DE19604101A1

DE19604101A1 - Verfahren zur Herstellung von Acyclovir

Info

Publication number: DE19604101A1
Application number: DE1996104101
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr Lehmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-02-06
Filing date: 1996-02-06
Publication date: 1997-08-07

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyclovir. Acyclovir ist ein antiviraler pharmazeutischer Wirkstoff.

Es ist bekannt Acyclovir ausgehend von Guanin und Dioxolan über die Zwischenstufen Diacetylguanin, 2-Oxa-1,4-butandiol diacetat (Abkürzung: OBD) und Diacetylacyclovir zu synthetisieren. Verglichen mit alternativen Syntheserouten (z. B. L.M. Beauchamp et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 982-987) besticht dieser Syntheseweg durch die Verwendung wohlfeiler und einfach zu handhabender Reagenzien. Da als Schutzgruppen in allen drei oben erwähnten Zwischenstufen ausschließlich Acetylgruppen verwendet werden, ist auch die Entsorgung der essigsäure- und acetathaltigen Abfälle aus diesem Prozeß unproblematisch.

Leider sind die in der Literatur für diese Syntheseroute publizierten Ausbeuten niedrig.

L.M. Beauchamp et al. (J. Med. Chem. 1985, 28, 982-987) erzielten 23% Ausbeute an Acyclovir bezogen auf Guanin.

Hiroatsu Matsumoto et. al. publizierten für die erste Stufe (Diacetylguanin) eine Ausbeute von 76% (Chem. Pharm. Bull. 36 (3) 1153-1157 (1988) für Diacetylacyclovir eine Ausbeute von 66,6% (CA 109: 149564 und 109: 92668) und für Acyclovir durch Verseifung von Diacetylacyclovir mit methanolischem Ammoniak von 85,2% (CA 109: 149564) bzw. 55% bei der Verseifung mit wäßrigem Ammoniak (CA 109: 92668), bezogen auf Guanin sind dies nur 43 bzw. 28% Ausbeute.

Die Synthese der Zwischenstufe OBD aus 1,3-Dioxolan und Essigsäureanhydrid ist in der Literatur beschrieben (M. Senkus J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 734-736; A. Domingo Coto: ES 2047457) . Allerdings wird nach diesen Verfahren OBD in unzureichender Reinheit erhalten.

Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, Acyclovir auf dieser Syntheseroute in wesentlich verbesserter Ausbeute und in hoher Reinheit zu erhalten.

Diacetylguanin

L.M. Beauchamp et. al. stellten Diacetylguanin in nur 72% Ausbeute her indem Guanin mit der 88-fachen Menge Essigsäureanhydrid 18 h auf Siedetemperatur gehalten wird. Nachteil dieses Verfahrens ist die mäßige Ausbeute und die niedrige Produktivität, verursacht durch den hohen Essigsäureanhydridüberschuß.

Verschiedentlich wurde versucht, dieses Problem zu lösen: F. Picha et al. (CA 117: 191591k) setzten statt Guanin Guaninhydrochloridhydrat mit Essigsäureanhydrid um. Berechnet auf ein Kilogramm Guanin mußten Sie immer noch 23,5 kg Essigsäureanhydrid anwenden, außerdem entstanden wegen des Einsatzes des Hydrochloridhydrates Acetylchlorid und erhöhte Mengen Essigsäure, die abdestilliert und entsorgt werden müssen.

Verheyden et al. (USP 4355032) beschreiben einen typischen Laborversuch, bei dem Guanin mit der 16,2-fachen Menge Essigsäureanhydrid zum Sieden erhitzt wird, das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft wird, ein Vorgang der technisch kaum möglich ist, und der Eindampfrückstand aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert wird. Letzteres ist ein zusätzlicher aufwendiger Verfahrensschritt mit einem schwierig zu entsorgenden schwefelhaltigen Lösungsmittel. Die so erzielte Ausbeute lag bei nur 82%.

Überraschenderweise ist es nun gelungen, die Ausbeute an Diacetylguanin auf 98% zu erhöhen und gleichzeitig die Essigsäureanhydridmenge auf 4 bis 6 kg pro kg Guanin zu senken, indem Guanin mit Essigsäureanhydrid oder der Essigsäure/Essigsäureanhydrid haltigen Mutterlauge eines vorhergehenden Ansatzes unter Druck auf 142-190°C, vorzugsweise 150-170°C erhitzt wird.

Die Menge an Essigsäureanhydrid wird so gewählt, daß die Mischung aus Guanin und Essigsäureanhydrid noch rührfähig und die Heizfläche des Kessels bedeckt ist. In der Regel genügen 4 bis 6 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid pro Gewichtsteil Guanin. Erreicht man eine Reaktionstemperatur von 155 bis 165°C, so ist die Umsetzung meist nach 10 bis 8 h beendet.

Das Diacetylguanin wird nach Abkühlen der Reaktionsmischung durch Filtrieren oder Zentifuieren gewonnen. Es kann wie bei L.M. Beauchamp beschrieben, mit Aceton gewaschen werden.

Eine besondere Ausführungsform, ist die Rückführung der Mutterlauge in den nächsten Ansatz. Vorteilhaft ist es, die verbraucht Flüssigkeitsmenge durch Essigsäureanhydrid zu ersetzen. Nach mehreren Recyclierungen kann die Mutterlauge auf verwertbare Essigsäure und recyclierbares Essigsäureanhydrid aufdestilliert werden.

Aufgrund der hohen Ausbeute von 98% und der oben beschriebenen Recyclierungen arbeitet dieses Verfahren nahezu abfallfrei und ist somit ausgesprochen umweltschonend.

2-Oxa-1,4-butandiol diacetat (OBD)

A. Domingo Coto (ES 2047457) erzielte bei der Synthese von OBD durch sauer katalysierte Addition von Essigsäureanhydrid an 1,3-Dioxolan eine Reinheit von nur 96% (GC).

Erfindungsgemäß wurde das Verfahren nun so modifiziert, daß nach der Zugabe von Natriumacetat zwecks Neutralisation des sauren Katalysators das Reaktionsgemisch erwärmt und im Vakuum ein Vorlauf abdestilliert wird. Danach werden die Salze abfiltiert. Die Destillation des Filtrates ergab auch bei Ansatzgrößen von über 2 Tonnen OBD in einer Reinheit von über 99,8%. Ohne diese Behandlung wurde während der Destillation ständig eine leicht Zersetzung des OBD unter Formaldehydabspaltung und Bildung anderer Nebenprodukte, die das Destillat ständig verunreinigten, beobachtet.

Diacetylacyclovir

Die Synthese von Diacetylacyclovir durch Umsetzung von Diacetylguanin mit OBD in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel ist in der Literatur hinreichend beschrieben (z. B. Chem. Pharm. Bull.36 (3) 1153-1157 (1988); CA 117: 90052) und lieferte Diacetylacyclovir in 76% Ausbeute bezogen auf Diacetylguanin.

Acyclovir

Die Verseifung von Diacetylacyclovir oder Monoacetylacyclovir mit verschiedenen Basen zu Acyclovir ist in der Literatur beschrieben, jedoch sind die Ausbeuten vergleichsweise niedrig und oft ist zum Erreichen der erforderlichen Reinheit des Acyclovirs eine Umkristallisation von Nöten.

L.M.Beauchamp et al. verseiften mit wäßrigem Dimetylamin und erzielten 55% Ausbeute. A. Domingo Coto verseifte Monoacetylacyclovir mit wäßrigem Aminoethanol und erzielte 72% Ausbeute. Y. Mizuno et al. (CA 109: 149564) verseiften Diacetylacyclovir mit schlecht handhabbarem methanolischem Ammoniak und erreichten 85,2% Ausbeute. Die gleichen Erfinder (CA 109: 92668) erreichten mit wäßrigem Ammoniak 55% Ausbeute.

Überraschenderweise gelang es nun, Acyclovir in sehr hoher Reinheit und einer bislang noch nie erreichten Ausbeute von 97,5% darzustellen, indem Diacetylacyclovir in relativ konzentrierter Lösung mit einer Base verseift wird und diese Verseifungslösung vor der Kristallisation des Acyclovirs stark mit Wasser verdünnt und in der Hitze mit einem Adsorptionsmittel wie z. B. Aktivkohle geklärt wird. Als Basen können beispielsweise Amine wie Ammoniak, Ethanolamin etc. aber auch anorganische Basen wie z. B. Natronlauge, Kalilauge, Pottasche verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert hoch reines Acyclovir somit in einer Ausbeute von 73% bezogen auf Guanin.

Unabhängig davon ergibt die Anwendung jedes einzelnen erfinderischen Merkmals, beschrieben unter den Stichworten Diacetylguanin, 2-Oxa-1,4-butandiol diacetat und Acyclovir einen signifikanten Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1 Diacetylguanin

500 kg Guanin wurden mit 2400 l Essigsäureanhydrid 9 h unter Rühren auf 160°C erhitzt, wobei sich ein Druck von 3,2 bar einstellte. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zentrifugiert, wobei die Mutterlauge aufgefangen und für den nächsten Ansatz verwendet wurde. Der Feststoff wurde auf der Zentrifuge mit insgesamt 500 l Aceton gewaschen. Es wurden 764 kg (trocken berechnet) (98% d. Theorie) an Diacetylguanin erhalten.

Die oben erwähnte Mutterlauge wurde mit redestilliertem Essigsäureanhydrid auf 2400 l aufgefüllt und wiederum, wie oben beschrieben, mit 500 kg Guanin umgesetzt und aufgearbeitet, wobei ebenfalls 764 kg Diacetylguanin erhalten wurden. Nach einer weiteren Recyclierung der Mutterlauge waren 1500 kg Guanin in 2292 kg Diacetylguanin (98% d. Theorie) umgewandelt worden. Die Endmutterlauge wurde durch Rektifikation auf Essigsäure und Essigsäureanhydrid aufgearbeitet. Aus den Waschmutterlaugen wurde das Aceton durch Destillation rückgewonnen.

Beispiel 2 2-Oxa-1, 4-butandiol diacetat (OBD)

1370 l Essigsäureanhydrid, 209 l Essigsäure und 40 kg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat wurden bei 15 bis 20°C unter Kühlung innerhalb von 4,5 h mit 1000 kg 1,3-Dioxolan versetzt und noch 1 h bei 30°C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 kg Natriumacetat versetzt und im Vakuum destilliert bis bei 15 mbar eine Sumpftemperatur von 120°C erreicht war. Hierbei wurde eine Kopftemperatur von 90°C erreicht und 250 l Vorlaufdestillat erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 35°C abgekühlt, von den Salzen abfiltiert und dann bei 4 mbar rektifiziert. Es wurden 1900 kg OBD mit einer Reinheit von 99,85% (GC) erhalten (80% d. Theorie).

Beispiel 3 Acyclovir

627 g Diacetylacyclovir, 3000 ml Wasser und 295 g Ethanolamin wurden für 2 h auf 100°C erhitzt. Es wurden 2840 ml Wasser, 32 g Aktivkohle und 11 g Kieselgur zugesetzt und die Mischung 1h zum Sieden erhitzt. Dann wurde filtriert und das Filter mit 200 ml heißem Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wurde auf 20°C abgekühlt. Das auskristallisierte Acyclovir wurde abfiltiert und mit Wasser und Aceton nachgewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 445,5 g Acyclvir (97,5% d. Theorie) in einer Reinheit von 99,5% (HPLC).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Acyclovir aus Guanin und Dioxolan über die Zwischenstufen Diacetylguanin, 2-Oxa-1,4- butandiol diacetat und Diacetylacyclovir dadurch gekennzeichnet, daß Guanin mit Essigsäureanhydrid oberhalb des Siedepunktes von Essigsäureanhydrid unter Druck zu Diacetylguanin umgesetzt wird und/oder daß bei der Herstellung von 2-Oxa-1,4-butandiol diacetat aus 1,3-Dioxolan, Essigsäureanhydrid und einem sauren Katalysator das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Natriumacetat erhitzt und ein Vorlauf abdestilliert wird und/oder daß nach der alkalischen Verseifung von Diacetylacyclovir das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und heiß filtriert wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Acyclovir aus Guanin und 1,3-Dioxolan über die Zwischenstufen Diacetylguanin, 2-Oxa-1,4- butandiol diacetat und Diacetylacyclovir dadurch gekennzeichnet, daß Guanin mit Essigsäureanhydrid oberhalb des Siedepunktes von Essigsäureanhydrid unter Druck zu Diacetylguanin umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei 150-170°C durchgeführt wird.

4. Verfahren zur Herstellung von Acyclovir aus Guanin und 1,3-Dioxolan über die Zwischenstufen Diacetylguanin, 2-Oxa-1,4- butandiol diacetat und Diacetylacyclovir dadurch gekennzeichnet, daß 2-Oxa-1,4-butandiol diacetat aus 1,3-Dioxolan, Essigsäureanhydrid und einem sauren Katalysator das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Natriumacetat erhitzt und ein Vorlauf abdestilliert wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Acyclovir aus Diacetylacyclovir, dadurch gekennzeichnet, daß nach der alkalischen Verseifung von Diacetylacyclovir das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und heiß filtriert wird.

6. Verfahren zur Herstellung von Acyclovir aus Diacetylacyclovir, dadurch gekennzeichnet, daß nach der alkalischen Verseifung von Diacetylacyclovir das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und unter Zusatz eines Adsorptionsmittels heiß filtriert wird.