DE2304054B2 - Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von D-PenicillaminInfo
- Publication number
- DE2304054B2 DE2304054B2 DE2304054A DE2304054A DE2304054B2 DE 2304054 B2 DE2304054 B2 DE 2304054B2 DE 2304054 A DE2304054 A DE 2304054A DE 2304054 A DE2304054 A DE 2304054A DE 2304054 B2 DE2304054 B2 DE 2304054B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- penicillamine
- lysine
- thiazolidine
- salt
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 21
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 10
- VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N penicillamine Chemical class CC(C)(S)C(N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical class OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 206010011778 Cystinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
D-Penicillamin ist als Wirkstoff bedeutender Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der
Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie und der chronisch aggressiven Hepatitis, sowie zur
Basistherapie der Primär Chronischen Polyarthritis bekannt. D-Penicillamin wird ferner als Antidot bei
SchwermetalUntoxikationen eingesetzt Eine therapeutische Verwendung kann nur das D-Penicillamin finden;
das L-Isomere ist weitaus toxischer als das D-lsomere.
Es ist bekannt, D1L-Penicillamin synthetisch herzustellen
und daraus das D-Penicillamin durch Razematspaltung zu gewinnen. Als optisch aktive Basen werden
hierbei d-Pseudoephedrin und 1-Ephedrin verwendet (»The Chemistry of Penicilline«, Princeton University
Press, 1949; GB-PS 5 85 413, US-PS 24 50 784, BE-PS 7 38 520). Zur Razematspaltung muß das D,L-Penicillamin
in geeignete Derivate übergeführt werden.
Diese Verfahren zur Razematspaltung des D,L-Penicillamins sind jedoch wenig befriedigend, da bei der
Umsetzung des D,L-Penicillamin-Derivates mit den genannten Spaltbasen das unerwünschte Salz aus dem
L-Penicillamin-Derivat und der optisch aktiven Hilfsbase ausfällt Es ist aber bekannt, daß prinzipiell der aus
der Reaktionslösung auskristallisierende Antipode die größere Reinheit besitzt (H. D. Jakubke und H.
Jeschkeit, »Aminosäuren, Peptide, Proteine«, Akademie-Verlag, Berlin, 1969; LF. Fieser und M. Fieser,
»Lehrbuch der Organischen Chemie«, Verlag Chemie, Weinheim, 1957).
Es wurde nun gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, für die Gewinnung von D-Penicillamin aus
D,L-Penicillamin als optisch aktive Base L-Lysin zu verwenden. Bei der Razematspaltung des D,L-Penicillamins
mit Hilfe dieser optisch aktiven Base werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Das D-Penicillamin fällt in hoher
Reinheit an, da es mit der Base sehr viel schwerer lösliche diastereomere Salze ergibt als das L-Penicillamin.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das D,L-Penicillamin zunächst in geeignete
Derivate übergeführt, und zwar entweder in die D.L-S-Formyl^^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
oder in die D,L-Formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure.
Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D1L-Penicillamin
durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonylverbindungen und Überführung in die N-Formyl-Verbindungen
hergestellt werden (The Chemistry
of Penicilline, Princeton University Press, 1949).
Für dw Gewinnung des D-Penicillamins nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren wird im allgemeinen von Isomerengemischen des D-Penicillamins, die die optisch
aktiven Komponenten in gleichen Anteilen enthalten, insbesondere von dem bei der Synthese anfallenden
Razemat, ausgegangen. Es können jedoch auch
Isomerengemische verwendet werden, in denen die Komponenten in unterschiedlichen Mengenverhältnis-ίο
sen vorliegen.
Die fraktionierte Kristallisation zur Trennung der aus
dem geschützten Penicillamin und dem L-Lysin entstehenden diastereomeren Salze wird vorteilhafterweise
in alkoholischer Lösung ausgeführt Als Alkohole werden vornehmlich niedere Alkenole, wie Methanol,
Äthanol oder IsopropanoL verwendet Es kommen auch Gemische der Alkohole mit anderen Lösungsmitteln,
wie Äthern, Ketonen und Wasser, in Frage; der Wasseranteil soll jedoch meistens 10% nicht übersteigen.
Die Bildung der stereoisomeren Salze erfolgt im allgemeinen ohne weiteres bei der aufeinanderfolgenden
Auflösung der genannten Derivate des D,L-Penicillamins und des L-Lysins in dem alkoholischen Lösungsmittel.
Dieses wird hierbei zweckmäßigerweise auf Temperaturen zwischen 20 und 600C gehalten. Das
L-Lysin wird meistens als freie Base, gegebenenfalls auch als Salz angewendet je Mol des Isomerengemischs
werden zweckmäßigerweise etwa 0,5 bis 1,5 Mol, insbesondere 1,0 bis 1,2 Mol, des L-Lysins eingesetzt
Das gewünschte Salz aus L-Lysin und dem geschützten D-Isomeren des Penicillamins kristallisiert im allgemeinen
beim Abkühlen der alkoholischen Lösung spontan aus. In manchen Fällen ist es jedoch erforderlich, die
Lösung zu impfen. Hierzu verwendet man eine möglichst reine Fraktion des betreffenden auszukristaliisierenden
Salzes in Mengen etwa zwischen 0,1 und 20%, vornehmlich zwischen 5 und 15%, bezogen auf den
Gesamtgehalt der diastereomeren Salze der Lösung.
Die Kristallisation wird im allgemeinen mit Vorteil bei Temperaturen etwa zwischen -20 und +400C
vorgenommen. Erforderlichenfalls wird das Kristallisat zur Steigerung der optischen Reinheit umkristallisiert
oder in warmem Alkohol digeriert
In jedem Fall fällt bei der Razematspaltung zunächst das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat
und L-Lysin aus, während das andere Diastoreomere in Lösung bleibt. Dies war durchaus überraschend, da
sowohl bei Verwendung von d-Pseudoephedrin als auch 1-Ephedrin das Salz aus L-Penicillamin-Derivat und der
Base schwerer löslich ist.
Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes wird in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise
wäßrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei neben dem D-Penicillamin-Derivat
das L-Lysin als mineralsaures Salz gewonnen wird.
Die Spaltung des D-Penicillamin-Derivates erfolgt
wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen, zum Beispiel Entbenzylierung oder
saure Hydrolyse.
In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung L-Penicillamin gewonnen werden. Als
besonders vorteilhaft erweist es sich jedoch, das L-Penicillamin-Derivat, gegebenenfalls gewonnen
durch mineralsaure Spaltung seines Salzes mit der optisch aktiven Spaltbase, in an sich bekannter Weise zu
razemisieren, wodurch eine Kreislaufführung des
therapeutisch nicht verwendbaren L-Penicillamins möglich
ist
I" den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen
der Substanzen stets als spezifische Drehung falo20 in
Grad - cmVdm · g angegeben. Prozentangaben bedeuten
Gewichtsprozente.
32,1 g L-Lysin und 43,8 g D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden bei 25° C in 24OmI Methanol gelöst Die Lösung wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt und mit 3,6 g eines optisch
reinen Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
angeimpft Nach 3 Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt; sie wurden zweimal mit je 30 ml kaltem Methanol
gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40° C getrocknet Die Ausbeute betrug 23,7 g Salz,
entsprechend 59%. Das Salz wies eine optische Drehung von +50° auf; das entspricht einer optischen
Reinheit von 94%. (Ein aus reinen Komponenten hergestelltes Salz zeigte eine optische Drehung von
53,5°.)
14,5 g des gewonnenen Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden in 50 ml Wasser gelöst und mit 8 ml 6n Salzsäure versetzt Der entstandene Niederschlag
wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Es wurden 7,45 g D-3-Formyl-2^,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure
erhalten. Diese hatte eine optische Drehung von +54° (Konzentration = 1 g/100 ml in Methanol). Die D-S-Formyi-^.S.S-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurde mit 45 ml 15prozentiger Salzsäure vermischt, die auf 70°C
erwärmt war. Die Mischung wurde unter Abdestillieren von Aceton 2 Stunden lang auf 70° C gehalten und dann
in einem Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Es wurden 5,04 g rohes D-Penicillamin-hydrochlorid gewonnen.
Das D-Penicillamin-hydrochlorid wurde in 40 ml 96prozentigem Äthanol gelöst, die Lösung mit 29,5 g
Triäthylamin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin
ausfiel. Es wurde abgesaugt, mit 96prozentigem Äthanol
gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet Das D-Penicillamin wies eine optische
Drehung von -62° und einen Schmelzpunkt von 182 bis 184° C auf. Die Ausbeute betrug 3,6 g.
Durch Eindampfen der bei der Kristallisation des Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure
verbliebenen Mutterlauge wurde ein Salz aus L-Lysin und im wesentlichen
L-3-Formyl-2^5,5-tetrarnethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
gewonnen. Aus diesem wurde durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure das L-Lysin abgetrennt Die
L-3-Fcrmyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurde durch Erhitzen in Toluol in Gegenwart von Essigsäureanhydrid razemisiert
16,1 g L-Lysin und 21,9 g D,L-3-ForrayI-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden bei Zimmertemperatur in 150 ml Methanol gelöst Die Lösung wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt und mit 0,1 g
eines optisch reinen Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyI-thiazoIidin-4-carbonsäure
angeimpft Nach 5 Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert Sie hatten eine optische Reinheit
von 80%. Die Ausbeute betrug 10 g. Die Kristalle wurden dann bei 50°C in 50 ml Methanol gelöst. Die
Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0,1 g des gleichen Impfsalzes versetzt Nach einer Stunde wurden
die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit 10 ml Methanol gewaschen und bei 40°C unter vermindertem
Druck getrocknet Es wurden 7,1 g Salz aus L-Lysin und
D-S-Formyl^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure
gewonnen. Dieses hatte eine optische Reinheit von 100%. Das daraus gemäß Beispiel 1 gewonnene
D-Penicillamin — Ausbeute 1,8 g — wies eine optische Drehung von —62,8° und einen Schmelzpunkt von 212
bis214°Cauf.
39,5 g eines Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyI-thiazolidin-4-carbonsäure
mit einer optischen Reinheit von 81% wurden in 170 ml Isopropanol bei 60°C aufgeschlämmt Die Mischung
wurde 60 Minuten lang unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten und dann bei dieser Temperatur
filtriert. Der gewonnene Rückstand wurde zweimal mit je 30 ml Isopropanol von 60° C gewaschen und dann
unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 34,6 g, entsprechend 88%. Das
gewonnene Salz aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
wies eine optische Reinheit von rund 90% auf. Das daraus gemäß Beispiel 1 gewonnene D-Penicillamin hatte eine optische Reinheit
von 98,5%. Die Ausbeute betrug 9,3 g.
Claims (2)
1. Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Periicillamin d-.irch Razematspaltung mittels
einer optisch aktiven Hilfsbase ausgehend von Thiazolidin-4-carbonsäuren als D,L-Penicillamin-Derivaten,
dadurch gekennzeichnet, daß man D,L-3-Formyl-2£5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
oder D,L-3-FormyI-2£-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure
einsetzt und die Razematspaltung mittels L-Lysin oder dessen Salzen ausführt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man je Mol Razernat 0,5 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol, L-Lysin einsetzt
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2304054A DE2304054C3 (de) | 1973-01-27 | 1973-01-27 | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin |
| CH1598473A CH588457A5 (de) | 1973-01-27 | 1973-11-14 | |
| CA190,169A CA1042901A (en) | 1973-01-27 | 1974-01-15 | Process for producing d-penicillamine |
| JP918374A JPS5530710B2 (de) | 1973-01-27 | 1974-01-21 | |
| GB348974A GB1434145A (en) | 1973-01-27 | 1974-01-25 | Process for obtaining d-penicillamine |
| IT47948/74A IT1059672B (it) | 1973-01-27 | 1974-01-25 | Procedimento per l isolamento di d penicillammina |
| NL7401059A NL7401059A (de) | 1973-01-27 | 1974-01-25 | |
| BE6044431A BE810202A (fr) | 1973-01-27 | 1974-01-25 | Procede pour l'obtention de d-penicillamine |
| AT63474*#A AT327162B (de) | 1973-01-27 | 1974-01-25 | Verfahren zur gewinnung von d-penicillamin |
| US05/436,743 US3980665A (en) | 1973-01-27 | 1974-01-25 | Optically active salt of protected D-penicillamine and L-lysine |
| FR7402778A FR2215231B1 (de) | 1973-01-27 | 1974-01-28 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2304054A DE2304054C3 (de) | 1973-01-27 | 1973-01-27 | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2304054A1 DE2304054A1 (de) | 1974-08-01 |
| DE2304054B2 true DE2304054B2 (de) | 1981-02-05 |
| DE2304054C3 DE2304054C3 (de) | 1982-04-08 |
Family
ID=5870149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2304054A Expired DE2304054C3 (de) | 1973-01-27 | 1973-01-27 | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3980665A (de) |
| JP (1) | JPS5530710B2 (de) |
| AT (1) | AT327162B (de) |
| BE (1) | BE810202A (de) |
| CA (1) | CA1042901A (de) |
| CH (1) | CH588457A5 (de) |
| DE (1) | DE2304054C3 (de) |
| FR (1) | FR2215231B1 (de) |
| GB (1) | GB1434145A (de) |
| IT (1) | IT1059672B (de) |
| NL (1) | NL7401059A (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS574222A (en) * | 1980-06-11 | 1982-01-09 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | Rotary drum for molten slag processing |
| US4980065A (en) * | 1989-10-18 | 1990-12-25 | Lehigh University | Separation of mixtures by aqueous two-phase systems |
| US5078886A (en) * | 1989-10-18 | 1992-01-07 | Lehigh University | Separation of mixtures by two-phase systems |
| US7112566B1 (en) * | 1999-09-17 | 2006-09-26 | The Regents Of The University Of California | Systemic administration of Hypocretin-1 |
| US6204245B1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-20 | The Regents Of The University Of California | Treatment of narcolepsy with immunosuppressants |
| CN112500323B (zh) * | 2020-12-17 | 2022-08-19 | 成都大学 | 一种l-青霉胺的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2450784A (en) * | 1944-06-19 | 1948-10-05 | Therapeutic Res Corp Of Great | Resolution of n-formylisopropylidenepenicillamine |
| US2539854A (en) * | 1946-07-19 | 1951-01-30 | Merck & Co Inc | Alkaloid salts of n-formyl-s-benzyl d-penicillamine and preparation thereof |
| US2865928A (en) * | 1956-08-03 | 1958-12-23 | Du Pont | Resolution of n-acyl-dl-tryptophans |
| DE2126383A1 (de) * | 1971-05-27 | 1972-12-07 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Gewinnung von N-Acyl-D-Methionin und N-Acyl-L-Methionin |
| GB1424432A (en) * | 1972-03-25 | 1976-02-11 | Degussa | Pharmaceutical compositions |
-
1973
- 1973-01-27 DE DE2304054A patent/DE2304054C3/de not_active Expired
- 1973-11-14 CH CH1598473A patent/CH588457A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-15 CA CA190,169A patent/CA1042901A/en not_active Expired
- 1974-01-21 JP JP918374A patent/JPS5530710B2/ja not_active Expired
- 1974-01-25 IT IT47948/74A patent/IT1059672B/it active
- 1974-01-25 BE BE6044431A patent/BE810202A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-25 NL NL7401059A patent/NL7401059A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-01-25 GB GB348974A patent/GB1434145A/en not_active Expired
- 1974-01-25 US US05/436,743 patent/US3980665A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-01-25 AT AT63474*#A patent/AT327162B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-28 FR FR7402778A patent/FR2215231B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1434145A (en) | 1976-05-05 |
| IT1059672B (it) | 1982-06-21 |
| DE2304054C3 (de) | 1982-04-08 |
| CH588457A5 (de) | 1977-06-15 |
| CA1042901A (en) | 1978-11-21 |
| AT327162B (de) | 1976-01-26 |
| ATA63474A (de) | 1975-04-15 |
| DE2304054A1 (de) | 1974-08-01 |
| JPS49101328A (de) | 1974-09-25 |
| FR2215231A1 (de) | 1974-08-23 |
| FR2215231B1 (de) | 1978-01-06 |
| JPS5530710B2 (de) | 1980-08-13 |
| NL7401059A (de) | 1974-07-30 |
| US3980665A (en) | 1976-09-14 |
| BE810202A (fr) | 1974-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1171931B (de) | Verfahren zur Herstellung antihypertonisch wirkender Phenylalaninderivate | |
| DE1938513B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloracetamido-propan-1,3-diol | |
| DE2304054C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin | |
| DE2352579A1 (de) | Verfahren zur racemisierung von optisch aktiven n-acyl-aminosaeuren | |
| DE2227011C2 (de) | Verfahren zur Aufspaltung von DL-Phenylglycinestern in die optischen Isomeren | |
| DE2138122C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin | |
| DE2138121B2 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von d, i 1-Phenyl-2-amino-l -propanol | |
| DE2362687C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins | |
| DE2559285A1 (de) | Verfahren zur herstellung von l-phenylalaninalkylestern aus den entsprechenden dl-phenylalaninalkylestern | |
| DE2443109A1 (de) | Aufspaltung von alkylestern des dl-phenylalanin | |
| DE2304055C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin | |
| DE1243206B (de) | Verfahren zur Trennung von racemischem 1-Hydroxy-2-aminobutan in seine optisch aktiven Antipoden | |
| CH675419A5 (de) | ||
| DE2512608C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Penicillamin | |
| EP0027956A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol)acetoxyessigsäure | |
| DE1245982B (de) | Verfahren zur Herstellung von L(-)-B-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-a-methyl-alanin | |
| EP0154223A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acetoxy-2-naphthoesäure und von reiner 6-Hydroxy-2-naphthoesäure | |
| DE656741C (de) | Verfahren zur Darstellung von Lysergsaeurehydrazid | |
| DE1090663B (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeurearylestern | |
| DE2923298C2 (de) | ||
| DE1593989C (de) | Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des alpha Methyl beta (3,4 dihydroxyphenyl) alanms | |
| AT158150B (de) | Verfahren zur Darstellung von racem. prim. Lysergsäurehydrazid. | |
| DE1768787C3 (de) | (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate | |
| DE1593989B (de) | Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des alpha-Methylbeta-iS^-dihydroxyphenyl^alanins | |
| CH471064A (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern von a-Alkylthyroninderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| OGA | New person/name/address of the applicant | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |