Ｉ　Ｈ。

ｄ、　　Ｊ　＋ｏ−ｚ＝　１５．５　Ｈｚ％Ｈ−１０）
、７．３４（Ｉ　ＨＳ　ｄ、Ｈ−１１）、９．７０（Ｉ
　Ｈ，ＣＨＯ） ２′−０−７セチルー３　”、　４　”−０−ジブチル
スタニレンタイロシンの反応溶［１０ｍ１（１，６ｇモ
ル比：２′−０−７セチルタイロシン／酸化ノブチルス
ズ＝　１７２，５）にｐ−ノドキシフェニルアセチルク
ロライド３５５Ｂ／２０ｍ１）ルエン溶８１（１，８８
１ｏｌ）を室温下で１５分かけて滴下し、さらに同温度
で１時間攪拌させた。

反応液を氷塊に入れ３０分攪袢した後、酢酸エチル２０
０１、炭酸水素ナトリウム水Ｓａを加え有機層を分離、
炭酸水素す）　リウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮乾固し残渣をシ
リカゾル５０ｇのカラムクロマトグラフィー（７！ｌ＋
５１！溶媒：ベンゼン／アセトン＝３７１）ｌこ付し、
ベンゼン／アセトン＝（２／１）７１１１ｊ１ｇのシリ
カゲルＴＬＣにてＲ［０，３４に硫酸呈色を示す溶出区
分を合わせて減圧濃縮し、２′−〇−７セチルー４”−
０−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）タイロシン９１
２曽ｇ（収率７９％）を得た。

０２’−０−７セチルー４“−〇−（ｐ−メトキシフェ
ニルアセチル）タイロシンの物理化学的性質Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤ　ＣＩ３）・・・主要なピークを示す（以下同様
） ９．６０（ＩＨ，Ｓ、ＣＨＯ） ７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、芳香環）６．８９
（２Ｈ＝ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、芳香環）６．３２　（Ｉ　
Ｈａｄ−Ｊ　＝　１７　Ｈｚ％Ｈ−１０）５．９６（Ｉ
　Ｈ−４ｅｌ　＝　１２　Ｈｚ％Ｈ−１３）３　、８４
　（３Ｈ＊５−−ＯＣＨ３）３．３７　（２Ｂｏｓｓ−
ＣＨｔ−） ３．２１　（３Ｈ＝ｓ−２＝　・０ＣＨｓ）２．４６（
６Ｈ＝ｓ＊Ｎ−（ＣＨｓ）ｉ）２．１３（３Ｈ，ｓ、２
’、−０ＣＯＣＨ，）１　、８４　（３Ｈ’＝ｓ＊　１
２−ＣＨｓ）２　’−０−７セチルー４“−〇−（ｐ−
ノドキシフェニルアセチル）タイロシン９１２−ｇをメ
タノール２５−１に溶解し、１６時間加熱還流させた。

冷却後、濃縮乾固し、残渣をシリカゾル４０．のカラム
クロマトグラフィー（！間溶媒：ベンゼンアセトン＝２
／１）１２１寸し、ベンゼン／７セトン＝（２／１）展
開のシリカゲルＴＬＣにてＲｔ値０．２５に硫酸呈色を
示す溶出区分を合わせて減圧濃縮し、４″−〇　−（ｐ
−メトキシフェニルアセチル）タイミシン粗粉末を６７
５箇ｇ得た。

粗粉末６７５ｍｇをトルエン２０−１に溶解し、ｐＨ３
、０９（１７５０Ｍ酢酸ナトリウム−１１５ＯＮ塩酸）
緩衝液１００ｍ１にて２回酸転抽出した。水層をＩＮＮ
水酸ナナトリ９ム水溶液てｐＨ５，０に調整した後、酢
酸エチル１５０ｍ１で抽出し、有機層を炭酸す）　＋７
ウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濾過後、濃縮乾固して６３１■ｇを得た。

得られた粉末をベンゼン６ｍｌに溶解し、攪拌しながら
ヘキサン３０１中に滴下した。生じた白色沈澱を吸引濾
過し、ヘキサン５１で洗浄した後、乾燥させ、４”−（
ｐ−メトキシフェニル７セチル）タイロシン６０８　ｗ
ｒｇ（収率５５％）を得た。

Ｍ−Ｗ　　１０６５ 鵬、ｐ、：１１０　〜１１１　℃ （ｃｒ）ｌニー４３，６°（ｃ　１　、　Ｏ−ＣＨ３０
Ｈ）ＵＶ：Ａ：：、：”　　２　８　４ｎｍ（ｇ　　１
　９　０　０　０）２２７ｎｓ（ｇ　　８７００） ・　にＢｒ Ｉ　Ｒ，１／　　　１７２５ｃｓ＋−’（エステル、ア
ルデヒド）ａＸ １６７５　ａｍ−’（共役ケトン） １５９０ｍｃ″″１（二重結合） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）主要１’−１ヲ以Ｔｌ：示す。

と（ρｐ■） ９．５９　　　　　　　　　　　１Ｈｓ７．２５　　　
　　　　　　　　１Ｈｄ７．１５　　　　　　　　　　
　２Ｈｄ６．７７　　　　　　　　　　　２Ｈｄ６．１
８　　　　　　　　　　　１Ｈｄ３．７３　　　　　　
　　　　　３Ｈｓ３．６０　　　　　　　　　　　２Ｈ
ｓ３．５８　　　　　　　　　　　３Ｈｓ３．４４　　
　　　　　　　　　３Ｈｓ２．４６　　　　　　　　　
　　６Ｈｓｌ、７７　　　　　　　　　　　３ＨｓＣＨ
Ｏ Ｊ　＝　１６　Ｈｚ　　　　　　　　　Ｈ＋＋Ｊ　＝１
６　Ｈｚ　　　　　　　　　Ｈ＋。

３〜−０ＣＨｓ ３　′−０ＣＲ３ ３’　　　Ｎ（ＣＨ３）！ ｌ２−ＣＨ。

タイロシン１　、Ｏｇ（１，０９ｅｎｏｌ）を酢酸エチ
ル１０−１に溶解し、冷却して、シルエチルアミン０゜
３５ｍ１（２，５１ｅｎｏｌ）を加え、さらに塩化トリ
ノチルシラン０．２９１１１（２，２９１１＠０１）を
滴下した。

反応温度を１０°に上げ、２４時間攪攪拌せた。

反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　１７ウムで乾燥し
ｔ”、、ｔｒｓ過後、濃縮乾固して２′、４〜−シー〇
−トリノチルシリルタイロシン１．１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ ９．７１（Ｉ　Ｈ，ｓ、ＣＨＯ） ６．２８（Ｉ　Ｈ，ｄ、１５．５　Ｈｚ、Ｈ−１０）５
．９５（ＩＨ，ｄ、１０．５Ｈｚ、Ｈ−１３）４．５９
（ＩＨ＝ｄ−８Ｈｚ、Ｈ−１−）３．６０（３Ｈ＝ｓ−
３−ＯＣＨ３） ３．５１（３Ｈ，ｓ＝２”０ＣＨｓ） ２　、４９　（６Ｈ、ｓ、Ｎ　（ＣＨ２ｈ）１．８０（
３Ｈ＝８−１２−ＣＨ５） ０．１９（９Ｈ，ｓ、ＴＭＳ） ０．１５（９Ｈ，ｓ、ＴＭＳ） ２′、４〜−ノー〇−）リメチルシリルタイロシン１．
１ｇ（１，０９ｍｅｔｏｌ）及び酸化クプチルスズ２７
１　Ｂ（１、０９ｍｍｏｌ）をトルエン５０１中に懸濁
させ、ディーノースタークコンデンサーで生成する水を
トルエンと共沸除去しながら３時間加熱還流させた０反
応液を濃縮乾固して、２′、４〜−ジー〇−トリメチル
ンリルー３１，４”−〇−ｙプチルスタニレンタイロシ
ン１．３５ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）、２９６０．２９２５．１６８０゜１５
９５．６７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ） δ ９．６９（Ｉ　Ｈ，ａ、ＣＨＯ） ６．２８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、１５．５　Ｈｚ、Ｈ−１０）
５．９６（ＩＨ，ｄ、１０．５Ｈｚ、Ｈ−１３）４．６
０　（Ｉ　Ｈ９ｄ、８　Ｈｚ、Ｈ−１＝　）３．６１＜
３Ｈ，ｓ、３”０ＣＨｔ） ３．５１（３Ｈ９ｓｔ２”ＯＣＨ＊） ２．４８（６Ｈ＝８−Ｎ（ＣＨ３）） １．８０（３Ｈ１ｓ１１２　・ＣＨ２）１．０５〜０．
８４（１２Ｈ，閣、ＣＨ２−）０．１８（９Ｈ，ｓ、Ｔ
ＭＳ） ０．１５（９Ｈ，ｓ、ＴＭｓ） ２　’、　４　”−ノー〇−）リメ、チルシリルタイロ
シン１．１ｇ（１，０４ｍ＊ｏｌ）及び酸化ジプチルス
ズ６４５　Ｂ（２、５９ｗ鋤ｏｌ）をトルエン５０１中
に懸濁させ、ディーノースターク装置で生成する水をト
ルエンと共沸除去しながら３時間・加熱還流した後反応
液を、約１５−１まで濃縮した６反応液を冷却後、ｐ−
メトキシフェニルアセチルクロライド２８６ＩＩｇ／２
０ｍ１）ルエン溶液（１，５５ｓｍｏｌ）を室温で１５
分間かけて滴下し、さらに同温度で１時間攪拌した。

反応液を氷塊に入れ、３０分間攪攪拌た後、酢酸エチル
で希釈し炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した
。有機層を無水硫酸す）　＋７ウムで乾燥し、濾過後、
濃縮乾固して２′、４−一ノー〇−トリメチルシリル−
４”−０−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）タイロシ
ンと酸化ジプチルスズの混合物を１．５１．得た。

２′、４〜−ジー０−トリメチルシリル−４”−０−（
ｐ−ノドキシフェニル７セチル）タイロシンと酸化ジプ
チルスズの混合物１．５１．をノオキサン８１に溶解し
、ＩＮ塩酸３．１１を滴下して、１０℃で２時間、室温
で２時間攪拌した０反応液を、酢酸エチル及び水で希釈
し、有機層を除いた。水層をトルエンで洗浄した後、炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，０に調整し、トルエ
ンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫陵ナト
リウムで乾燥させ、濾過後、濃縮乾固し、４″−０−（
ｐ−メトキシフェニルアセチル）タイロシン６６１鋤ｇ
（収率５７％）を得た。

理化学的性状は実施例３と同一であった。

累 漕 煉 ロイコマイシンＵ　１　、Ｏｇ（１，３５ｍｍｏｌ）を
７七トン３１に溶解し、水冷却下で無水酢酸０．２７ｍ
１（２，８５ｍ曽０１）を滴下した０反応温度を室温に
もどし１．５時間攪拌させた０反応液に氷塊を入れ、３
０分間攪拌した後、２５％アンモニア水にてｐＨ９，４
０に調整し、酢酸エチル１１０１で抽出した。有機層を
食塩水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

　ｔ濾過後、濃縮乾固して２′−〇−７セチルロイコマ
シンＵｌ、０５ｇ（収率９９％）を得た。

２′−０−７セチルロイコマイシンＵ１．０．（１゜２
７−輪ｏｆ）及び酸化ジブチルスズ７９３−ｇ（３，１
９ｍｍｏｌ）をトルエン５０−ｌ中に懸濁させ、ディー
ノースターク装置で生成する水をトルエンと共沸除去し
ながら３時間加熱還流させた０反応液を約１５１まで濃
縮した６反応液を冷却後、ｐ−／トキシフェニル７セチ
ルクａライド４３３鋤ｇ／２０ｍ１トルエン溶液（２，
２９ｍｗｏｌ）を室温で１５分間かけて滴下し、さらに
同温度で１．５時間攪拌した。

反応液を氷塊に入れ３０分攪攪拌た後、酢酸エチル２０
０１、炭酸水素ナトリウム水ＷＩ液、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ｔ濾過後、濃縮乾固し
残渣をシリカゲル５０ｇのカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：ベンゼン／アセトン＝３／１）に付し、ｎ−
ヘキサン／ベンゼン／ｆｉｔ酸エチル／７セトン／メタ
ノール＝（３０／２５／２０／１０／８）７１ｍのシリ
カゾルＴＬＣにてＲｆ値０．４９に硫酸呈色を示す溶出
区分を合わせて減圧濃縮し、２′−〇−７セチルー４″
−（）（ｐ−メトキシフェニルアセチル）ロイコマイシ
ンＵ４６６論ｇ（収率４０％）を得た。

０２’−０−７セチルー４　＝−０−（、−メトキシフ
ェニルアセチル）ロイコマイシンの物理化学的性質〔α
）ｌ　　−６６，７°（Ｃ０、８５５＊　Ｍ　ｅｏ　Ｈ
）ＵＶ　　　　　Ａ　Ｍｅ”　　　　　２　３　０ｎ曽
、Ｅ　　　　　　＝３１９１％ ｗａｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｃｍＲｆ
　　　　Ｏ，４９（ｎ−ヘキサン／ベンゼン／酢酸エチ
ル／アセトン／メタ ノール＝３０／２５／２０ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１，） と　９．６０（Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ） ７．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、芳香環）６．７７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、芳香環）５．９３（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−１２）５．４９（Ｉ　Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ＊Ｈ−１０）４．５０（Ｉ　Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−１’）４．４８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　１０　Ｈ２，Ｈ−４”）３　、６９　（３Ｈｔｓ−
−ＯＣＨ２）３．５４（２Ｈ＝ｓ−ＣＨｚ−） ３．３９（３Ｈ＝ｓ−４−ＯＣＲ＊） ２　、３１　（６Ｈ９ｓ、３　’−Ｎ　（ＣＨａ）ｚ）
２．１７（３ＨｙＬｅ３−ＯＣＯＣＨｓ）１．９３（３
Ｈ＝ｓ、２’−０ＣＯＣＨｓ）２′−〇−７セチルー４
　＝−０−（ｐ−メトキシフェニル７セチル）ロイコマ
イシンＵ２００ｍｇ（０，２１ｍｍ。

１）をメタノール５．２１に溶ｈ￥し、１６時間加熱還
流させた。冷却後、濃縮乾固し残渣をシリカゾル９ｇの
カラムクロマトグラフィー（／ＩＩＩ？！溶媒二〇−ヘ
キサン／ベンゼン／酢酸エチル／アセトン／メタ／−ル
ー３０／２５／２０／１０／１．５）に付し、ｎ−ヘキ
サン／ベンゼン／酢酸エチル／７セトン／メタノール＝
（３０／２５／２０／１０／８　）展開のシリカゾルＴ
ＬＣにてＲｆ値０．４１に硫酸呈色を示す溶出区分を合
わせて減圧濃縮し、４′−〇−（ｐ−メトキシフェニル
７セチル）ロイコマイシン０９８．Ｏ輸ｇ（収率５３％
）を得た。

０４“−０−（ｐ−ノドキシフェニルアセチル）ロイコ
マイシンＵの物理化学的性質 〔α）Ｗ　　−５９，２°（ＣＯ，８１３，ＭｅＯＨ）
１％ Ｕ　Ｖ　　　Ａ　　””　　　　　２　３　０　ｎｍ＊
Ｅ　　　　　　＝３４６ａ＋ａｘ　　　　　　　　　１
ｅａ Ｒｆ　　　Ｏ，４１（ｎ−ヘキサン／ヘンゼン／酢酸エ
チル／アセトン／メタノ− ＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ） δ　９，５８（Ｉ　Ｈ，ｓ、ＣＨＯ） ７．１６（２Ｈ’、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、芳香環）６．８
２　（２Ｈ，ｄ、’Ｊ　＝　１０　Ｈｚ、芳香環）６．
００（ＩＨ，’ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ−１２）５．５
１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｈ−１０）４．４９（
Ｉ　Ｈ＊ｄ−１０Ｈｚ、Ｈ−４”）４．３５　（Ｉ　Ｈ
＝ｄｗ９　Ｈｚ−Ｈ−１’）３　、７０　（３Ｈ＝ｓ−
−ＯＣＨ３）３　、５５　（２Ｈ＝ｓ−−ＣＨ２−）３
．４４（３Ｈ＝ｓ、４−ＯＣＨｚ） ２．４１　（６Ｈ＝ｓ、３　・Ｎ（ＣＨ３）２）２．１
６（３’Ｈ＝ｓ−２’−０ＣＯＣＨｓ）□ ２′−〇−アセチル３′、４“−〇−ジブチルスタニレ
ンタイロシン１　、５　ｇ（モル比：２’−０−７セチ
ルタイロシン／酸化ジブチルスズ＝〆）及びヨウ化テト
ラブチルアンモニウム０．２　ｓｇを２０ｍ１の乾燥ベ
ンゼンに懸濁し、これに０　、５　ｍｌのｐ−メトキシ
ペンシルクロライドを加え２３時間加熱還流した。

冷却後反応混合物をトルエン２０ｍ１にて希釈し、水、
重曹水及び食塩水洗浄後ボウ値上乾燥した。

ろ過後濃縮乾固し、クロロホルム−ヘキサンヨリ沈澱さ
せ５８０ｍｇの２’−０−７セチルー４”−０−（ｐ−
メトキシ）ベンジルタイロシン粗粉末を得た。

このものを３０−１のメタ／−ルに溶解し、１１時間加
熱還流した。冷却後濃縮乾固したものをシリカゾルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン／アセトン
＝７／２）に付し精製し、３５０ｍｇの４″−０−（ｐ
−メトキシ）ベンノルタイロシンを得た。

〔α）ｌ　　　−３２，７’（Ｃ２，７１，ＭｅＯＨ）
ＵＶ　　ＡＭｅ”’　　２８２ｎｍ、Ｅ　）！　＝２２
０ａＸ λ　Ｍｅ”　　　　　２　２　７ｎｍ＊Ｅ　　’％　＝
　１３８ｗａｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ｅａＲｆ　　　Ｏ，２２（ベンゼン／アセトン＝２７１
）分子式　Ｃｓ　４　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ＯＩｓＭ＆ｓｓ　
　　１０３５（Ｍ”　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）　　δ２．４５及び２．５
２（６Ｈ、Ｎ　（ＣＨ５）ｉ）、２．９１　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、Ｊ　４”、げ＝１０Ｈｚ、Ｈ−４“）、３．５１　
（３Ｈ９ＯＣＲ＊）、３．６３　（３Ｈｔｓ−ＯＣＨ３
）、３　、８２　（３Ｈ＝ｓｔＯＣＨ３）６．８６（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８，５Ｈ，芳香環）、７．２８（２Ｈ、ｄ
、芳香環）、９．７１（ＩＨ，ＣＨＯ）％Ｅ施何例１２
４”−０−ベンジルタイロシンの２′−０−７チセルー
３　”、　４　”−０−ジブチルスタニレンタイロシン
をベンジルブロマイドと実ｍ例１１と同様に反応、処理
することにより表題化合物を得ることができた。

０４″−〇−ペンノルタイロシンの物理化学的性質〔α
）Ｗ　　−４１，３（Ｃ１，２５、ＭｅＯＨ）ＭｅＯＨ
１％ ｕｖ　　　λ　　　２８５　ｎｍ−Ｅ　１ｃ、＝　２０
７ａｘ Ｒｆ　　　Ｏ，１６（ベンゼン／アセトン＝２７１）分
子式Ｃｇ３Ｈ，，Ｎｏ、。

Ｍａｓｓ　　１００６（Ｍ＋Ｈ）” Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ５）δ１．８０（３Ｈ，ｓ、ｌ
２−ＣＨ，）、２，５３（６Ｈ＝ｓ−Ｎ（ＣＨ＊Ｌ）、
２．９４（Ｉ　Ｈ−ｄｔ　Ｊ　４′−５−＝　１０　Ｈ
ｚ、Ｈ−４′）、３．５１（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ，）、３
．６３（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｉ）、４．２３　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、Ｊ　、’、２’＝　７．５　ＨｚＳＨ−１’）、４
．５７＜Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ、”、２〜＝７．５Ｈｚ、Ｈ−
１−）、４．６９（２Ｈｌｓ−４”−０−ＣＨ２−）、
５．０１　（Ｉ　Ｈ。

Ｈ−１”）、５．９２（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１３＞、６．
２８（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１０）、　　７．２　５−７．４
　１（６Ｈ，ｗ、Ｈ−１１及び芳香環）、９．７２（Ｉ
Ｈ，ＣＨＯ）。

実施例　１３４＃・０−（ｐ−アセチル）ベンジルタイ
ロシンの製゛ ２　’−０−７セチルー３“、４′−〇−ジブチルスタ
ニレンタイロシンを（ｐ−７セチル）ベンノルブロマイ
ドと実施例１１と同様に反応、処理することにより表題
化合物を得た。

Ｑ　４　＃−０−（ｐ−アセチル）ベンノルタイロシン
の物理化学的性質 （ｆｆ）ｆｌ　　−４１，５°（ＣＯ，５３，ＭｅＯＨ
）ＵＶ　　　Ａ　Ｍｅ”　　　　　２　８　２ｎｍ、Ｅ
　　’％　＝　１９０ｗａｘ　　　　　　　　　　　　
　　　　　１ｅ＋ｉλ、、、　　２５５　ｎｗｉｙＥ　
’％＝１６２Ｍ　ｅ　ＯＩＩ １ｃｍ Ｒｆ　　　Ｏ，１６（ベンゼン／アセトン＝２／１）分
子式　Ｃｇｓ　Ｈａ　ｓ　Ｎ　Ｏ＋　ａＭａｓｓ　　１
０４８　（Ｍ十Ｈ）” Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１，）δ１．８１（３Ｈ，ｓ、１
２−ｃＨ＊）、２　、５４　（６Ｈ−ｓ＊Ｎ　（ＣＨ５
）ｚ）、２．６１（３Ｈ＝ｓ−ＣＯＣＨｓ）、２　、９
５　（Ｉ　Ｈ−ｄ−Ｊ　ｓ＃ｔ＊”＝１０Ｈｚ、Ｈ−４
＝）、３．５１　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ２）、３．６４（
３Ｈ＝ｓ−ＯＣＨｓ）、５．９２（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１
３）、６．２８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１０）、７．４９
（２Ｈ。

ｄ、芳香環）、７．９６（２Ｈ，ｄ、芳香環）、９．７
４（ＩＨ，ＣＨＯ）。

２’−０−７セチルー３′、４＃−０−ゾプチルスタニ
レンタイロシン１．５ｇ（モル比：２’−〇−７セチル
タイロシン／酸化ジプチルスズ＝１１５）及びヨウ化テ
トラブチルアンモニウム０．２５．を２０−１の乾燥ベ
ンゼン中に騰濁し、これに０．１６１のクロロメチル！
チルエーテルを加え室温下１５時間攪拌した。ＢＥ応濃
混合物トルエンにて希釈し、水、重曹水及び食塩水洗浄
後、ボウ値上乾燥した。　ｔＦ通道後濃縮乾固した残渣
を３０−１のメタノールに再溶解し、７時間加熱還流し
た。冷却後濃縮乾固したものをシリカゲルクロマトグラ
フィー（展Ｒ？８媒：トルエン／アセトン＝５／２）に
付し精製し、１８０ｍｇの４−−０−メトキンメチルタ
イロシンを得た。

［ａ］ＰＪ４−５１．１°（ｃＯ，９３、ＭｅＯＨ）Ｕ
　Ｖ　　　　Ａ　Ｍｅｏ）Ｉ　　２　８　３　ｒｖ、　
Ｅ１？μ　＝　２３０論ａｘ Ｒｆ　　　Ｏ，４５（クロロホルム／メタノール／２５
％７ンモニ７水冨１５／Ｉ１０．１）分子式　〇　４１
８　ｓ　＋　Ｎ　Ｏ＋　ｍＭａｓｓ　　９５９（Ｍ中） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）　　δ２．５？（６Ｈ，ｓ
。

Ｎ　（ＣＨハ２）、３．４１及び３．４６（３Ｈ。

４　”ＯＣＨｔｏ　ＣＩ（３）、３．５３（３Ｈ，５−
ｏｃＨｉ）、３．６６（３Ｈ＊ｓ＊ＯＣＨ＊）、４．６
３及び４．９３　（２Ｈ，Ｊ　−７Ｈｚ−４＃０−ＣＨ
２−）、５．９４（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１３）、６．３０
（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１０）、７゜３７（ＩＨ，ｄ、Ｈ−
１１）、９．７６（Ｉ　Ｈ。

ＣＨＯ） 実施例１５ ２’−０−７セチルー３′、４′−〇−ノプチルスタニ
レンタイロシン１．５ｇ（モル比：２’　−０−アセチ
ルタイロシン／Ｗｌ化ノブチルスズ＝１１５）及１ヨウ
化ナトリウム１．５ｇを乾燥ベンゼン２０−１中に懸濁
し、これにａ−ブロモ−ｐ−メトキシアセト７エノン０
．７８ｇを加えて１７時間加熱還流した。冷却下、トル
エン３０１を加えて希釈し、水、重曹水及び食塩水洗浄
後、ボウ研出乾燥した。濾過後濃縮した残渣をシリカゾ
ルクロマトグラフィー（展ｒＭ溶媒：トルエン／アセト
ン＝４／１）に付し精製し、６３１の２′−〇−アセチ
ルー４＃−０−（ｐ−メトキシ）７エナシルタイ費シン
を得た。このものを２０−１のメタノールに溶解し、１
８時間加熱還流した。冷却後、濃縮乾固した残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン／アセ
トン＝７７２）に付し精製し、３７齢ｇの４“−〇−（
ｐ−メトキシ）７エナシルタイａシンを得た。

［α］６’　　−３７，５°（ｃＯ，９２、ＭｅＯＨ）
ＵＶ　　λＭｅ０Ｈ２８４ｎｍ、Ｅｉ９＝３２０ａ＊ａ
Ｘ ｕｖ　　　　λ　　　　　　　２２１ｎｍ、　Ｅ１？μ
　＝　１１６ｅｏｎ ａＸ Ｒｆ　　Ｏ，１４（ベンゼン／７セトン＝２／１）分子
式　Ｃ１Ｈｓ　＊　Ｎ　Ｏ□ Ｍａｓｓ　　１０６４（ＭＨ＋） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）’　　δ２，５７（６Ｈｔｓ。

Ｎ（ＣＨ３）２）、３　、５１　（３Ｈ−ｓ＊ｏ　ＣＨ
ｓ）、３．６３（３Ｈ＝ｓ、０ＣＨｓ）、３．９０（ｆ
ｆＨ＝ｓ−ＯＣＨｓ）、５．９１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−
１３）、６．２８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１０）、６．９
４（２Ｈ，ｄ、芳香環）、７．３５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ
−１１）、８．０７（２Ｈ，ｄ、芳香環）、９゜７２（
Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ） 実施例１６ タンスルホニルタイロシンの　１ ２′−〇−７セチルー３”　、４”　−０−ツプチルス
タニレンタイロシン（モル比：２’　−〇−７セチルタ
イロシン／Ｉ！ｌ化ノブチルスズ＝１１５）１゜５ｇを
乾燥ジクロルメタン７＋ａｌ中に懸濁し、０℃に冷却し
た。このものに無水トＩＪフルオロメタンスルホン酸０
．２３ｍ１／ジクロルメタン５１溶液を１０分間に亘り
滴下した０反応混合物に氷塊を入れで攪拌した後、トル
エン５０１にで抽出した。

トルエン層は重曹水及び食塩水にて洗浄し、ボウ値上乾
燥した。濾過後濃縮乾固すると０．８　ｓｇの２′−〇
−７セチルー４“−〇−）リフルオａノタンスルホニル
タイロシンの粗粉末を得た。なお、このものは比較的不
安定であり、迅速に次の反応に用いるのがよい。

Ｒｆ　　Ｏ，４０（ベンゼン／７セトン＝２／１）Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　　δ１，８１（３Ｈ，ｓ
、１２−ＣＨ，）、２．０７（３Ｈ＝８−２’０ＣＯＣ
Ｈ３）、２　、４２　（６Ｈ＝ｓ−Ｎ　（ＣＨ１）ｚ）
、３．５２（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）、３．６５（３Ｈ，
ｓ、ＱＣＨ３）、４．４２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ４．．５
．　＝　１０Ｈｚ、Ｈ−４”）、４．５７　（Ｉ　Ｈ，
ｄ。

Ｊ　１＃　、２ｍ−＝　７　、５　ＨＺｓ　Ｈ１〜）、
５゜９２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１３）、６．２９（ＩＨ
。

ｄ、Ｈ−１０）、７．３４　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ、Ｈ−１１
）、９．７１　（Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ） 実施例１７ 一ドタイロシンの ２′−〇−アセチルー４′−〇−）リアルオロメタンス
ルホニルタイロシン粗粉末０．４　ｇ及びヨウ化テＦラ
ブチルアンモニウム０．７５．を１０論１のアセトニリ
トルに溶解し、６０℃下１時間攪拌した。冷却後トルエ
ン３０１を加えてアセトニリトルを減圧下留去し、残っ
たトルエン溶液を水、重曹水及び食塩水洗浄後ボウ値上
乾燥した。濾過後濃縮乾固した残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒：トルエン／アセトン＝５／１
）にて精製し、４０ｍ１の２′−〇−アセチルー４′−
デオキシー４“−ヨードタイロシンを得た。

Ｒｆ　Ｏ，４３（ベンゼン／アセトン＝２／１）ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、）　　δ１．４３（３Ｈ，ｄ。

Ｊ　ｓ−，６−＝　ｓ　ＨＺ＊　Ｈ−ｅ　”　）、１．
８０（３Ｈ＝ｓ、１２−ＣＨ，）、２．０６（３Ｈ，ｓ
。

２　’　ＯＣＯＣＨ２）、２．４３（６Ｈ，５ｔＮ（Ｃ
Ｈ３）２）、３　、５２　（３Ｈｔｓｔｏ　ＣＨｓ）、
３゜６５　（３Ｈ１ｓｈｏ　ＣＨ３）、３．８７−４．
１０（ａ＋、Ｈ−４”及びＨ−５′）、５．８８（ＩＨ
，ｄ、Ｈ−１３）、６．２７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１０
）、７．３２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１１）、９゜７１　
（Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ） 実施例１８ ４′−一オキシタイロシンの　゛ ２′−〇−７セチルー４＃−デオキシー４＃−ヨードタ
イロシン１２０Ｂを７１の乾燥ベンゼン中に溶解し、こ
れに０．１１のトリブチルスタンナンバイドライド及び
触媒量のアゾビスイソブチロニトリルを加え窒素雰囲気
下７５℃にて２．５時間攪拌した。冷却後トルエン３０
１を入れて希釈し、水及び食塩水洗浄後ボウ値上乾燥し
た。ＩＦＩ過後過給濃縮残渣をセファデックスＬＨ−２
０カラムクａマドグラフィー（展開溶媒：メタノール）
に付し精製し、１００ｍｇの２′−〇−アセチルー４“
−デオキシタイロシンを得た。このものを２０１のメタ
ノールに溶解し、１１時間加熱還流した。冷却後濃縮乾
固した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展ｒＪＲ
ｉ！媒：クロロホルム／メタノール＝３５／１及１／３
０／１　）に付し精製し、４５ｍｇの４″−デオキシタ
イ豐シンを得た。

Ｌａ　１６’＋　０　、１°（ｃｌ、１８、ＭｅＯＨ）
Ｕ　Ｖ　　　Ａ　Ｍｅ”　　　２　８　３　ｎｍ、　ｆ
４９＝２２４論ａ× Ｒｆ　　　０６２８（クロロホルム／メタノール／２５
％アンモニア水＝１５／１１０．１）分子式　〇　＝ａ
Ｈ？？Ｎ　Ｏ１ｇ Ｍａｓｓ　　８９９　（Ｍ＋） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ、）　　δ１．７９（３Ｈ，ｓ
、　　１２−ＣＨ，）、２．４９（６Ｈ＋ｓ＋Ｎ（ＣＨ
ｓ）２）、３．４７（３８ｙ８ｔＯＣＨｓ）、３．６０
（３ＨｔｓｔＯＣＨ３）、４．２２　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊｌ、、２．　　＝７，５Ｈ２，Ｈ−１’）、４゜５５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ、、、２．＝７．５Ｈｚ、Ｈ−１〜）、
４．８４ＣＩ　Ｈ，ｄｄ、Ｊｌ、、２．＆”９Ｈｚ、Ｊ
ｌ−、−ｂ　　＝２．５Ｈｚ、Ｈ−１′　）、５．８９
（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１３）、６゜２５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ
−１０）、７．３３（ＩＨ。

ｄ、Ｈ−１１）、９．７４（Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ）実施例１
９ タンスルホニルタイロシンの製゛ 口＝φ＝口 ２ｇの２′−〇−７セチルタイロシンを１０霞ｌのノク
ロロメタンに溶解し、０．５ｍｌのピリジンを加えた後
０℃に冷却し攪拌した。次に０．３７ｍ１の無水１７フ
ルオロメタンスルホン酸のジクロロメタン溶１５ｍ１を
３０分間に亘９滴下した０反応は１時間にて終了した。

又濃混合物に氷塊を入れて攪拌した後トルエン及び水を
加えて抽出した。

トルエン層をＮ　ａ　ＨＣＯｓ水、次いで食塩水洗浄後
、ボウ硝にて乾燥した。枦道後濃縮、乾固すると２゜３
６ｇの標題化合物を得た。このものはこれ以上精製する
ことなしに次の反応に用いた。

Ｒｆ　Ｏ，３７（ベンゼン／７セトン（２／１））ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　δ１，７７（３Ｈ，ｓ、１２−Ｃ
Ｈ，）、２．０３（３Ｈｖｓ＝２’０ＣＯＣＨｓ）、２
　、３７　（６Ｈｔ”Ｉ　Ｎ　（ＣＨ３）ｚ）、４．３
８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ３．．４．　　＝２．５Ｈｚ、Ｊ４
．．５゜＝　１０　Ｈｚ、Ｈ−４−）、４．６１　（Ｉ
　Ｈ，ｄ。

Ｊ　１　ｓ　、　２　ｚ　　＝７−５　ＨＺ　ｖ　Ｈｉ
　〜）、５゜８６（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ３，１４　”１０．
５Ｈｚ。

Ｈ−１３）、６．２６（Ｉ　Ｈ−ｄ＊Ｊ１０，１１＝１
５．５ＨｚｖＨ−１０）、７．２９（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ｈ−１１）、９．６７（ＩＨ，ＣＨＯ）、３．４９
（３Ｈｔｓｔ２〜０ＣＨ３）、３．５９（３Ｈ−ｓ−３
”　０ＣＨ３） 実施例２０ ？ −ドタイロシンの製゛ ２′−〇−アセチルー４〜−〇−）リフルオロメタンス
ルホニルタイロシン１．Ｏｇ、ヨウ化テトフプチルアン
モニウム５０９ｍｇを１２ｍ１のア七トニリトルに溶解
し、５０〜６０℃下２時間攪袢した。冷却後反応混合物
にトルエン５０ａ＋Ｉを入れ希釈し、水、ＮａＨＣＯ３
水、次いで食塩水洗浄後、ボウ硝にて乾燥した。枦道後
濃縮、乾固すると６８０ｍｇの標題化合物の粗粉末を得
た。このものをシリカゾルクロマトグラフィー（ベンゼ
ン／アセトン、（６／１））にて精製し、４１０閤ｇの
標題化合物を得た。

［α］、、４　−５９．３°（Ｃ１，０４，メタノール
）Ｒｆ　　Ｏ，３７（ベンゼン／アセトン（２／１））
Ｍａｓｓ　　１０６７（Ｍ”　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）　　δ１，３７（３Ｈ、ｄ
、　Ｊ　５．　、ｓ〜−５Ｈｚｍ、Ｈ−６＝）、１．７
　７（３Ｈ，ｓ、１　２−ＣＦ２）、２．０　４（３Ｈ
，８，２’０ＣＯＣＨ３）、２　、３８　（６ＨＬＳ、
Ｎ　（ＣＨｉｈ）、３．４６（３Ｈ−ｓ−２＝　−ＯＣ
Ｈａ）、３．６１（３Ｈ，ｓ、３”−０ＣＲ３）、４．
２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　、、、２．−７．５Ｈｚ、Ｈ−１
’　　）、４．６４（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ　ｔ　−、ｚ　−＝　ａ　ＨｚｔＨ−１＝　）、５．
８８（ＩＨｔ＋ＬＪ１３，１４　　＝１０．５ＨｚｔＨ
−１３）、６．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、、１　＝１５
．５Ｈｚ。

Ｈ−１０）、７．２９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ−１１）、９．
６８（Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ） 実施例２１ へ１Ｌ ６００−ｇの２’−Ｑ−７セチル−４〜−デオキシ−４
＃−ヨードタイロシンを１５ｍ１のベンゼンに溶解し、
これに０．４５＋ｓｌのトリブチルチン八イドライド及
び触媒量の７ゾイソプチロニトリルを加え、窒素〃ス雰
囲気下６５〜７５℃にて２時間攪拌した。冷却後トルエ
ン３０ｍ１を加えて希釈し、水成１食塩水洗浄後ボウ硝
にて乾燥した。枦道後濃縮乾固した残液をセファデック
スＬＨ−２０（ファルマシアファインケミカル社製）カ
ラム（メタノール）に付し精製し、５２１３＋Ｈの２’
　−０−アセチル４〜−デオキシタイロシンを得た。

ｌａ　ｌ’ｆｉ’　−５５、６°（δ３．６５、メタノ
ール）Ｒｆ　　Ｏ，２６（ベンゼン／７セトンｔ（２／
１））Ｍａｓｓ　　９４１　（Ｍ十） 実施例２２ 一°オキシタイロシンの製゛ ２’　−０−７セチルー４〜−デオキシタイロシンを出
発原料として、２′−〇−７セチルタイロシンより４＃
−〇−（、−メトキシ）フェニルアセチルタイロシンを
合成した方法と同様の手法により標題化合物を得た。

［ａ１６’　　−５７，６°（ｃＯ，９２、ＭｅＯＨ）
ＵＶ　　＾Ｍｅ０Ｈ２８３ｎｍ、Ｅ磯＝２３５ａｘ ＵＶ　　　Ａ　ＭｅｏＨ２２６ｎｍ、　Ｅ（９＝１１０
ｍａ× Ｒｆ　　　Ｏ，２７（ベンゼン／アセトン＝２７１）分
子式　Ｃｓ５ＨｓｓＮ　ＯＩ＠ Ｍａｓｓ　　１０４８　（ＭＨ＋） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ１．７９（３Ｈ，ｓ、ｌ２
−ＣＨ，）、２．５０（６Ｈ，８＝Ｎ（ＣＨ３）２）、
３゜４０　（３Ｈ＝ｓ−ＯＣＨ３）、３．４９（３Ｈ，
ｓ。

０ＣＨ３）、３．６３（２８ｔｓｔ ＝１０　ＨｚｖＨ−４＝　）、４．６３　（Ｉ　Ｈ，ｄ
。

Ｊ４．．５．　　＝８８Ｚ、Ｈ−１＝）、５．０２（Ｉ
Ｈ，Ｈ−１”）、５．９１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ１〜，２
〜＝１０．５Ｈｚ、Ｈ−１３）、６．２３　（Ｉ　Ｈ，
ｄ。

Ｊｌｏ、、１＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−１０）、６．８２（
２Ｈ，ｄ、芳香理性プロトン）、７．２２（２Ｈ、ｄ、
芳香環性プロトン）、７．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｈ−１１）、９．６８（ＩＨ，ＣＨＯ）本発明の方法に
よって得られる１６貝環マクロライド系化合物は、下記
の抗菌活性及Ｖマウス肝臓ホモジネートに対する安定性
を示す。

１１五九 各化合物の抗菌活性をミューラーヒントブロス（ｐＨ７
，４）を培地とした寒天希釈法によって測定した各種病
原微生物に対する最小発臂阻止濃度（μ’ｍｌ）は表１
のとおりであった。

ゝへ、　〜 ２、マツスバ　ホモジネートに　する　　　゛ＩＣＲＩ
Ｃ中スの肝臓を５倍証の０．１Ｍｇ４酸緩衝液（ｐＨ７
，２）と共にボツターホモゲナイザ−１こより（３００
０ｒｐｍ、１０鴫ｉｎ）ホモジネートとした。その上清
液（１■１）に被検体５００μｇ／ａ＋Ｉ（１０％メタ
ノール水）１−１を加えて３７℃で１時間反応させた後
１００℃、３分間加熱後０．１Ｍｍ１！ＩＨＩＩＬ（ｐ
Ｈ９，０）１　＋１ｌｅ７ＪＤ　を酢ａ工＋　ル１　ｍ
ｌニて抽出する。この有機層のシリカゾル薄層りａマド
グラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア−
１５／１．２１０．１）に付し、クロマトスキャナー（
２８３ｎｍ）にで未変化体と加水分解体の生成比を求め
、加水分解物の生成を百分率で表わした。その結果をｔ
ｊ＆２表に示す。

手続補正書（滑 昭和６１年５月２４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−位に下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は水素原子又は容易に離脱させうる保護基
   で保護された水酸基を表わす、 で示される二糖類残基を有する含錫１６員環マクロラー
   ド系化合物を式 Ｒ＾２Ｘ 式中、Ｒ＾２は置換もしくは未置換のアルキル基又はア
   シル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、 で示されるハライドと反応させることを特徴とする５−
   位に下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２は前記の意味を有する、 で示される二糖類残基を有する１６員環マクロラード系
   化合物の製造方法。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 保護基で保護された水酸基を表わし、Ｒ＾３及びＲ＾４
   の一方は水素原子を表わし且つ他方は水酸基又はＤ−フ
   オロサミノ基を表わすか、或いはＲ＾３とＲ＾４は一緒
   になってオキソ基を表わし、Ｒ＾５は水素原子又はメチ
   ル基を表わし、Ｒ＾６とＲ＾７は一緒になって単結合又
   は−Ｏ−を表わし、 Ｒ＾６は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、低
   級アルカノイルオキシメチル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１＾２は水素原子又は適宜容易に離脱さ
   せうる保護基で保護されていてもよい水酸基を表わす）
   の基を表わし、 Ｒ＾９はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ＾１＾０は
   水酸基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＾１
   ＾１はメチル基又はメトキシ基を表わす、 で示される含錫１６員環マクロラード系化合物。