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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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(1) Zusammenfassung der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von hydroxysubstituierten γ-Butyrolactonen.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren
zur Herstellung von Isomeren in der (R)- oder (S)-Form. Ferner bezieht
sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung von 3-Hydroxybutyrolacton
und Derivaten davon, wie 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester aus Äpfelsäure. Noch
weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung insbesondere auf die
Herstellung von 4-Hydroxymethylbutyrolacton
aus 4-Hydroxybutandicarbonsäuredimethylester.
Die Verbindungen als Isomere sind insbesondere als Zwischenprodukte
für Pharmazeutika,
Agrochemikalien, Aromastoffe und Duftstoffe verwendbar.
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(2) Beschreibung des Standes
der Technik
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Die
US-Patentschriften Nr. 4,994,597 und 5,037,751 (Inone et al.) beschreiben
Derivate von 3,4-Dihydroxybuttersäure. Das Verfahren zur Herstellung
der Säure
ist verschieden von der vorliegenden Erfindung, indem es die Umsetzung
eines Metallcyanids und eines 3,4-Dihydroxybutylchlorids und die
anschließende
Hydrolyse umfasst. Die Säure
ist ein Zwischenprodukt für
3-Hydroxybutyrolacton.
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(S)-3-Hydroxybutyrolacton
ist ein 4-Kohlenstoff-Schlüsselzwischenprodukt
zur Herstellung von verschiedenen Wirkstoffzwischenprodukten, einschließlich Cholesterin
senkenden Wirkstoffen, (S)-Carnitin, Anti-HIV-Proteaseinhibitor-Wirkstoffen
und Breitspektrum-Antibiotika.
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(R)-3-Hydroxybutyrolacton
oder (R)-3,4-Dihydroxybuttersäure-γ-lacton ist
ein 4-Kohlenstoff-Schlüsselzwischenprodukt
zur Herstellung von verschiedenen Wirkstoffzwischenprodukten. Es
kann auch in I-Carnitin umgewandelt werden, ein natürlich vorkommendes
Vitamin und Bestandteil, der in verschiedenen Anwendungen verwendet
wird, einschließlich
der Behandlung von verschiedenen Störungen des Nervensystems und des
Stoffwechsels, als ein Zusatz in Gesundheitsnahrung und als ein
Ergänzungsbestandteil
in Kräftigungsmitteln.
Der weltweite Markt für
Carnitin wird auf Hunderte von metrischen Tonnen geschätzt. Es
wird derzeit durch Fermentation und durch Aufspalten der d- und
I-Formen hergestellt. Es gibt keinen direkten chemischen Weg von
industriellem Wert.
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(S)-3-Hydroxybutyrolacton
kann nach dem Verfahren von Hollingsworth (US-Patentschrift Nr. 5,374,773) hergestellt
werden. (R)-3-Hydroxybutyrolacton kann nicht durch das Verfahren
hergestellt werden, da dies die Verwendung eines Ausgangsmaterials
mit einer 4-verknüpften
L-Hexose erfordern würde.
Ein solches Material ist nicht bekannt.
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I-Äpfelsäure (I-Hydroxybutandisäure) ist
eine 4-Kohlenstoff-Dicarbonsäure,
die in beträchtlichen
Mengen aus Apfelsaft und Wein unter anderen Fruchtsäften erhalten
wird. Sie kann auch durch die Hydratation von Fumarsäure und
durch die Fermentation von Zuckern durch einige Hefen entweder als
die freie Säure
oder als der Polyester (Polyäpfelsäure) erhalten
werden. Ihre isomeren Formen sind relativ billig.
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Derzeit
gibt es zwei industrielle Hauptwege zu (S)-3-Hydroxybutyrolacton,
die eine enzymatische Aufspaltung beinhalten.
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Ein Weg zu (S)-3-Hydroxybutyrolacton umfasst die Reduktion des Dimethylesters
von Äpfelsäure zu (S)-1,2,4-Butantriol,
die Herstellung eines Dioxolan-Zwischenprodukts, um die 1- und 2-Hydroxylgruppen zu
schützen,
gefolgt von der Oxidation der 4-Hydroxylgruppe zu einem Aldehyd
und dann zu einer Säure. Die
Säure wird
dann in die ungeschützte
Form überführt und
die Dihydroxyverbindung zu (S)-3-Hydroxybutyrolacton cyclisiert.
Dies wird durch das folgende Reaktionsschema (Schema (1)) gezeigt. Schema
1 Dies ist ein sehr kompliziertes Verfahren und
hat keinen industriellen Wert. Es ist kompliziert aufgrund der Tatsache,
dass das Dioxolan mit etwa 10% des Dioxans verunreinigt ist. Dies
ist schwierig zu entfernen und führt
zur Bildung von verunreinigendem 2-Hydroxybutyrolacton. Dieses Verfahren
ist beschrieben in Corey et al., (E. J. Corey, N. Niwa und J. Knolle, "Total Synthesis of
(S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10-transeicosatetraenoic
Acid. J. Amer. Chem. Soc. 100, 1942–1943 (1978)).
- (2) Ein anderer Weg umfasst ein Verfahren zur direkten Reduktion
von Äpfelsäure zu (S)-3-Hydroxybuttersäure und
die Umwandlung in (S)-3-Hydroxybutyrolacton. Diese Reaktion verwendet
den Dimethylsulfidkomplex von Boran und eine katalytische Menge
von Natriumborhydrid als das reduzierende System. Borandimethylsulfid
erfordert spezialisierte Ausrüstung
zur Handhabung und eine sauerstofffreie und feuchtigkeitsfreie Umgebung.
Es ist sehr giftig, und Dimethylsulfid ist ein sehr schädliches
Gas. Das Reduktionssystem ist sehr teuer. Das Verfahren ist beschrieben
in Saito et al., (S. Saito, T. Hasegawa, M. Inaba, R. Nishida, T.
Fujii, S. Nomizu und T. Moriwaki, (Combination of borane-dimethyl
sulfide complex with catalytic sodium tetrahydroborate as a selective
reducing agent of a-hydroxy esters, versatile chiral building block from
(S)-(-)-malic acid".
Chem. Letts. 1389–1392
(1984)).
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Andere
Publikationen, die für
die vorliegende Erfindung einschlägig sind, sind: Arth et al.,
Liebigs Ann. 2037–2042
(1995), die die Herstellung von 1,2,4-Butantriol aus Äpfelsäure unter
Verwendung einer Boranreduktion beschreiben; Tandon, V., et al.,
J. Org. Chem. 48: 2767–2769
(1983), die die Cyclisierung von 1,2,4-Triol zu Tetrahydrofuran
beschreiben; Boger et al., 46, 1208–1210 (1981), die ein Verfahren
zur Herstellung von chiralen Derivaten aus Äpfelsäure beschreiben; Herradon,
Asymmetry 2, 191–194
(1991), der die Verwendung einer Borandimethylsulfidkomplex-Reduktion
zu 1,2,4-Butantriol beschreibt; dieses Verfahren ist aufgrund der Probleme
bei der Handhabung des Borans schwierig durchzuführen; Hanessian et al., 199,
2146–2147
(1984) beschreiben Triolderivate, die aus Äpfelsäure unter Verwendung von Boranen
hergestellt werden.
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Die
Verwendung von Alkalimetallborhydriden, insbesondere Lithiumborhydrid,
als ein Reduktions- und Hydrierungsmittel sind im Stand der Technik
allgemein bekannt. Sie sind in der US-Patentschrift Nr. 2,683,721 (Schlesinger
et al.) beschrieben. Sie sind zur Verwendung bei der Herstellung
von hydroxysubstituierten γ-Butyrolactonen
nicht bekannt.
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Die
Herstellung von Lactonen im Allgemeinen wird z.B. in Advanced Organic
Chemistry 1977, Seite 363, in den US-Patentschriften Nr. 3,024,250
(Klein et al.), 3,868,370 (Smith), 3,997,569 (Powell), 4,105,674 (De
Thomas et al.), 4,155,919 (Ramiouille et al.), 4,772,729 (Rao),
4,940,805 (Fisher et al.), 5,292,939 (Hollingsworth), 5,319,110
(Hollingsworth), 5,374,773 (Hollingsworth) und 5,502,217 (Fuchikami
et al.) beschrieben. Diese Patentschriften beschreiben verschiedene
Verfahren zur Herstellung von Lactonen. Sie beschreiben insbesondere
nicht die Verwendung von Äpfelsäure als
ein Ausgangsmaterial. Die beschriebenen Verfahren sind auch relativ
komplex.
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Es
besteht ein Bedürfnis
für ein
verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hydroxybutyrolactonen und
verwandten Alkoholen und Säurederivaten,
insbesondere 4-Hydroxymethylbutyrolacton, 3-Hydroxybutyrolacton,
1,2,4-Butantriol und 3,4-Dihydroxysäuremethylester in hoher Ausbeute.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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Die 1, 2 und 3 sind
NMR-Spektren von (S)-3,4-Dihydroxybuttersäuremethylester (1),
(S)-1,2,4-Butantriol (2) und (S)-3-Hydroxy-γ-buttersäurelacton (3).
Das Sternchen wird zur Bezeichnung von Verunreinigungen verwendet.
In jedem Fall liegen die Produkte wie isoliert ohne weitere Reinigung
vor. Die Formeln sind in den 1A, 2A und 3A gezeigt.
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Beschreibung von bevorzugten
Ausführungsformen
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
eines hydroxysubstituierten γ-Butyrolactons,
welches umfasst: das Umsetzen eines 2-hydroxysubstituierten Alkandisäure-niederalkyl-diesters,
worin die Säure
4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
und Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in einem Reaktionsgemisch
mit einem Alkalimetallborhydrid in einem nicht reaktiven Lösungsmittel
bei einer Temperatur zwischen etwa –10° und 60°C zur Herstellung des hydroxysubstituierten
Butyrolactons und eines Alkohols als ein Nebenprodukt.
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In
dem Verfahren der vorlegenden Erfindung wird das bevorzugte Lithiumborhydrid
in situ aus Natriumborhydrid und Lithiumchlorid in einem Lösungsmittel,
vorzugsweise in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol,
gebildet. Dieses Reduktionsmittel ist sicher ohne spezielle Vorsichtsmaßnahmen
zu handhaben. Es ist billig und leicht erhältlich. Das Lithiumborhydrid
kostet den zehnten Teil des Dimethylsulfidborankomplexes des Standes
der Technik, welcher gefährlich
ist. Das Produkt des Verfahrens wird durch einfache Ansäuerung,
Konzentration und Extraktion isoliert. Die Ausbeuten des Verfahrens
der vorliegenden Erfindung sind sehr gut. Andere Alkalimetallborhydride
sind in der US-Patentschrift Nr. 2,683,721 (Schlesinger et al.)
beschrieben.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren
zur Herstellung von 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester, welches
umfasst: das Umsetzen von Äpfelsäure mit
einem molaren Überschuss
(vorzugsweise mehr als 100%) in wasserfreiem Methanol in einer Reaktionsmischung
in Gegenwart einer katalytischen Men ge von Wasserstoffion und bei
einer Temperatur zwischen etwa 40°C
und der Rückflusstemperatur
zur Herstellung von Hydroxybutandisäuredimethylester (2-Hydroxybernsteinsäuredimethylester);
und (b) das Reduzieren des Hydroxybutandisäuredimethylesters mit einem
Alkalimetall, vorzugsweise Lithiumborhydrid, in der Reaktionsmischung
zur Herstellung des 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylesters. Das 3-Hydroxy-γ-butyrolacton kann
durch Hydrolysieren des Esters hergestellt werden.
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Das
Verhältnis
des bevorzugten Lithiumborhydrids zu dem Hydroxybutandisäuredimethylester
bestimmt das vorherrschende Produkt aus Äpfelsäure, welches hergestellt wird,
wie es im Folgenden im Schema II für das (S)-Isomer und in den
Beispielen 1 bis 4 gezeigt ist:
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Bei
einem Äquivalent
(Äq.) ist
das Produkt im Wesentlichen das Lacton in Gegenwart von zugesetzter Säure. Mit
zwei Äquivalenten
des Lithiumborhydrids ist das Produkt im Wesentlichen das (S)-1,2,4-Trihydroxybutan.
Dies kann aus den folgenden Beispielen ersehen werden. Die NMR-Spektren
sind in den 1 bis 3 gezeigt,
wobei die Formeln in den 1A, 2A und 3A gezeigt
sind.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung hat den Vorteil, dass die Reaktionsschritte
in dem gleichen Reaktionsbehälter
durchgeführt
werden. Die Ausbeuten des 3-Hydroxybutyrolactons
betragen 88% oder mehr. Die Ausbeute des 1,2,4-Trihydroxybutans ist allgemein größer als
96% bei einem molaren Überschuss
des Lithiumborhydrids. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt
zwischen –10° und 60°C.
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Die
Reaktion nach der Bildung von 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester,
wie im Schema II gezeigt, als Ergebnis der Reduktionsreaktion, wird
mit Säure
oder Methanol erhitzt, um das 3-Hydroxybutyrolacton zu bilden. Vorzugsweise
wird für
die Ansäuerung
eine starke Säure
verwendet, wie Phosphorsäure
oder Chlorwasserstoffsäure.
Nach der Zugabe von Wasser und der Extraktion des 3-Hydroxybutyrolactons
mit einem Lösungsmittel,
wie Ethylacetat, bleibt das 1,2,4-Trihydroxybutan in der Wasserschicht
zurück.
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Es
ist ersichtlich, dass der 3,4-Hydroxybuttersäuremethylester in die Säure oder
ein Metallsalz (vorzugsweise ein Alkalimetallsalz) umgewandelt werden
kann. Dieser Schritt ist mit keinem Vorteil verbunden, wenn das
Endprodukt das 3-Hydroxybutyrolacton
ist.
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Beispiel
5 zeigt die Herstellung von (S)-4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton. Das Reaktionsschema
III ist wie folgt:
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Verschiedene
Lösungsmittel
können
zur Extraktion der Reaktionsprodukte aus der Reaktionsmischung verwendet
werden. Das 3-Hydroxybutan und 4-Hydroxymethylbutyrolacton sind
in Ethylacetat löslich. Das
1,2,4-Trihydroxybutan ist in Wasser löslich. Andere Isolierungstechniken
können
verwendet werden. Wenn das Produkt ein Zwischenprodukt für ein weiteres
Produkt ist, kann die Reaktionsmischung ohne Isolierung des Produkts
verwendet werden.
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BEISPIEL 1
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Direkte Reduktion von Äpfelsäure zu Lacton
(S)-Isomer
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L-Äpfelsäure (50
g, 0,37 mol) wurde mit 500 ml wasserfreiem Methanol, das 1% Chlorwasserstoff
enthält,
3 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, um den Diemethylester zu bilden (Schema II). Die Lösung wurde
zu einem Sirup konzentriert und in 200 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Wasserfreies
Lithiumchlorid (32 g, 0,74 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von Natriumborhydrid
(16 g, 0,42 mol) und Methanol (80 ml), um das Reduktionsmittel bereit
zu stellen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur (25°C) 6 Stunden
gerührt,
filtriert, zur Trockne konzentriert, mit Chlorwasserstoffsäure (50
ml) enthaltendem Methanol (500 ml) behandelt und auf einem Rotationsverdampfer
bei einer Badtemperatur von 35°C
zur Trockne konzentriert. Weitere 500 ml Methanol wurden zugesetzt,
und die Lösung
wurde wieder konzentriert. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt,
und der Endsirup wurde zwischen Ethylacetat und Wasser 20 ml : 400
ml verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet
und konzentriert und ergab (S)-3-Hydroxybutyrolacton
(34 g, 90%).
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BEISPIEL 2
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Direkte Reduktion von Äpfelsäure zu Lacton
(R)-Isomer
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D-Äpfelsäure (1 g,
0,0075 mol) wurde mit 10 ml wasserfreiem Methanol, enthaltend 1%
Chlorwasserstoff, 3 Stunden unter Rückfluss zur Bildung des Dimethylesters
erhitzt (Schema II). Die Lösung
wurde zu einem Sirup konzentriert und in 4 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Wasserfreies
Lithiumchlorid (0,6 g, 0,014 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von Natriumborhydrid
(0,32 g, 0,0084 mol) und Methanol (2 ml), um das Reduktionsmittel
bereit zu stellen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur (25°C) 6 Stunden
gerührt,
filtriert, zur Trockne konzentriert, mit Chlorwasserstoffsäure (1 ml)
enthaltendem Methanol (10 ml) behandelt und auf einem Rotationsverdampfer
bei einer Badtemperatur von 35°C
zur Trockne konzentriert. Weitere 10 ml Methanol wurden zugesetzt,
und die Lösung
wurde wieder konzentriert. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt,
und der Endsirup wurde zwischen Ethylacetat und Wasser 0,4 ml :
8 ml verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet
und konzentriert und ergab (R)-3-Hydroxybutyrolacton (0,6 g, 88%).
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BEZUGSBEISPIEL 1
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Direkte Reduktion von
L-Äpfelsäure zu (S)-1,2,4-Trihydroxybutan
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L-Äpfelsäure (134
g, 1 mol) wurde in Methanol (1200 ml) aufgelöst, und konzentrierte Chlonrwasserstoffsäure (12
ml) wurde zugesetzt. Die Lösung
wurde in einem 3 Liter-Kolben, der mit einem Calciumchlorid-Trocknungsrohr
ausgerüstet
war, 4 Stunden unter Rückfluss
zur Bildung des Dimethylesters (Schema II) erhitzt und dann unter
vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) zu einem Sirup konzentriert.
Weiteres Methanol (200 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde
wieder konzentriert, um Spuren von Säure zu entfernen. Der Sirup
wurde dann in Tetrahydrofuran (800 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid
(80 g, 2,1 mol) und Lithiumchlorid (126 g, 3 mol) versetzt. Das
Natriumborhydrid wurde zuerst vorsichtig über eine Zeit von 10 Minuten
zugesetzt. Es sollte nur ein sehr geringes Aufschäumen erfolgen,
wenn die gesamte Säure
vorher entfernt war. Der Kolben wurde auf 30°C gekühlt, und die Mischung wurde
15 Minuten gerührt,
und dann wurde Methanol (600 ml) über eine Zeit so zugesetzt,
dass die Tempe ratur 30°C
nicht überstieg.
Konzentrierte (88%) Phosphorsäure
(1 mol) wurde vorsichtig zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zersetzen
(unter Kühlen, falls
notwendig). Die Mischung wurde dann durch Whatman #1-Papier filtriert
und zu einem Sirup konzentriert und ergab 130 g rohes 1,2,4-Trihydroxybutan.
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BEZUGSBEISPIEL 2
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Direkte Reduktion von
L-Ägfelsäure zu (S)-1,2,4-Trihydroxybutan
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L-Äpfelsäure (134
g, 1 mol) wurde in Methanol (1200 ml) aufgelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12
ml) wurde zugesetzt. Die Lösung
wurde in einem 3 Liter-Kolben, der mit einem Calciumchlorid-Trocknungsrohr
ausgerüstet
war, 4 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und dann unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) zu
einem Sirup konzentriert. Weiteres Methanol (200 ml) wurde zugesetzt,
und die Lösung
wurde wieder konzentriert, um Spuren von Säure zu entfernen. Der Sirup
wurde dann in Tetrahydrofuran (800 ml) aufgelöst und mit Lithiumchlorid (126
g, 3 mol) und Natriumborhydrid (80 g, 2,1 mol) versetzt. Das Natriumborhydrid
wurde vorsichtig zugesetzt. Es sollte nur ein sehr geringes Aufschäumen erfolgen,
wenn die gesamte Säure
vorher entfernt war. Der Kolben wurde mit einem Kühler und
einem Trocknungsrohr ausgerüstet,
und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, und dann wurde Methanol
(600 ml) über
eine Zeit von 5 Minuten zugesetzt. Die ersten 400 ml wurden auf
einmal zugesetzt, und die restlichen 200 ml wurden dann zugesetzt.
Es ergibt sich ein Anstieg der Temperatur der Mischung auf 52–54°C, was zu
einem leichten Rückfluss mit
einer gleichmäßigen Freisetzung
von Wasserstoff führt,
insbesondere wenn die letzten 200 ml Methanol zugesetzt werden.
Die Reaktionsmischung wurde während
dieser Zeit nicht gekühlt.
Die Temperatur fällt
nach 1 Stunde auf Raumtemperatur, und die Reaktionsmischung wurde
dann 4 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und abgekühlt.
Sie wurde mit 400 ml Methanol und konzentrierter HCl (200 ml) vorsichtig
versetzt, um überschüssiges Reagens
zu zersetzen (unter Kühlen,
falls notwendig). Die Mischung wurde dann durch Whatman #1-Papier
filtriert, zu einem Sirup konzentriert und durch einen Kationenaustauscher
(DOWEX 50WX4-50, hergestellt von Dow Chemical, Midland, Michigan)
entsalzt und zu einem Sirup konzentriert, der viermal aus Methanol
(500 ml) konzentriert wurde, ein gleiches Volumen von Wasser wurde
zugesetzt und zweimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert (um Lacton
zu entfernen, falls eine unvollständige Reduktion vor liegt),
und die Wasserfraktion wurde konzentriert. Ausbeuten des Rohprodukts
am Ende des Ethylacetatextrakts: 3-Hydroxybutyrolacton 37 g; 1,2,4-Trihydroxybutan
126 g.
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BEISPIEL 3
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Selektive Reduktion von
(S)-4-Carboxy-γ-butyrolacton
zu (S)-4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton. (Schema
III)
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(S)-4-Carboxy-γ-butyrolacton
(130 g, 1 mol) wurde in Methanol (1200 ml) aufgelöst, und
konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
(12 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung
wurde in einem mit einem Calciumchlorid-Trocknungsrohr ausgerüsteten 3
Liter-Kolben 4 Stunden unter Rückfluss
zur Bildung des Dimethylesters (Schema III) erhitzt. Die Mischung
wurde dann mit Calciumcarbonat (20 g) behandelt, um Säure zu entfernen,
und dann auf etwa 300 ml unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe)
konzentriert. Der Sirup wurde dann in Tetrahydrofuran (800 ml) aufgelöst und mit
Natriumborhydrid (20 g, 1,05 mol) und Lithiumchlorid (63 g, 1,5
mol) als das Reduktionsmittel versetzt. Das Natriumborhydrid wurde
zuerst vorsichtlich während
einer Zeit von 10 Minuten zugesetzt. Es wurde nur ein sehr geringes
Aufschäumen
beobachtet, wenn die gesamte Säure
vorher entfernt war. Der Kolben wurde auf 30°C gekühlt, und die Mischung wurde
15 Minuten gerührt,
und dann wurde Methanol (300 ml) über eine Zeit so zugesetzt,
dass die Temperatur 30°C
nicht überstieg.
Konzentrierte (88%) Phosphorsäure
(113 mol) wurde vorsichtig zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zersetzen
(unter Kühlen,
falls notwendig). Die Mischung wurde dann durch Whatman #1-Papier
filtriert und zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wurde in Ethylacetat
aufgenommen und filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und in
Wasser (400 ml) wieder aufgelöst.
Die Lösung
wurde über
ein Gemischtbett-Ionenaustauscherharz zur Entfernung von Salzen
geleitet. Bei der Konzentration ergab sie 100 g (87%) des erwünschten
Produkts.
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In
einer ähnlicher
Weise können
andere hydroxyalkylsubstituierte Butyrolactone mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen
hergestellt werden.
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Die
vorstehende Beschreibung soll lediglich die vorliegende Erfindung
erläutern,
und die vorliegende Erfindung wird nur durch die nachfolgend beigefügten Patentansprüche begrenzt.