DE2304054B2

DE2304054B2 - Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin

Info

Publication number: DE2304054B2
Application number: DE2304054A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl.-Chem. Dr. 8752 Moembris Fahnenstich; Joachim Dipl.-Chem. Dr. Heese; Heribert Dipl.-Chem. Dr. 6454 Grossauheim Offermanns
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1973-01-27
Filing date: 1973-01-27
Publication date: 1981-02-05
Also published as: CA1042901A; ATA63474A; NL7401059A; DE2304054C3; JPS49101328A; BE810202A; DE2304054A1; CH588457A5; IT1059672B; FR2215231A1; JPS5530710B2; US3980665A; AT327162B; GB1434145A; FR2215231B1

Description

D-Penicillamin ist als Wirkstoff bedeutender Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie und der chronisch aggressiven Hepatitis, sowie zur Basistherapie der Primär Chronischen Polyarthritis bekannt. D-Penicillamin wird ferner als Antidot bei SchwermetalUntoxikationen eingesetzt Eine therapeutische Verwendung kann nur das D-Penicillamin finden; das L-Isomere ist weitaus toxischer als das D-lsomere.

Es ist bekannt, D₁L-Penicillamin synthetisch herzustellen und daraus das D-Penicillamin durch Razematspaltung zu gewinnen. Als optisch aktive Basen werden hierbei d-Pseudoephedrin und 1-Ephedrin verwendet (»The Chemistry of Penicilline«, Princeton University Press, 1949; GB-PS 5 85 413, US-PS 24 50 784, BE-PS 7 38 520). Zur Razematspaltung muß das D,L-Penicillamin in geeignete Derivate übergeführt werden.

Diese Verfahren zur Razematspaltung des D,L-Penicillamins sind jedoch wenig befriedigend, da bei der Umsetzung des D,L-Penicillamin-Derivates mit den genannten Spaltbasen das unerwünschte Salz aus dem L-Penicillamin-Derivat und der optisch aktiven Hilfsbase ausfällt Es ist aber bekannt, daß prinzipiell der aus der Reaktionslösung auskristallisierende Antipode die größere Reinheit besitzt (H. D. Jakubke und H. Jeschkeit, »Aminosäuren, Peptide, Proteine«, Akademie-Verlag, Berlin, 1969; LF. Fieser und M. Fieser, »Lehrbuch der Organischen Chemie«, Verlag Chemie, Weinheim, 1957).

Es wurde nun gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, für die Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Penicillamin als optisch aktive Base L-Lysin zu verwenden. Bei der Razematspaltung des D,L-Penicillamins mit Hilfe dieser optisch aktiven Base werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Das D-Penicillamin fällt in hoher Reinheit an, da es mit der Base sehr viel schwerer lösliche diastereomere Salze ergibt als das L-Penicillamin.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das D,L-Penicillamin zunächst in geeignete Derivate übergeführt, und zwar entweder in die D.L-S-Formyl^^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure oder in die D,L-Formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure. Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D₁L-Penicillamin durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonylverbindungen und Überführung in die N-Formyl-Verbindungen hergestellt werden (The Chemistry

of Penicilline, Princeton University Press, 1949).

Für dw Gewinnung des D-Penicillamins nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird im allgemeinen von Isomerengemischen des D-Penicillamins, die die optisch aktiven Komponenten in gleichen Anteilen enthalten, insbesondere von dem bei der Synthese anfallenden Razemat, ausgegangen. Es können jedoch auch Isomerengemische verwendet werden, in denen die Komponenten in unterschiedlichen Mengenverhältnis-ίο sen vorliegen.

Die fraktionierte Kristallisation zur Trennung der aus dem geschützten Penicillamin und dem L-Lysin entstehenden diastereomeren Salze wird vorteilhafterweise in alkoholischer Lösung ausgeführt Als Alkohole werden vornehmlich niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol oder IsopropanoL verwendet Es kommen auch Gemische der Alkohole mit anderen Lösungsmitteln, wie Äthern, Ketonen und Wasser, in Frage; der Wasseranteil soll jedoch meistens 10% nicht übersteigen.

Die Bildung der stereoisomeren Salze erfolgt im allgemeinen ohne weiteres bei der aufeinanderfolgenden Auflösung der genannten Derivate des D,L-Penicillamins und des L-Lysins in dem alkoholischen Lösungsmittel. Dieses wird hierbei zweckmäßigerweise auf Temperaturen zwischen 20 und 60⁰C gehalten. Das L-Lysin wird meistens als freie Base, gegebenenfalls auch als Salz angewendet je Mol des Isomerengemischs werden zweckmäßigerweise etwa 0,5 bis 1,5 Mol, insbesondere 1,0 bis 1,2 Mol, des L-Lysins eingesetzt Das gewünschte Salz aus L-Lysin und dem geschützten D-Isomeren des Penicillamins kristallisiert im allgemeinen beim Abkühlen der alkoholischen Lösung spontan aus. In manchen Fällen ist es jedoch erforderlich, die Lösung zu impfen. Hierzu verwendet man eine möglichst reine Fraktion des betreffenden auszukristaliisierenden Salzes in Mengen etwa zwischen 0,1 und 20%, vornehmlich zwischen 5 und 15%, bezogen auf den Gesamtgehalt der diastereomeren Salze der Lösung.

Die Kristallisation wird im allgemeinen mit Vorteil bei Temperaturen etwa zwischen -20 und +40⁰C vorgenommen. Erforderlichenfalls wird das Kristallisat zur Steigerung der optischen Reinheit umkristallisiert oder in warmem Alkohol digeriert

In jedem Fall fällt bei der Razematspaltung zunächst das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat und L-Lysin aus, während das andere Diastoreomere in Lösung bleibt. Dies war durchaus überraschend, da sowohl bei Verwendung von d-Pseudoephedrin als auch 1-Ephedrin das Salz aus L-Penicillamin-Derivat und der Base schwerer löslich ist.

Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes wird in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise wäßrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei neben dem D-Penicillamin-Derivat das L-Lysin als mineralsaures Salz gewonnen wird.

Die Spaltung des D-Penicillamin-Derivates erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen, zum Beispiel Entbenzylierung oder saure Hydrolyse.

In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung L-Penicillamin gewonnen werden. Als besonders vorteilhaft erweist es sich jedoch, das L-Penicillamin-Derivat, gegebenenfalls gewonnen durch mineralsaure Spaltung seines Salzes mit der optisch aktiven Spaltbase, in an sich bekannter Weise zu razemisieren, wodurch eine Kreislaufführung des

therapeutisch nicht verwendbaren L-Penicillamins möglich ist

I" den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen der Substanzen stets als spezifische Drehung falo²⁰ in Grad - cmVdm · g angegeben. Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente.

Beispiel !

32,1 g L-Lysin und 43,8 g D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurden bei 25° C in 24OmI Methanol gelöst Die Lösung wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt und mit 3,6 g eines optisch reinen Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure angeimpft Nach 3 Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt; sie wurden zweimal mit je 30 ml kaltem Methanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40° C getrocknet Die Ausbeute betrug 23,7 g Salz, entsprechend 59%. Das Salz wies eine optische Drehung von +50° auf; das entspricht einer optischen Reinheit von 94%. (Ein aus reinen Komponenten hergestelltes Salz zeigte eine optische Drehung von 53,5°.)

14,5 g des gewonnenen Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurden in 50 ml Wasser gelöst und mit 8 ml 6n Salzsäure versetzt Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Es wurden 7,45 g D-3-Formyl-2^,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure erhalten. Diese hatte eine optische Drehung von +54° (Konzentration = 1 g/100 ml in Methanol). Die D-S-Formyi-^.S.S-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurde mit 45 ml 15prozentiger Salzsäure vermischt, die auf 70°C erwärmt war. Die Mischung wurde unter Abdestillieren von Aceton 2 Stunden lang auf 70° C gehalten und dann in einem Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Es wurden 5,04 g rohes D-Penicillamin-hydrochlorid gewonnen.

Das D-Penicillamin-hydrochlorid wurde in 40 ml 96prozentigem Äthanol gelöst, die Lösung mit 29,5 g Triäthylamin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin ausfiel. Es wurde abgesaugt, mit 96prozentigem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet Das D-Penicillamin wies eine optische Drehung von -62° und einen Schmelzpunkt von 182 bis 184° C auf. Die Ausbeute betrug 3,6 g.

Durch Eindampfen der bei der Kristallisation des Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure verbliebenen Mutterlauge wurde ein Salz aus L-Lysin und im wesentlichen

L-3-Formyl-2^5,5-tetrarnethyl-thiazolidin-4-carbonsäure gewonnen. Aus diesem wurde durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure das L-Lysin abgetrennt Die

L-3-Fcrmyl-2^,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurde durch Erhitzen in Toluol in Gegenwart von Essigsäureanhydrid razemisiert

Beispiel 2

16,1 g L-Lysin und 21,9 g D,L-3-ForrayI-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurden bei Zimmertemperatur in 150 ml Methanol gelöst Die Lösung wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt und mit 0,1 g eines optisch reinen Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyI-thiazoIidin-4-carbonsäure angeimpft Nach 5 Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert Sie hatten eine optische Reinheit von 80%. Die Ausbeute betrug 10 g. Die Kristalle wurden dann bei 50°C in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0,1 g des gleichen Impfsalzes versetzt Nach einer Stunde wurden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit 10 ml Methanol gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet Es wurden 7,1 g Salz aus L-Lysin und

D-S-Formyl^.S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure gewonnen. Dieses hatte eine optische Reinheit von 100%. Das daraus gemäß Beispiel 1 gewonnene D-Penicillamin — Ausbeute 1,8 g — wies eine optische Drehung von —62,8° und einen Schmelzpunkt von 212 bis214°Cauf.

Beispiel 3

39,5 g eines Salzes aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyI-thiazolidin-4-carbonsäure mit einer optischen Reinheit von 81% wurden in 170 ml Isopropanol bei 60°C aufgeschlämmt Die Mischung wurde 60 Minuten lang unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten und dann bei dieser Temperatur filtriert. Der gewonnene Rückstand wurde zweimal mit je 30 ml Isopropanol von 60° C gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 34,6 g, entsprechend 88%. Das gewonnene Salz aus L-Lysin und D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wies eine optische Reinheit von rund 90% auf. Das daraus gemäß Beispiel 1 gewonnene D-Penicillamin hatte eine optische Reinheit von 98,5%. Die Ausbeute betrug 9,3 g.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Periicillamin d-.irch Razematspaltung mittels einer optisch aktiven Hilfsbase ausgehend von Thiazolidin-4-carbonsäuren als D,L-Penicillamin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man D,L-3-Formyl-2£5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder D,L-3-FormyI-2£-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure einsetzt und die Razematspaltung mittels L-Lysin oder dessen Salzen ausführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Razernat 0,5 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol, L-Lysin einsetzt