DE1593989B

DE1593989B - Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des alpha-Methylbeta-iS^-dihydroxyphenyl^alanins

Info

Publication number: DE1593989B
Authority: DE
Inventors: Toshinori Kanagawa; Fukuda Mitsukazu; Horiuchi Masahide; Tokio; Kurano (Japan)
Original assignee: Sankyo Chemical Industries Ltd., Tokio

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des a-Methyl-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines N - Acyl - α - methyl-/S-(3,4-oxysubstituierten-phenyl)-alanins mit Kristallen der entsprechenden L- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Antipoden und anschließende Hydrolyse in Gegenwart eines Phenols.

— Sowohl die dabei erhältliche L-Verbindung als auch das dabei erhältliche D-Isomere stellen wertvolle Produkte dar, von denen das erstgenannte unter der Bezeichnung »L-Methyldopa« bekannt ist.

Es sind bereits drei Verfahren bekannt, mit deren Hilfe es möglich ist, »L-Methyldopa« herzustellen:

1. Die D- und L-Salze von DL-N-Acetyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alaninund l-(—)-a-Phenyläthylamin werden hergestellt und das L-SaIz wird unter Ausnutzung der verschiedenen Löslichkeiten in einem bestimmten Lösungsmittel von dem D-Salz getrennt; das L-SaIz wird als L-N -Acetyl - α - methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl)-alain freigesetzt und anschließend hydrolysiert, wobei »L-Methyldqpä« erhalten wird [vgl. »Journafof Organic Chemistry«, Bd. 29 (1964), S. 2053].

2. OL-a- Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin wird direkt optisch zerlegt unter Bildung von »L-Methyldopa« (vgl. die USA.-Patentschrift 3 158 648).

3. DL-a-Acetamid-a-vanillylpropionitril wird direkt optisch zerlegt unter Bildung von l-( — )-a-Acetamid-a-vanillylpropionitril, das unter Bildung von »L-Methyldopa« hydrolysiert wird (vgl. japanische Patentschrift 482 080).

Diese bekannten Verfahren haben jedoch verschiedene Nachteile, wenn sie zur technischen Herstellung von »L-Methyldopa« angewendet werden. So muß beispielsweise bei dem Verfahren 1 das l-(—)-a-Phenyläthylamin getrennt synthetisiert werden, und es ist verhältnismäßig teuer. Außerdem ist es flüssig und deshalb schwierig abzutrennen. In dem Verfahren 2 sollte das D-Methyldopa zweckmäßig nach der Reduktion zum DL-Methyldopa in einem komplexen Verfahren wiederverwendet werden. Bei dem Verfahren 3 muß das Ausgangsmaterial dla-Acetamid-a-vanillylpropionitril aus dem verhältnismäßig teuren und schwer zugänglichen Vanillin synthetisiert werden. Darüber hinaus weist die zuletzt genannte Verbindung nur ein geringes Ubersättigungsvermögen auf, so daß die Menge an pro Ansatz auskristallisierenden optischen Isomeren außerordentlich gering ist.

Ziel der Erfindung ist es nun, ein wirtschaftliches und technisch einfaches Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins durch direkte optische Trennung anzugeben.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß dieses Ziel dadurch erreicht werden kann, daß man von einem bestimmten DL-N-Acyl-a-methyl-ß(3,4-oxysubstituierten-phenyl)-alanin ausgeht und dieses durch selektive Kristallisation in die entsprechenden optischen Antipoden auftrennt.

Das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Verfahren der eingangs geschilderten Art ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Gemisch DL-N-Formyl-a-methyl-/3-(3,4-methyldioxyphenylalanin oder DL-N-Acetyl-a-methyl-/?-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin einsetzt, die nachstehend als »DL-Acylalanin« bezeichnet werden.

Bei dem erfindungsgemäß eingesetzten DL-Formylalanin bzw. DL-Acetyl-alanin handelt es sich um neue Verbindungen, die auf an sich bekannte Weise durch Formylierung bzw. Acetylierung von DL-Alanin hergestellt werden können. Anschließend wird aus dem dabei erhaltenen racemischen Gemisch eine übersättigte Lösung hergestellt, und diese wird mit Impfkristallen eines der beiden optischen Isomeren (der L- oder D-Form) geimpft, worauf das dem Impfkristall entsprechende optische Isomere selektiv auskristallisiert.

Die zurückbleibende Mutterlauge wird durch Zugabe einer weiteren Menge des »DL-Acylalanins« wiederum übersättigt und dann mit dem anderen optischen Isomeren (der D- oder L-Form) geimpft, wobei wiederum die dem Impfkristall entsprechende optisch aktive Form selektiv erhalten wird.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens können abwechselnd die beiden optischen Isomeren Chargenweise hergestellt werden, so daß schließlich das eingesetzte »DL-Acylalanin« in die entsprechenden l- und D-Formen zerlegt wird. Wenn man die dabei erhaltene L-Form (bzw. die D-Form) in Gegenwart eines Phenols mit Halogenwasserstoffsäure auf übliche Art und Weise hydrolysiert, so erhält man in hoher Ausbeute das gewünschte »L-Methyldopa«.

Es war nun außerordentlich überraschend, daß sich DL-N-Formyl- bzw. DL-N-Acetyl-a-methyl-/?-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin auf diese einfache und wirksame Art und Weise durch selektive Kristallisation direkt in die optischen Antipoden zerlegen läßt. Dies war insbesondere deshalb überraschend, weil es bisher nicht möglich war, durch selektive Kristallisation Verbindungen in ihre optischen Antipoden zu zerlegen, die dem erfindungsgemäß eingesetzten Alanin strukturell sehr nahe stehen, wie z. B. DL-N-Acetyla-methyl-/?(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, DL-N-Acetyl-a-methyl-/i-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-alanin, DL-N-Acetyl-a-methyl-/i-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin und DL-N- Acetyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin. Aus der in der folgenden Tabelle angegebenen Gegenüberstellung von strukturell nahe verwandten

Verbindungen mit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung (Verbindung Nr. 9) geht insbesondere hervor, daß bezüglich der Zerlegbarkeit in die optischen Antipoden durch selektive Kristallisation auch bei sehr naher struktureller Verwandtschaft keinerlei 5 feste Regeln bestehen.

So sind z. B. die Verbindungen Nr. 1, 2, 3 und 9 der nachfolgenden Tabelle durch selektive Kristallisation direkt in ihrer optischen Antipoden zerlegbar, während die übrigen Verbindungen der nachfolgenden Tabelle trotz ihrer nahen strukturellen Verwandtschaft nicht zerlegbar sind. Ein Vergleich der Verbindungen Nr. 1 mit Nr. 10, Nr. 2 mit Nr. 4, Nr. 2 mit Nr. 5, Nr. 2 mit Nr. 11 zeigt, daß selbst Verbindungen, die sich bezüglich der Stellung der Substituenten bzw. bezüglich der Substituenten selbst nur geringfügig voneinander unterscheiden, in bezug auf ihre optische Zerlegbarkeit durch selektive Kristallisation grundsätzlich voneinander verschieden sind. Das zeigt auch der Vergleich der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung Nr. 9 mit den Verbindungen Nr. 5, 6, 7 und 8 sowie mit den Verbindungen Nr. 13 und 14, die sich strukturell außerordentlich nahestehen und dennoch in bezug auf ihre optische Zerlegbarkeit durch selektive Kristallisation grundsätzlich voneinander verschieden sind.

Struktur Optische Zerlegung durch
selektive Kristallisation

HO	CH₃
^H°-C	^- CH₂CCOOH
	NH₂
CH₃O	CH₃
^H0 ~\~\	^- CH₂CCN
	NHCOCH

Zerlegbar

\/— CH₂CHCOOH · Ammoniumsalz

Zerlegbar

NHCOCH₃

HO

CH₂CCOOH

NHCOCH₃ Nicht zerlegbar

H₇C

Nicht Zerlegbar

CH,

CH₂CCOOH

NH, ' Nicht zerlegbar

CH₂CHCOOH NHCOCH, Nicht zerlegbar

Fortsetzung

Struktur

Optische Zerlegung durch selektive Kristallisation

H₂C

O O

/ N

S /

CH₃
CH₂CCOOH · Ammoniumsalz

NHCOCH,

CH₃
CH₂CCOOH

OH

NHCOCH,

CH,

CH₇CCOOH

OH OCH,

CH,

CH₇CCN

NHCOCH,

OCH,

H₂ C

O

CH,

V/

H₂ C

/ \ O

H₇C

H, C

/ S

S /

O O

S₁ /

CH₂CCOOH · Ammoniumsalz NHCOCH₃

CH₃ CH₇CCOOH

NHCOCH,

CH₃ CH₇CCOOH

NHCOCH₇CH,

CH₃ - CH₇CCOOH

NHCO Nicht zerlegbar

Zerlegbar

Nicht zerlegbar

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die erste Stufe des Verfahrens, d. h. die Formylierung bzw. Acetylierung (nachfolgend unter dem Begriff »Acylierung« zusammengefaßt) in an sich bekannter Weise durchgeführt. Der hier verwendete Ausdruck »Acyl« steht für Formyl und und Acetyl.

Bei der Einführung der Acetylgruppe in das dl-Alanin kann die Acetylierung vorzugsweise durch Umsetzung des DL-Alanins mit dem Anhydrid oder Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, der Essigsäure in Gegenwart einer basischen Substanz und eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Essigsäure und Wasser, durchgeführt werden.

Repräsentative Beispiele für basische Substanzen, die für diesen Schritt angewandt werden können, sind organische basische Verbindungen, wie Pyridin, Picolin und ' Dimethylanilin, sowie anorganische Substanzen, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd. Da die organische basische Substanz sowohl als Lösungsmittel als auch als säurebindendes Mittel wirken kann, können solche Substanzen in einem Überschuß gegenüber derjenigen Menge angewandt werden, die als säurebindendes Mittel erforderlich ist. Die zusätzliche Verwendung der oben angegebenen Lösungsmittel ist dann nicht erforderlich.

Die Reaktionstemperatur in dieser Stufe hängt hauptsächlich von der eingesetzten basischen Substanz ab. Allgemein kann man sagen, daß die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 130⁰C liegt, wenn eine organische basische Substanz angewandt wird. Im Falle der Verwendung einer anorganischen basischen Substanz liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur bei etwa 0 bis 50° C.

Die Formylierung in dieser Stufe kann beispielsweise durch Verwendung einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid als Formylierungsmittel durchgeführt werden.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann das in dieser Stufe gewünschte Produkt, d. h. »DL-Acyl-■ alanin«, aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einer verdünnten Säure behandelt, um überflüssige basische Substanzen zu entfernen, wobei das gewünschte »DL-Acylalanin« erhalten wird.

Die zur Durchführung des zweiten Schrittes, d. h. der Zerlegungsstufe, zu verwendenden Lösungsmittel sind solche, die übersättigte Lösungen des »dl-Acylalanins« bilden. Beispiele hierfür sind organische Lösungsmittel, wie aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und Isopropanol; niedere Alkylketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon; aliphatische niedere Alkylester, z. B. Äthylacetat und Isobutylacetat, sowie Mischungen davon. Wäßrige Lösungen davon sind ebenfalls brauchbar. Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, 95%iges Äthanol und Isopropanol.

Zur Übersättigung mit »DL-Acylalanin« können verschiedene Verfahren angewandt werden. Beispiele hierfür sind Konzentrieren, Abkühlen und Variation der Zusammensetzung des angewandten Lösungsmittels, um das »DL-Acylalanin« zu lösen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß eine Lösung des »Di.-Acylalanins« erwärmt oder erhitzt wird, um eine gesättigte Lösung herzustellen, die dann unter Bildung einer übersättigten Lösung abgekühlt wird. Zur Abtrennung des optischen Isomeren aus dieser übersättigten Lösung kann das obenerwähnte Chargen-Verfahren angewandt werden. Das optische Isomere kann jedoch auch nach einem kontinuierlichen Verfahren erhalten werden, das in der Weise ausgeführt wird, daß die übersättigte Lösung durch ein feststehendes Bett geleitet wird, welches das optische Isomere enthält, wodurch eine kontinuierliche optische Zerlegung und Kristallisation erreicht wird.

Die Menge des kristallisierten optischen Isomeren

schwankt in Abhängigkeit von dem Ubersättigungsgrad der Lösung. Je höher der Ubersättigungsgrad ist, desto größer ist die Menge des pro Ansatz auskristallisierten optischen Isomeren. Die Menge des pro Ansatz kristallisierten optischen Isomeren hat jedoch eine gewisse Grenze, da sie innerhalb eines solchen stabilen Bereiches begrenzt ist, in dem der übersättigte Zustand des einen optischen Isomeren, das nach der Kristallisation des anderen optischen Isomeren in Lösung zurückbleibt, in ausreichender Weise aufrechterhalten werden kann.

Der für die Zerlegung und Kristallisation optimale Ubersättigungsgrad einer übersättigten Lösung, die aus einer gesättigten Lösung hergestellt wird, hängt von der Löslichkeitskurve der genannten gesättigten Lösung ab. Beispielsweise ist im Falle einer Lösung in einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol, die Löslichkeitskurve des »DL-Acylalanins« steil. Deshalb beträgt der Ubersättigungsgrad etwa 2 bis 5 g/100 ml bei 30⁰C. Im Falle der Lösung in einem niederen Alkylketon ist dagegen die Kurve mäßig ansteigend und deshalb beträgt der Ubersättigungsgrad etwa 0,2 bis 1,0 g/100 ml bei 3O⁰C.

Die in diesem Schritt angewandte Temperatur zur Herstellung einer übersättigten Lösung von »DL-Acylalanin« durch Abkühlen schwankt mehr oder weniger in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels. Sie liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 5 bis 40° C. Die Temperatur soll jedoch in geeigneter Weise so ausgewählt werden, daß ein stabiler übersättigter Zustand erhalten werden kann. Im übrigen ist die Temperatur im Zeitpunkt der Zerlegung und Kristallisation nicht besonders begrenzt ohne Rücksicht darauf, ob die Herstellung nach dem Chargen- oder kontinuierlichen Verfahren erfolgt. In der Praxis ist es jedoch erwünscht, die Kristallisations-Trennungsoperation bei oder unterhalb Zimmertemperatur durchzuführen, und zwar im Hinblick auf Wirtschaftlichkeit und Verfahrensdurchführung, um einen Lösungsmittelverlust durch Filtration der Kristalle zu vermeiden. Es ist im übrigen eine allgemein bekannte Tatsache, daß die Menge des kristallisierten optischen Isomeren auch durch die Größe der Impfkristalle, das Rühren der Lösung und die Kristallisationszeit beeinflußt wird. Selbst dann, wenn die selektive Kristallisation unter strikt kontrollierten Bedingungen hinsichtlich Übersättigungsgrad und Kristallisationsmenge durchgeführt worden ist, sind die erhaltenen Kristalle nicht immer optisch rein. Der Zweck der Zerlegung selbst kann jedoch in ausreichender Weise erreicht werden, sofern keine übermäßige Kristallisation auftritt. In der Praxis ist es nicht zu beanstanden, wenn die erhaltenen Kristalle optisch unrein sind. Solche Kristalle können leicht optisch rein gemacht werden durch Waschen oder durch Umkristallisieren unter Verwendung eines

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Lösungsmittels in einer Menge, die ausreicht, um das darin enthaltene »DL-Acylalanin« zu lösen.

Anschließend wird der dritte Schritt, d. h. die Hydrolyse zur Entacylierung und Entalkylierung des so erhaltenen L-Acylalanins, nach üblichen Verfahren durchgeführt. Beispielsweise kann dies nach einem Verfahren erfolgen, in dem die Verbindung durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines Phenols oder nach irgendeinem anderen Verfahren entacyliert wird, indem die Verbindung mit verdünnter Säure oder verdünntem Alkali entacyliert und dann durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines Phenols entalkyliert wird.

Das L-N-Acylalanin wird also entweder für einen Zeitraum von mehreren Stunden oder mehreren 10 Stunden, bis zur Beendigung der Hydrolyse mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (18 bis 22% ige Lösung) oder mit einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (18 bis 48%ige Lösung) in Gegenwart eines Phenols umgesetzt, oder es wird für mehrere Stunden bis mehrere 10 Stunden zusammen mit einer verdünnten Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure (2 bis 10%ige Lösung), oder mit einem verdünnten Alkali, wie verdünntem Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxyd (2 bis 10%ige Lösung) unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit wäßrigem Ammoniak oder Natriumhydroxyd, oder mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, neutralisiert. Anschließend wird die neutralisierte Flüssigkeit mehrere Stunden bis mehrere 10 Stunden mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (18 bis 22%ige Lösung) oder mit einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (18 bis 45%ige Lösung), in Gegenwart eines Phenols behandelt.

Der oben beschriebene Hydrolyseschritt wird in Gegenwart eines Phenols, wie Phenol oder Kresol, durchgeführt, da die Bildung von Nebenprodukten durch ein solches Phenol verhindert wird und das gewünschte »L-Methyldopa« bzw. die D-Form in hohen Ausbeuten erhalten werden kann. Das molare Verhältnis des L-optischen oder D-optischen Isomeren zum Phenol liegt in der Regel im Bereich von nicht weniger als 1 und vorzugsweise von etwa 1,5 bis 6.

Nach Beendigung der Hydrolyse wird das gebildete »L-Methyldopa« bzw. das D-Isomere aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, um überschüssiges Phenol und Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Der Rückstand wird in Wasser und einem aliphatischen niederen Alkylester, wie Äthylacetat oder Isobutylacetat, aufgenommen, wobei die Mischung gerührt wird, um den Rückstand aufzulösen. Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und neutralisiert, wobei L-Methyldopa als Rohprodukt abgeschieden wird; dieses wird dann aus Wasser zu reinem »L-Methyldopa« umkristallisiert.

Wie oben ausgeführt, kann nach dem Verfahren der Erfindung »L-Methyldopa« durch direkte optische Zerlegung durch die vorteilhafte selektive Kristallisation des aus DL-Alanin erhaltenen »DL-Acylalanins« hergestellt werden. Dementsprechend stellt das Verfahren der Erfindung eine bemerkenswert gute Methode für die technische Herstellung von »i.-Methyldopa« dar.

Das Verfahren der Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele im einzelnen näher erläutert.

Beispiel 1
a) Herstellung des Ausgangsmaterials

a) 22,3 g dl - α - Methyl - β - (3,4 - methyldendioxyphenyl)-alanin wurden in 100 ml Eisessig und 32 g Essigsäureanhydrid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren 5 Stunden lang allmählich erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssige Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser versetzt, wobei 25,7 g rohes DL-N-Acetyl- a - methyl -β- (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin gewonnen wurden. Die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab reines DL-Acetylalanin, Fp. 160 bis 161⁰C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse.

Analyse für C₁₃H₁₅NO₅:

Berechnet ... C 58,86, H 5,50, N 5,28%;
gefunden .... C 58,51, H 5,76, N 5,20%.

ß) 35,3 g dl - α - Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin wurden in einer Lösung von 7,2 g Natriumhydroxyd in 230 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise 30 g Essigsäureanhydrid zugegeben, während die Temperatur unter 30° C und der pH-Wert im Bereich von 10 bis 11 durch Zugabe einer 20% igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gehalten wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung weitere 3 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht stehengelassen. Die dabei ausgeschiedenen kristallinen Substanzen wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 38,6 g des DL-Acetylalanins erhalten wurden.

γ) Nach dem gleichen Verfahren wie unter ß) beschrieben, jedoch mit der Abänderung, daß das Essigsäureanhydrid durch eine gleiche Menge Acetylchlorid ersetzt wurde, wurden 37,6 g des DL-Acetylalanins erhalten.

b) Zerlegung in die optischen Antipoden

22 g des oben hergestellten DL-N-Acetyl-a-methyl- β - (3,4 - methylen - dioxyphenyl) - alanins (dl - Acetylalanin), wurden unter Rühren bei 50 bis 6O⁰C in 200 ml Methanol unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach dem Abkühlen auf 27° C wurde in die Lösung 1 g eines Pulvers von L-Acetylalanin [α??° =- 58° (c = 0,5, Methanol), Fp. 211 bis 215° C] gegeben. Es wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang leicht gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,5 g rohes L-Acetylalanin, Fp. 210bis215°-C.«r = - 56,0° (c = 0,5, Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an kristallisiertem L-Acetylalanin 0,5 g.

Beispiel 2

20 g des im Beispiel 1 erhaltenen DL-Acetylalanins wurden unter Rühren bei 50 bis 6O⁰C in 200 ml Methanol gelöst, wobei eine klare Lösung erhalten

wurde. Die Lösung wurde dann unter Rühren allmählich abgekühlt. Wenn die Temperatur 37° C erreicht hatte, wurde die Lösung mit 1 g pulverisiertem D-Acetylalanin [af= +58,0° (c = 1, Methanol), Fp. 211 bis 215⁰C] geimpft. Die Lösung wurde während eines Zeitraums von 30 Minuten auf 25° C abgekühlt und dann bei dieser Temperatur für einen Zeitraum von weiteren 60 Minuten leicht gerührt, um eine ausreichende Kristallisation zu bewirken. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 3 ml kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei eine Gesamtmenge von 3,1 g rohes D-Acetylalanin, Fp. 210 bis 215⁰C, aT = + 58,0° (c = 0,5, Methanol), optische Reinheit 99 bis 100%, erhalten wurde. Dem-

entsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem rohem D-Acetylalanin 2,1 g.

Anschließend wurde die Mutterlauge (zusammen mit der Waschflüssigkeit) mit 2 g DL-Acetylalanin versetzt und nach Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens mit 1 g L-Acetylalanin angeimpft, wobei 2,8 g rohes L-Acetylalanin, Fp. 210 bis 215⁰C, _α*·° = - 56,0° (c = 0,5, Methanol), erhalten wurden. Die auskristallisierte Menge betrug also 1,8 g. Die optische Reinheit betrug 97%.

Anschließend wurden D- und L-Acetylalanin abwechselnd kristallisiert, wobei die in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnisse erhalten wurden:

Nr.	Menge an zusätzlichem DL-Acetylalanin	Menge der Mutterlauge*)	Impfkristallmenge	Kristallisierte Menge	(c = 0,5, Methanol)	Fp.
	(g)	(g)	(g)	(g)		(⁰C)
1	3,0	175	D 1,0	2,4	+ 55,0°	210 bis 215
2	3,0	174	L 1,0	2,5	- 54,0°	209 bis 214
3	3,0	176	D 1,0	3,5	+ 55,0°	210 bis 215
4	3,0	174	L 1,0	3,5	- 55,0°	210 bis 215
5	3,0	172	D 1,0	3,0	+ 55,2°	210 bis 215
6	3,0	173	L 1,0	2,9	- 55,0° .	210 bis 215
7	3,0	175	D 1,0	2,8	+ 56,0°	210 bis 215
8	3,0	170	L 1,0	2,9	- 56,8°	210 bis 215

*) Die Menge der Mutterlauge umfaßt auch die Menge der Waschflüssigkeit.

6 g des oben erhaltenen L-Acetylalanins wurden mit 54 g 47%iger Bromwasserstoffsäure und 10,8 g Phenol vermischt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden überschüssige Bromwasserstoffsäure und Phenol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat gelöst, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und gewonnen. Nach dem Entfärben wurde die wäßrige Schicht mit 10%igem wäßrigem Ammoniak, das eine geringe Menge Natriumbisulfit enthielt, bis zu pH 5,5 neutralisiert.

Nachdem die neutralisierte wäßrige Schicht unter 10° C über Nacht stehengelassen worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration ge_: wonnen und mit Eiswasser gewaschen, wobei 4,0 g erhalten wurden. Das Produkt war reines L-Methyldopa-sesquihydrat, a'S° = — 14,0° (c = 1, Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5). Das so erhaltene Hydrat wurde aus der zehnfachen Menge Wasser, das eine geringe Menge Natriumbisulfit enthielt, umkristallisiert, wobei reines L-Methyldopa-sesquihydrat, aT = - 14,0° (c = 1, Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5) erhalten wurde.

Beispiel 3

Die direkte optische Zerlegung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 durchgeführt, wobei diesmal 250 ml Isopropanol an Stelle des Methanols verwendet und 10 g DL-Acetylalanin aufgelöst wurden. Es wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten:

Nr.	Menge an zusätzlichem DL-Acetylalanin	Menge der Mutterlauge	Impfkristallmenge	Kristallisierte Menge	(c = 0,5, Methanol)	Fp.
	(g)	(g)	(g)	(g)		⁰C
1		202	D 1,0	0,8	+ 56,0	210 bis 215
2	1,0	196	L 1,0	1,5	- 56,0	210 bis 215
3	1,5	203	D 1,0	1,5	+ 56,5	210 bis 215
4	1,5	200	L 1,0	1,4	- 55,0	210 bis 215
5	1,5	198	D 1,0	1,5	■ + 56,5	210 bis 215
6	1,5	196	L 1,0	1,5	- 56,3	210 bis 215

3 g des oben erhaltenen L-Acetylalanins wurden mit 65 wurden die gleichen Operationen wie im Beispiel 2

25 ml 20%iger Salzsäure und 6 g Phenol vermischt, durchgeführt, wobei 2,1g des Sesquihydnüs .von

und die Mischung wurde 15 Stunden lang unter rohem »i.-Methyldopa«, u\';° = — 14,1° (c = 1, Phos-

Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion phorsäurepufferlösung vom pH 6,5), erhalten wurden.

Beispiel 4

11,15 g a - Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin wurden in 12,3 g Essigsäureanhydrid und 46 g 99%iger Ameisensäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssige Ameisensäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt. Das kristallisierte DL-N-Formyla-methyl-/3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; es wurden 10,8 g rohes DL-Formylalanin erhalten. Die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab reines DL-Formylalanin, Fp. 160 bis 161° C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

Analyse für C₁₂H₁₃NO₅:

Berechnet ... C 57,37, H 5,22, N 5,58%;

gefunden .... C 57,10, H 5,01, N 6,00%.

20 g DL-N-Formyl-a-methyl-/?-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-alanin (DL-Formylalanin) wurden unter Rühren bei 50 bis 70° C in 200 ml Äthylacetat unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30° C wurde die Lösung mit 1 g eines Pulvers von L-Formylalanin IaT= +38,0° (c = 0,5, Methanol), Fp. 175 bis 177° C] geimpft. Dann wurde während eines Zeitraums von 30 Minuten auf 10°C abgekühlt. Das Rühren wurde für weitere 60 Minuten lang fortgesetzt, wobei auf 2O⁰C gehalten wurde.

Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit 3 ml kaltem Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei insbesamt 2,5 g rohes L-Formylalanin, Fp. 174 bis 175° C, aT = + 37,5° (c = 0,5, Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem L-Formylalanin 1,5 g.

Beispiel 5

20 g DL-Formylalanin wurden unter Rühren bei etwa 50⁰C in 150 ml Aceton unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30⁰C wurde die Lösung mit 1 g eines Pulvers von D-Formylalanin [a J⁰⁰ = - 37,1° (c = 0,5, Methanol), Fp. 175 bis 177⁰C] geimpft. Die Lösung wurde unter leichtem Rühren während eines Zeitraums von 30 Minuten auf 10° C abgekühlt. Während auf 20° C gehalten wurde, wurde für weitere 60 Minuten lang gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit 3 ml kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei insgesamt 2,3 g rohes D-Formylalanin, Fp. 171 bis 173⁰C, al°° = -37,0° (c = 0,5, Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem D-Formylalanin 1,3 g.

In den zurückbleibenden Mutterlaugen (einschl. der Waschflüssigkeit) wurde weiteres DL-Formylalanin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf die gleiche Weise wie oben behandelt, wobei abwechselnd D- und L-Formylalanin erhalten wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

	Menge an	Menge an	Art und Menge an	Menge an	(c = 0,5, MeOH)	Fp.
Nr.	zusätzlichem DL-Formylalanin	Mutterlauge	Impf-Formylalanin	kristallisiertem Formylalanin		CQ
	(g)	(g)	(g)	(g)	+ 37,0	171 bis 173
1	1,5	135	L 1,0	1,2	-36,5	170 bis 173
2	2,0	140	D 1,0	1,5	+ 37,0	171 bis 173
3	2,0	135	L 1,0	1,8	-37,5	174 bis 176
4	1,8	130	D 1,0	1,8	+ 36,5	171 bis 174
5	2,0	135	L 1,0	1,8	-36,5	170 bis 173
6	1,8	131	D 1,0	1,7

3 g des im Beispiel 4 erhaltenen L-Formylalanins wurden mit 25 ml 20% iger Salzsäure und 6 g Phenol versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet, wobei 2,2 g rohes L-Methyldopa-sesquihydrat, af = — 14,0° (c = 1, Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5), erhalten wurden.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des α-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines N-Acyl-a-methyl-^-(3,4-oxysubstituierten-phenyl)-alanins mit Kristallen der entsprechenden L- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Anti- ίο poden und anschließende Hydrolyse in Gegenwart eines Phenols, dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Gemisch DL-N- Formyl - α - methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin oder dl - N - Acetyl - α - methyl-/?-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin einsetzt.