ES2188017T5 - Procedimiento de preparacion de gamma butirolactonas hidroxi-sustituidas. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de gamma butirolactonas hidroxi-sustituidas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la producción de un compuesto hidroxi- sustituido que comprende: hacer reaccionar en una mezcla de reacción un diéster de alquilo inferior de un alcanodiácido 2- hidroxi- sustituido, en donde el diácido contiene de 4 a 8 átomos de carbono y el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, con borohidruro de un metal alcalino en un disolvente inerte para producir el compuesto hidroxi- sustituido.
Description
Procedimiento de preparación de gamma
butirolactonas hidroxi-sustituidas.
La presente invención trata de la preparación de
gamma butirolactonas hidroxi-sustituidas. En
particular, la presente invención trata de un procedimiento para la
preparación de isómeros con configuración (R) o (S). Es más, la
presente invención trata de la preparación de
3-hidroxibutirolactona y derivados de ésta como por
ejemplo el éster 1-metílico del ácido
3,4-dihidroxibutírico a partir del ácido málico. Aun
más, la presente invención trata particularmente acerca de la
preparación de 4-hidroximetilbutirolactona a partir
del éster dimetílico del ácido
4-hidroxibutanodicarboxílico. Los compuestos así
como los isómeros son particularmente útiles como intermedios para
medicamentos, compuestos agroquímicos, sabores y fragancias.
Las patentes de Estados Unidos Nºs 4.994.597 y
5.087.751 de Inone y col. describen derivados de ácido
3,4-dihidroxibutírico. El procedimiento para
preparar el ácido es diferente del de la presente invención ya que
supone la reacción entre un cianuro metálico y cloruro de
3,4-dihidroxibutilo y después una hidrólisis. El
ácido es un intermedio para obtener
3-hidroxibutirolactona.
La
(S)-3-hidroxibutirolactona es un
intermedio de 4 átomos de carbono esencial para la preparación de
intermedios de varios fármacos, incluyendo fármacos para reducir los
niveles de colesterol, (S)-carnitina, fármacos
relacionados con los inhibidores proteasa anti-HIV,
y un amplio espectro de antibióticos.
La
(R)-3-hidroxibutirolactona o gamma
lactona del ácido
(R)-3,4-dihidroxibutírico es un
intermedio de 4 átomos de carbono esencial para la preparación de
intermedios de varios fármacos. También se puede transformar en
l-carnitina, que es una vitamina que se encuentra en
la naturaleza y un ingrediente usado en varias aplicaciones,
incluyendo tratamientos de varios desordenes en el sistema nervioso
y en el metabolismo, como un aditivo en alimentos sanos y como un
suplemento en bebidas isotónicas. Se estima que el mercado mundial
de la carnitina se encuentra en cientos de toneladas métricas.
Actualmente se produce por fermentación y resolución de las formas
d y l. No existe ruta química directa que tenga valor comercial.
La
(S)-3-hidroxibutirolactona se puede
preparar por el procedimiento de Hollingsworth (patente de
Estados Unidos Nº 5.374.773). La
(R)-3-hidroxibutirolactona no se
puede preparar por este procedimiento ya que esto requeriría del
uso de un compuesto de partida con una L-hexosa
unida en posición 4. No se conoce ningún compuesto de este
tipo.
tipo.
El ácido l-málico (ácido
l-hidroxibutanodióico) es un ácido dicarboxílico de
4 átomos de carbono que se obtiene en cantidad del zumo y vino de
manzana entre otros zumos de fruta. También se puede obtener por
hidratación del ácido fumárico y por la fermentación de azúcares por
algunas levaduras, bien en forma de ácido libre o bien como
poliester (ácido polimálico). Es relativamente barato en sus formas
isoméricas.
Actualmente existen dos grandes rutas
industriales para la obtención de la
(S)-3-hidroxibutirolactona que
emplea el uso de la resolución enzimática.
(1) Una ruta para obtener la
(S)-3-hidroxibutirolactona supone la
reducción del éster dimetílico del ácido málico para obtener
(S)-1,2,4-butanotriol, la
preparación de un intermedio dioxolano para proteger los grupos
hidroxilo de las posiciones 1 y 2, seguido de una oxidación del
grupo hidroxilo en posición 4 a aldehido y después a ácido.
Entonces el ácido se desprotege y el compuesto dihidroxílico se
cicla para obtener
(S)-3-hidroxibutirolactona. Esto se
muestra en la siguiente reacción (Esquema (I)).
\newpage
Esquema
I
Éste es un procedimiento muy tedioso que no tiene
ningún valor comercial. Es complicado por el hecho de que el
dioxolano contiene alrededor de un 10% de dioxano como impurezas.
Esto es complicado de eliminar y da como resultado la formación de
2-hidroxibutirolactona como impureza. El
procedimiento se describe por Corey y col. (E. J. Corey, H. Niwa y
J. Knolle. "Síntesis completa del ácido
(S)-12-hidroxi-5,8,14-cis-10-transicosatetranoico".
J. Amer. Chem. Soc. 100, 1942-1943 (1978)).
(2) Otra ruta supone un procedimiento para la
reducción directa del ácido málico a ácido
(S)-3-hidroxibutírico y
transformación a
(S)-3-hidroxibutirolactona. La
reacción emplea el uso del complejo dimetilsulfuro de borano y una
cantidad catalítica de borohidruro sódico como sistema reductor. El
dimetilsulfuro de borano requiere de equipamientos especializados
para su manipulación y una atmósfera sin oxígeno ni humedad. El
sistema es muy tóxico así como el gas de dimetilsulfuro. El sistema
reductor es muy caro. El procedimiento se describe por Saito y col.
(S. Saito, T. Hasegawa, M. Inaba, R. Nishida, T. Fujií, S. Nomizu, y
T. Moriwaki. "Combinación del complejo
borano-dimetilsulfuro con una cantidad catalítica de
tetrahidroborato sódico como agente reductor selectivo de
a-hidroxiésteres, bloque precursor de versatilidad
quiral a partir del ácido (S)-(-)-málico", Chem.
Letts. 1389-1392 (1984)).
Otros antecedentes que son pertinentes para la
presente invención son: Arth y col., Liebigs Ann.
2037-2042 (1995) que describe la producción de
1,2,4-butanotriol a partir del ácido málico usando
la reducción con borano. V. Tandon y col., J. Org. Chem. 48:
2767-2769 (1983) que describe la ciclación del
1,2,4-triol a tetrahidrofurano. Boger y
col., 46 1208-1210 (1981) que describe un
procedimiento para la producción de derivados quirales a partir del
ácido málico. Herradon, Assymetry 2 191-194
(1991) que describe el uso de la reducción con el complejo
borano-dimetilsulfuro para obtener
1,2,4-butanotriol. Éste es un procedimiento difícil
de llevar a la práctica debido a problemas con la manipulación del
borano. Hanessian y col., 199 2146-2147
(1984) describe derivados triol producidos a partir del ácido
málico usando boranos.
Por la técnica anterior se conoce el uso en
general de borohidruros de metales alcalinos, particularmente
borohidruro de litio, como agente reductor e hidrogenerador. Se
describen en la patente de Estados Unidos Nº 2.683.721 por
Schlesinger y col. No se conoce el uso de éstos para la
preparación de gamma butirolactonas
hidroxi-sustituidas.
La preparación de lactonas en general se describe
por ejemplo en Advanced Organic Chemistry 1977, página 363. Las
patentes de Estados Unidos Nºs 3.024.250 de Klein y col.,
3.868.370 de Smith, 3.997.569 de Powell, 4.105.674 de
De Thomas y col., 4.155.919 de Ramiouille y col.,
4.772.729 de Rao, 4.940.805 de Fisher y col.,
5.292.939 de Hollingsworth, 5.319.110 de
Hollingsworth, 5.374.773 de Hollingsworth, y 5.502.217
de Fuchikami y col., describen diversos procedimientos para
la preparación de lactonas. Particularmente no describen el uso del
ácido málico como material de partida. Los procedimientos descritos
son también relativamente complejos.
Existe la necesidad de un procedimiento mejorado
para la preparación de hidroxibutirolactonas y alcoholes
relacionados, así como derivados de ácido, en particular
4-hidroximetilbutirolactona,
3-hidroxibutirolactona,
1,2,4-butanotriol y éster metílico del ácido
3,4-dihidroxi-sustituido con un alto
rendimiento.
Las figuras 1, 2 y 3 son los espectros de RMN del
éster metílico del ácido
(S)-3,4-dihidroxibutírico (Figura
1); del (S)-1,2,4-butanotriol
(Figura 2) y de la gamma lactona del ácido
(S)-3-hidroxibutírico (Figura 3).
El asterisco se usa para designar impurezas. En cada momento, los
productos se aislan sin ser purificados con posterioridad. Las
fórmulas se muestran en las Figuras 1A, 2A y 3A,
respectivamente.
La presente invención trata acerca de un
procedimiento para la preparación de una gamma butirolactona
hidroxi-sustituida que comprende: hacer reaccionar
en una mezcla de reacción el diéster de alquilo inferior de un
alcanodiácido 2-hidroxi sustituido, en donde el
ácido contiene de 4 a 5 átomos de carbono y el grupo alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, con borohidruro de un metal
alcalino en un disolvente inerte a una temperatura entre -10º y
60ºC para producir la butirolactona
hidroxi-sustituida y un alcohol como producto
secundario.
En el procedimiento de la presente invención, el
borohidruro de litio preferido se genera in situ a partir de
borohidruro sódico y cloruro de litio en un disolvente,
preferentemente en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol. Este
agente reductor es seguro en su manipulación sin necesidad de tomar
ninguna precaución especial. Es barato y actualmente se encuentra
disponible. El borohidruro de litio cuesta la décima parte del
complejo borano-dimetilsulfuro usado en la técnica
anterior, y que es peligroso. El producto del procedimiento se aisla
mediante una acidificación simple, concentración y extracción. Los
rendimientos del procedimiento de la presente invención son muy
buenos. Otros borohidruros de metales alcalinos se describen en la
patente de Estados Unidos Nº 2.683.721 por Schlesinger y
col.
La presente invención trata particularmente
acerca de un procedimiento para la preparación de éster
1-metílico del ácido
3,4-dihidroxibutírico que comprende: (a) hacer
reaccionar en una mezcla de reacción ácido málico con un exceso
molar (preferentemente mas del 100%) de metanol anhidro en presencia
de una cantidad catalítica de ion hidrógeno y a una temperatura
alrededor de los 40ºC y reflujo para producir el éster dimetílico
del ácido hidroxibutanodióico (éster dimetílico del ácido
2-hidroxisuccínico); y (b) reducir el éster
dimetílico del ácido hidroxibutanodióico con un metal alcalino,
preferentemente borohidruro de litio en la mezcla de reacción para
producir éster 1-metílico del ácido
3,4-dihidroxibutírico. La 3-hidroxi
gamma butirolactona puede prepararse por hidrólisis del éster.
La relación entre el borohidruro de litio
preferido y el éster dimetílico del ácido hidroxibutanodióico
determina el producto predominante que se produce a partir del ácido
málico como se muestra seguidamente en el Esquema II para el
isómero (S) y en los ejemplos 1 y 4:
Esquema
II
Para un equivalente (eq.) el producto obtenido es
esencialmente la lactona en presencia del ácido añadido. Con dos
(2) equivalentes de borohidruro de litio, el producto obtenido es
esencialmente
(S)-1,2,4-trihidroxibutano. Esto se
puede ver en los siguientes ejemplos. Los espectros de RMN se
muestran en las Figuras 1 a 3 y las fórmulas se muestran en las
Figuras 1A, 2A y 3A.
El procedimiento de la presente invención tiene
la ventaja de que las etapas se suceden en el mismo reactor. Los
rendimientos son del 88% o mejores para la
3-hidroxibutirolactona. El rendimiento para el
1,2,4-trihidroxibutano es, generalmente, mayor del
96% con un exceso molar de borohidruro de litio. Preferentemente, la
temperatura se encuentra entre -10º y 60ºC.
Como se muestra en el Esquema II, después de la
formación del éster 1-metílico del ácido
3,4-dihidroxibutírico, formado como resultado de la
reacción de reducción, la mezcla de reacción se calienta con ácido o
metanol para formar la 3-hidroxibutirolactona.
Preferentemente se usa un ácido fuerte para la acidificación, como
ácido fosfórico o ácido clorhídrico. Después de añadir agua y de
extraer la 3-hidroxibutirolactona con un
disolvente como por ejemplo acetato de etilo, el
1,2,4-trihidroxibutano se deja en la fase
acuosa.
Se puede apreciar que el éster metílico del ácido
3,4-hidroxibutírico se puede transformar en el ácido
o en la sal metálica (preferentemente en la sal de un metal
alcalino). No hay ventaja en esta etapa si el producto final es la
3-hidroxibutirolactona.
El ejemplo 5 muestra la preparación de la
(S)-4-hidroximetil gamma
butirolactona. La reacción se muestra en el Esquema III.
Esquema
III
Para extraer los productos de reacción de la
mezcla de reacción se pueden usar varios disolventes. El
3-hidroxibutano y la
4-hidroximetilbutirolactona son solubles en acetato
de etilo. El 1,2,4-trihidroxibutano es soluble en
agua. Se pueden usar otras técnicas de aislamiento. Si el producto
es un intermedio para la formación de otro producto, la mezcla de
reacción puede usarse sin necesidad de aislamiento del producto.
Se puso a reflujo ácido L-málico
(50 gramos, 0,37 moles) durante 3 horas con 500 ml de metanol
anhidro con un contenido del 1% en cloruro de hidrógeno para formar
el éster dimetílico (Esquema II). La solución se concentró hasta
una consistencia de sirope y se disolvió en 200 ml de
tetrahidrofurano. Se añadió cloruro de litio anhidro (32 gramos,
0,74 moles) seguido de borohidruro sódico (16 gramos, 0,42 moles) y
metanol (80 ml) para proporcionar el agente reductor. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente (25ºC) durante 6 horas, se filtró, y
se concentró a sequedad, se trató con metanol (500 ml) con contenido
en ácido clorhídrico (50 ml), y se concentró a sequedad en un
rotavapor con el baño a una temperatura de 35ºC. Posteriormente se
añadieron otros 500 ml de metanol y la solución se concentró de
nuevo. El procedimiento se repitió dos veces más y el sirope
formado finalmente se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y
agua (20 ml: 400 ml). La fase del acetato de etilo se recuperó, se
secó y se concentró para obtener
(S)-3-hidroxibutirolactona (34
gramos, 90%).
Se puso a reflujo ácido D-málico
(1 gramo, 0,0075 moles) durante 3 horas con 10 ml de metanol anhidro
con un contenido del 1% en cloruro de hidrógeno para formar el
éster dimetílico (Esquema II). La solución se concentró hasta una
consistencia de sirope y después se disolvió en 4 ml de
tetrahidrofurano. Se añadió cloruro de litio anhidro (0,6 gramos,
0,014 moles) seguido de borohidruro sódico (0,32 gramos, 0,0084
moles) y metanol (2 ml) para proporcionar el agente reductor. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente (25ºC) durante 6 horas, se
filtró, se concentró a sequedad, se trató con metanol (10 ml) que
contenía ácido clorhídrico (1 ml) y se concentró a sequedad en un
rotavapor con una temperatura del baño de 35ºC. Seguidamente se
añadieron otros 10 ml de metanol y la solución se volvió a
concentrar. El procedimiento se repitió dos veces más y el sirope
obtenido finalmente se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y
agua (0,4 ml: 8 ml). La fase de acetato de etilo se recuperó, se
secó y se concentró para obtener
(R)-3-hidroxibutirolactona (0,6
gramos, 88%).
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió ácido L-málico (134
gramos, 1 mol) en metanol (1200 ml) y se añadió ácido clorhídrico
concentrado (12 ml). La disolución se calentó a reflujo en un
matraz de tres litros equipado con un tubo de cloruro cálcico como
desecante durante 4 horas para proporcionar el éster dimetílico
(Esquema II) y después se concentró hasta una consistencia de
sirope a vacío (bomba agua). Se añadió más metanol (200 ml) y la
solución se concentró de nuevo para eliminar trazas del ácido.
Entonces el sirope se disolvió en tetrahidrofurano (800 ml) y se
añadió borohidruro sódico (80 gramos, 2,1 moles) y cloruro de litio
(126 gramos, 3 moles). Primero se añadió cuidadosamente el
borohidruro sódico durante un periodo de 10 minutos. Debe producirse
muy poca efervescencia si todo el ácido se ha eliminado antes. El
matraz se enfrió a 30ºC y la mezcla se agitó durante 15 minutos y
después se añadió metanol (600 ml) durante un periodo tal que la
temperatura no superase los 30ºC. Cuidadosamente se añadió ácido
fosfórico concentrado (88%) (1 mol) para destruir el reactivo en
exceso (enfriando si fuera necesario). Entonces la mezcla se filtró
usando papel Whatman nº1 y se concentró hasta consistencia de sirope
para producir 130 gramos de 1,2,4-trihidroxibutano
en bruto.
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió ácido L-málico (134
gramos, 1 mol) en metanol (1200 ml) y se añadió ácido clorhídrico
concentrado (12 ml). La solución se calentó a reflujo en un matraz
de 3 litros equipado con un tubo de cloruro cálcico como desecante
durante 4 horas y después se concentró hasta consistencia de sirope
a vacío (bomba agua) para proporcionar el éster dimetílico (Esquema
II). Se añadió más metanol (200 ml) y se volvió a concentrar la
solución para eliminar trazas del ácido. Entonces el sirope se
disolvió en tetrahidrofurano (800 ml) y se añadió cloruro de litio
(126 gramos, 3 moles) y borohidruro sódico (80 gramos, 2,1 moles).
El borohidruro sódico se añadió cuidadosamente. Debe producirse muy
poca efervescencia si todo el ácido se ha eliminado antes. El
matraz se equipó con un condensador y un tubo desecante y la mezcla
se agitó durante 15 minutos y después se añadió metanol (600 ml)
durante un periodo de 5 minutos. Los primeros 400 ml se añadieron de
una vez y después se añadieron los 200 ml restantes. Se produce un
aumento en la temperatura de la mezcla hasta 52-54ºC
que da como resultado un ligero reflujo con liberación constante de
hidrógeno, especialmente mientras se añaden los últimos 200 ml de
metanol. Durante este periodo no se enfrió la mezcla de reacción.
Después de 1 hora la temperatura cayó de nuevo a temperatura
ambiente y entonces la mezcla de reacción se puso a reflujo durante
4 horas y después se enfrió. Se diluyó con 400 ml de metanol y,
entonces, se añadió cuidadosamente HCl concentrado (200 ml) para
destruir el reactivo en exceso (enfriando si fuera necesario).
Entonces la mezcla se filtró usando papel Whatman nº1, se concentró
hasta consistencia de sirope y se eliminó la sal mediante un
intercambio catiónico (DOWEX 50WX4-50, fabricado
por Dow Chemical, Midland, Michigan) y se concentró hasta
consistencia de sirope, que se concentró 4 veces con metanol (500
ml) se añadió un volumen igual de agua y se extrajo dos veces con
500 ml de acetato de etilo (para eliminar la lactona si aparece bajo
las condiciones reductoras) y se concentró la fracción acuosa. El
rendimiento del producto bruto al final de la extracción de la fase
de acetato de etilo fue: 37 gramos de
3-hidroxibutirolactona y 126 gramos de
1,2,4-trihidroxibutano.
Se disolvió
(S)-4-carboxi-\gamma-butirolactona
(130 gramos, 1 mol) en metanol (1200 ml) y se añadió ácido
clorhídrico concentrado (12 ml). La solución se calentó a reflujo en
un matraz de 3 litros equipado con un tubo de cloruro cálcico como
desecante durante 4 horas para formar el éster dimetílico (Esquema
III). Entonces la mezcla se trató con carbonato cálcico (20 gramos)
para eliminar el ácido y después se concentró hasta \sim300 ml a
vacío (bomba de agua). Entonces el sirope se disolvió en
tetrahidrofurano (800 ml) y se añadió borohidruro sódico (20
gramos, 1,05 moles) y cloruro de litio (63 gramos, 1,5 moles) como
agente reductor. Primero se añadió cuidadosamente el borohidruro
sódico durante un periodo de 10 minutos. Se observará muy poca
efervescencia si todo el ácido se ha eliminado antes. El matraz se
enfrió a 30ºC y la mezcla se agitó durante 15 minutos y después se
añadió metanol (300 ml) durante un periodo tal que la temperatura no
superase los 30ºC. Cuidadosamente se añadió ácido fosfórico
concentrado (88%) (1/3 moles) para destruir el reactivo en exceso
(enfriando si fuera necesario). Entonces la mezcla se filtró con
papel Whatman nº1, y se concentró hasta consistencia de sirope. El
sirope se disolvió en acetato de etilo y se filtró, después el
filtrado se concentró y se redisolvió en agua (400 ml). La solución
se pasó sobre una resina de intercambio iónico de lecho mixto para
eliminar sales. Al concentrarlo dio como resultado 100 gramos (87%)
del producto deseado.
De un modo similar, se pueden preparar otras
butirolactonas hidroxialquil-sustituidas con 6 a 8
átomos de carbono.
Se pretende que la descripción antes mencionada
sea ilustrativa solamente de la presente invención, y que la
presente invención este limitada solamente por las siguientes
reivindicaciones anexas.
Claims (22)
1. Un procedimiento para la producción de un
compuesto hidroxi-sustituido que comprende: hacer
reaccionar en una mezcla de reacción un diéster de alquilo inferior
de un alcanodiácido
2-hidroxi-sustituido, en donde el
diácido contiene de 4 a 5 átomos de carbono y el grupo alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, con borohidruro de un metal
alcalino en un disolvente inerte a una temperatura entre -10º y 60ºC
para producir la butirolactona hidroxi-sustituida y
un alcohol como producto secundario.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el diéster es el éster 1-metílico del ácido
4-carboximetil-4-hidroxibutírico
y en el que la gamma butirolactona
hidroxi-sustituida es la
4-hidroximetilbutirolactona.
3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2
en el que el éster y la gamma butirolactona
hidroxi-sustituida son isómeros.
4. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2
en el que el éster y la gamma butirolactona
hidroxi-sustituida son isómeros y en el que los
isómeros son isómeros (S).
5. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2
en el que el éster y la gamma butirolactona
hidroxi-sustituida son isómeros y en el que los
isómeros son isómeros (R).
6. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2
en el que como etapa adicional la mezcla de reacción se acidifica y
se calienta para volatilizar el alcohol de la mezcla de reacción y
la gamma butirolactona hidroxi-sustituida.
7. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que la gamma butirolactona hidroxi-sustituida se
extrae de la mezcla de reacción con acetato de etilo.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el grupo alquilo inferior en el éster es metilo, en donde el
grupo alquileno contiene 5 átomos de carbono y en el que la
butirolactona es la 4-hidroximetil gamma
butirolactona.
9. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el borohidruro de metal alcalino es borohidruro de litio.
10. Un procedimiento para la preparación de éster
1-metílico del ácido 3,4 dihidroxibutírico y mezclas
de éstos que comprende:
(a) hacer reaccionar en una mezcla de reacción
ácido málico con un exceso molar de metanol anhidro en presencia de
una cantidad catalítica de ion hidrógeno y a una temperatura
alrededor de los 40ºC y reflujo para producir el éster dimetílico
del ácido hidroxibutanodióico; y
(b) reducir el éster dimetílico del ácido
hidroxibutanodióico con borohidruro de un metal alcalino para
producir éster 1-metílico del ácido 3,4
dihidroxibutírico.
11. El procedimiento de la reivindicación 10 en
el que aproximadamente un equivalente de borohidruro de metal
alcalino se hace reaccionar con el éster dimetílico del ácido
hidroxibutanodióico para producir éster metílico del ácido
3,4-dihidroxibutírico.
12. El procedimiento de las reivindicaciones 11 ó
12 en el que el ácido málico es un isómero.
13. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que el ácido málico es un isómero y el isómero es el isómero
(S).
14. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que el ácido málico es un isómero y el isómero es el isómero
(R).
15. El procedimiento de la reivindicación 10 en
el que el éster metílico del ácido
3,4-dihidroxibutírico se extrae de la mezcla de
reacción con acetato de etilo.
16. El procedimiento de la reivindicación 10 en
el que la mezcla de reacción en la etapa (a) se pone a reflujo.
17. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que como etapa adicional el éster 1-metílico del
ácido 3,4-dihidroxibutírico se acidifica y se
calienta para volatilizar el metanol de la mezcla de reacción de la
etapa (a) y para producir la hidroxilactona.
18. El procedimiento de la reivindicación 17 en
el que aproximadamente un equivalente de borohidruro de litio se
hace reaccionar con el éster dimetílico del ácido
hidroxibutanodióico para producir el éster
1-metílico del ácido
3,4-dihidroxibutírico.
\newpage
19. El procedimiento de la reivindicación 18 en
el que el ácido málico es el isómero (R) y el éster
1-metílico del ácido 3,4 dihidroxibutírico que se
produce es el isómero (R).
20. El procedimiento de la reivindicación 18 en
el que el ácido málico es el isómero (S) y el éster
1-metílico del ácido 3,4 dihidroxibutírico que se
produce es el isómero (S).
21. El procedimiento de la reivindicación 10 en
el que adicionalmente el éster 1-metílico del ácido
3,4-hidroxibutírico se separa y se hace reaccionar
con un ácido para formar la 3-hidroxi gamma
butirolactona.
22. El procedimiento de la reivindicación 10 en
el que el borohidruro de un metal alcalino es borohidruro de
litio.
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