DE2362687B2 - Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamine - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamine

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Description

O2N
durchführt und D-(-)-threo-l-(p-NitrophenyI)-2-amino-propandiol-1,3 zur Gewinnung des D-Penicillamins und L-( + )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 zur Gewinnung des L-Penicillamins einsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Razemat 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol, des optischen Isomeren des threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-l 3 einsetzt
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die optischen Isomeren des threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiols-1,3 in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Hydrochloride oder Carbonsäure-Salze einsetzt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins durch Spaltung des Razemats mittels optisch aktiver Hifsbasen.
Die optischen Isomeren der Aminosäure Penicillamin besitzen wertvolle Eigenschaften. D-Penicillamin ist Wirkstoff wichtiger Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie, der chronisch aggressiven Hepatitis, insbesondere aber zur Basistherapie der rheumatoiden Arthritis, und findet auch Verwendung als Antidot bei Schwermetallvergiftungen.
Es ist bekannt, die optisch aktiven Isomeren D-Penicillamin oder L-Penicillamin durch Spaltung des Razemats D,L-Penicillamin mittels optisch aktiver Basen zu gewinnen und als optisch aktive Basen d-Pseudoephedrin, 1-Ephedrin oder 1-Norephedrin oder Alkaloide, wie Brucin, Thebain, Chinidin, Cinchonidin, zu verwenden. Die Razematspaltung wird an Derivaten des Penicillamins vorgenommen. Geeignete Derivate sind beispielsweise die N-Acylierungsprodukte des D1L-Penicillamins beziehungsweise des S-Benzyl-D,L-penicillamins, sowie die Acylierungsprodukte der Umsetzungsprodukte von D,L-Penicillamin mit Carboxylverbindungen. (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1949; GB-PS 5 85 413, US-PS 24 50 784,25 43 358,25 39 854, DE-OS 21 38 122.)
Es wurde nun ein Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins mittels einer ODtisch aktiven Hilfsbase ausgehend von der D,L-3-Formyl-2^4^-tetramethyl-thJazolidin-4-carbonsäure als D,L-Penicillamin-Derivat gefunden, das dadurch gekennzeichnet, daß man die Razematspaltung mit einer optisch aktiven Form des threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-13
NHj
OH H
durchführt Das D-Penicillamin wird bei Einsatz von D-( - )-threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3. das L-Penicillamin bei Einsatz von L-(+)-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-13 gewonnen.
Die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfordert erheblich weniger Aufwand als die Ausführung der bekannten Verfahren. Die sich bildenden diastereomeren Salze zeichnen sich durch besonders große Löslichkeitsunterschiede aus und unterscheiden sich hierin vorteilhaft von den diastereomeren Salzen, die bei den bisher angewendeten optisch aktiven Basen auftreten. Sowohl das D-Penicillamin als auch das L-Penicillamin fallen mit ausgezeichneten Ausbeuten und in hoher Reinheit an. Das threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-13 beziehungsweise seine optisch aktiven Isomeren sind leichter zugänglich als die bei den bekannten Verfahren vorgesehenen optisch aktiven Basen; das threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-13 läßt sich nach der Verwendung für die Racematspaltung auf besonders einfache Weise in reiner Form und fast vollständig zurückgewinnen.
Das erfindungsgemäß anzuwendende threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-13 wird in bekannter Weise, beispielsweise nach dem Verfahren gemäß der DE-PS 8 39 500 hergestellt und in bekannter Weise, beispielsweise mit optisch aktiver Weinsäure nach dem Verfahren gemäß der GB-PS 6 74 015, in seine optischen Isomeren zerlegt
Die optischen Isomeren des threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-l,3 können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Als Salze kommen sowohl solche mit Mineralsäuren als auch solche mit organischen Säuren in Frage. Bei den mineralsauren Salzen handelt es sich beispielsweise um Sulfate, Hydrogensulfate, Phosphate, Hydrogenphosphate, Nitrate oder vorzugsweise um die Hydrohalogenide, insbesondere um die Hydrochloride.
Als Salze mit organischen Säuren werden solche mit Sulfonsäuren oder vorzugsweise mit Carbonsäuren eingesetzt. Bei den Sulfonsäuren handelt es sich besispielsweise um aliphatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Methantrisulfonsäure und Propan-2-sulfonsäure, oder um aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, insbesondere um Benzolsulfonsäure. Unter den Carbonsäuren sind gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch OH-, NH2- oder
bü Halogen-Gruppen substituierte, aliphatische Mono- und Polycarbonsäuren, wie Isobuttersäure, n-Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder araliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, insbesondere 3-Phenylpropionsäure, oder aroma-
tische Carbonsäuren, wie Phthalsäure, Terephthalsäure, Salicylsäure, insbesondere Benzoesäure, oder heteroaromatischen Carbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäui-e, Thiazol-4-carbonsäure, Furan-2-carbonsäure, Picolinsäure, Isonicotinsäure.
Bei Anwendung der mineralsauren Salze ist es erforderlich, äquivalente Mengen organischer oder anorganischer alkalisch wirkender Substanzen zuzusetzen. Als solche kommen vorzugsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, oder Pyridine oder Alkalihydroxide, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in Frage.
Wie bei den bekannten Verfahren zur Razematspaltung muß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das D,L-Penicillamin zunächst in ein für die Razematspaltung geeignetes Derivat übergeführt werden, bevor die Umsetzung mit der optisch alktiven Bise erfolgen kann.
Als Derivat wird D,L-3-Formyl-2^,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure (N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin) eingesetzt Diese ThiazoIidin-4-carbonsäure kann in einfacher Weise aus D,L-Penicillamin durch Umsetzung mit der entsprechenden Carbonylverbindung und Überführung in die N-Formyl-Verbindung hergestellt werden (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1949).
Als Lösungsmittel können bei der Razemattrennung außer Wasser vor allem organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden; vorzugsweise werden Benzol, Toluol, Essigester, n-Butylacetat und lsopropanol oder deren Gemische verwendet
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man zweckmäßigerweise so vorgehen, daß man das D,L-Penicillamin in an sich bekannter Weise in das genannte Derivat überführt und dieses in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst und diese Lösung, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit dem optisch aktiven threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-
diol-1,3 oder seinen Salzen, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt, wobei häufig sofort, unter Umständen erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei niedriger Temperatur und nach Animpfen, das schwerer lösliche Salz aus optisch aktivem Penicillaminderivat und optisch aktivem threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 ausfällt, während das diastereoisomere Salz, der optische Antipode oder das razemische Gemisch beziehungsweise Gemische hiervon in der Mutterlauge verbleiben. r>n
Bei Verwendung von D-(-)-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandioI als optisch aktive Base erhält man als schwerer lösliches Salz dasjenige mit dem D-Penicillaminderivat In gleicher Weise wird bei Einsatz von L-( + )-threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 das Salz mit dem L-Penicillaminderivat als schwerer lösliches Produkt erhalten.
Man kann aber auch umgekehrt verfahren und die Lösung des optisch aktiven threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiols-1,3 oder seiner Salze, bei Einsatz der w) Hydrochloride vorzugsweise unter Zusatz äquivalenter Mengen organischer oder anorganischer alkalisch wirkender Substanzen, mit dem Derivat des razamischen Penicillamins, das gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst ist, versetzen. hi
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft unter Einsatz von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol. optisch aktivem threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 je Mol Razemat durchgeführt In allen Bereichen fällt das schwerer lösliche Salz aus optisch aktivem Penicillaminderivat und optisch aktiver Base aus. Bei Anwendung von weniger als 0,5 Mol optisch aktiver Base verbleiben in der Mutterlauge Razemat und optischer Antipode des Penicillaminderivats. Verwendet man je MoI Razemat 0,5 bis weniger als 1 Mol der optisch aktiven Base, enthält die Mutterlauge außer dem optischen Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt man je Mol Razemat mehr als 1 Mol optisch aktive Base ein, so enthält die Mutterlauge neben diastereomerem Salz noch optisch aktive Base.
Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus Penicillaminderivat und threo- l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandioI-1,3 können cuf Grund der sehr günstigen Löslichkeitsverhältnisse euf einfache Weise, zum Beispiel durch Filtration, Eindampfen der Mutterlaugen und Reinigung durch Umkristallisation, in reiner Form gewonnen werden.
Die Spaltung der schwerer löslichen Salze wird in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise wäßrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei zunächst die optisch aktive Base in Form des mineralsauren Salzes zurückgewonnen und das gewünschte optisch aktive Penicillaminderivat erhalten wird.
Die Spaltung der Penicillaminderivate erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen durch saure Hydrolyse.
In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung der optische Antipode des Penicillamins gewonnen werden. Es ist jedoch auch möglich, das in der Mutterlauge vorliegende Salz aus dem Penicillaminderivat und der optisch aktiven Base, beispielsweise durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure, zu spalten, das so gewonnene optisch aktive Penicillamin-Derivat in an sich bekannter Weise zu razemisieren und erneut in die Razematspaltung einzusetzen.
In den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen der Substanzen stets als spezifische Drehung [α]ξ>° in Grad · cm3/dm · g angegeben. Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente.
Beispiel 1
a) Es wurden 93 g (0,5 Mol) D.L-Penicillamin-hydrochlorid in 500 ml Aceton unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Acetons wurden 113 g D,L-2,2,5,5-Tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 99%.
b) Ein Gemisch aus 113 g (0,5 Mol) D,L-2,2,5,5-Tetra-
methyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid
und 34 g (0,5 Mol) Natriumformiat in 600 ml 99,8prozentiger Ameisensäure wurde bei 200C unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 226 g Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wurde nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 200 ml Wasser versetzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Es wurden 88 g, entsprechend 81% Ausbeute, D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 139 bis 14TC erhalten.
c) 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2^,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure und 21,2 g (0,1 Mol)
D-( — )-threo-1 -(p-NitrophenyI)-2-amino-propandiol-1,3 wurden in 200 ml Isopropanol eine Stunde lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. In der anfangs klaren Lösung begann nach wenigen Minuten eine Ausscheidung des Salzes aus
bonsäure und D-( — )-threo-l-(p-NitrophenyI)-2-arr.:no-propandiol-13· Nachdem das Reaktionsgemisch auf 200C abgekühlt war, wurde das abgeschiedene Salz unter Saugen filtriert. Es wurde mit 50 ml !sopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet Die Ausbeute betrug 38 g, entsprechend 89%, bezogen auf eingesetztes razemisches Penicillaminderivat. Das Salz wies in einer lprozentigen Lösung in Äthanol eine spezifische Drehung von +28,2° auf und hatte einen Schmelzpunkt von .88 bis 189° C.
Die ElementaranaJyse ergab in Gewichtsprozent
Berechnet als 50,33 6,34 9,80 7,50
CISH,7O7N,S
Gefunden 50,60 6,30 9,70 7,10
d) 21,5 g (0,05 Mol) des Salzes aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und D-( — )·
threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 wurden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Mischung wurde unter Rühren bei 20 bis 250C mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, und weitere 30 Minuten unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Hierbei schied sich D-3-For- j> myl^^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure ab. Diese wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 9,8 g, entsprechend 91%, bezogen auf eingesetztes Salz. Die Thiazolidin-4-carbonsäure hatte einen Schmelzpunkt von 183 bis; 184°C und wies in einer lprozentigen Lösung in Äthanol eine spezifische Drehung von + 53° auf.
Das salzsaure Filtrat wurde unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, wo· bei das D-( — )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino·
propandiol-1,3
als in Wasser schwer lösliche Base ausfiel. Die Substanz wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 10 g, entsprechend 95%, bezogen auf eingesetztes Salz. Die Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 161 bis 1630C und wies in 2prozentiger salzsaurer Lösung eine spezifische Drehung von -28,5° C auf. Das Produkt konnte ohne vorherige Reinigung erneut zur Razematspaltung verwendet werden.
e) 43,5 g (0,2 Mol) der gewonnenen D-3-Formyl ■ 2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurden in 200 ml 15prozentiger Salzsäure unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml 96prozentigem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde durch Zusats: von Triäthylamin auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 eingestellt. Hierbei schied sich D-Penicillamiri als Base ab. Die Substanz wurde abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet Es wurden 24 g D-Penicillamin, entsprechend 80% Ausbeute, bezogen auf eingesetzte D-3-FormyI-2,2,5,5-tetramethyI-th:azolidin-4-carbonsäure, erhalten. Das D-Penicillamin hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 204° C und wies in einer 5prozentigen Lösung in 1 η Natronlauge eine spezifische Dichung von —62,8° auf.
Beispiel 2
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2^^-tetramethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure mit 21,2 g (0,1 Mol) L-( + )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandioI-l,3 in 200 ml Isopropanol umgesetzt Das gewonnene Salz aus L-S-Formyl^^AS-tetramethyl-thiazolidüM-carbonsäure und L-( + )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von — 28,3° (Iprozentige Lösung in Äthanol) und einen Schmelzpunkt von 186 bis 188° C. Die Ausbeute betrug 37 g, entsprechend 86%.
Die Spaltung des Salzes erfolgte wie nach Beispiel 1. Es wurden aus 21,5 g (0,05 Mol) des Salzes 9,7 g, entsprechend 90% Ausbeute, L-3-Formyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazoiidin-4-carbonsäure erhalten. Diese hatte eine spezifische Drehung von —54,3° (Iprozentige Lösung in Äthanol) und einen Schmelzpunkt von 182 bis 183° C. Die Weiterverarbeitung zu L-Penicillamin erfolgte wie zu Beispiel 1 beschrieben. Das gewonnene L-Penicillamin hatte eine spezifische Drehung von + 62,8° (Sprozentige Lösung in Natronlauge) und einen Schmelzpunkt von 203 bis 204° C. Die Ausbeute betrug 78%, bezogen auf eingesetztes L-Penicillaminderivat
Beispiel 3
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2^,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit 21,2 g (0,1 Mol) D-( — )-threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 in 250 ml Toluol umgesetzt Das gewonnene Salz aus
D-S-Formyl^^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure und D-(-)-threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von +28,5° und einen Schmelzpunkt von 187 bis 188° C. Die Ausbeute betrug 38 g, entsprechend 89%.
Beispiel 4
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5>tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit 42,5 g (0,2 Mol) D-( — )-threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 in 300 ml Isopropanol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus D-S-Forrnyl^^^-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure und D-( — )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von + 28,9° und einen Schmelzpunkt von 187 bis 189°C. Die Ausbeute betrug 34 g, entsprechend 79%.
Beispiel 5
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D.L-S-Formyl-^.S^-tetrameihyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit 25,8 g (0,1 Mol)
D-( — )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3-Formiat in 250 ml Toluol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus D-S-Forrnyl^AS-tetramethyl-thiazolidin^- carbonsäure und D-( — )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von
+ 27,8° und einen Schmelzpunkt von 186 bis 188°C. Die Ausbeute betrug 33 g, entsprechend 77%.
Beispiel 6
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D.L-S-Formyl^AS-tetramethyl-tiiiazolidin-4-carbonsäure mit 27,5 g (0,1 Mol) L-( + )-threo-1 -(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3-Acetat in 250 ml Äthanol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus L-S-Formyl^AS-tetramethyl-thiazolidin^- carbonsäure und L-( + )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von -28,4° und einen Schmelzpunkt von 187 bis 189° C. Die Ausbeute betrug 34,5 g, entsprechend 80%.
Beispiel 7
25 g (0,1 Mol) D-(-)-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-l,3-Hydrochlorid wurden in 250 ml Toluol suspendiert, mit 9 g 45prozentiger wäßriger Natronlauge (0,1 Mol) versetzt und anschließend bis zur vollständigen Entwässerung am Wasserabscheider erhitzt. Die Mischung wurde auf 50°C abgekühlt und mit 43,5 g (0,2 Mol) D.L-S-Formyl^.S.S-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure versetzt. Es wurde weiterhin wie nach Bespiel 1 verfahren. Das gewonnene Salz aus
D-S-Forrnyl^^Aii-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure und D-(-)-threo l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 wurde zur Abtrennung des gleichzeitig gebildeten Natriumchlorids mit 300 ml wasserfreiem warmem Methanol behandelt. Das Natriumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeampft. Es wurden 34 g, entsprechend 79%, Salz aus
D-S-Formyl^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure und D-(-)-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 gewonnen. Es hatte eine spezifische Drehung von +29,1° und einen Schmelzpunkt von 186 bis 188° C.
Beispiel 8
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit 37 g (0,1 Mol) L-( + )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-l,3-Ben-
zolsulfonat in 300 ml Toluol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und L-( + )-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von -27,8° und einen Schmelzpunkt von 187 bis 1890C. Die Ausbeute betrug 32 g, entsprechend 75%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zu.· Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins aus D,L-Penicillamin durch Razematspaltung mittels einer optisch aktiven Hilfsbase, ausgehend von der D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure als D,L-PenicillamiD-Derivat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Razematspaltung mit threo-l-(p-NitrophenyI)-2-amino-propandiol-13 der Formel
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