DE1593989A1 - Verfahren zur Herstellung von L-(-)-alpha-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-(-)-alpha-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alaninInfo
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Description
Anmelder: Sankyo Chemical Industries Ltd.
Verfahren zur Herstellung von L-(-)-öü-Methyl-/J-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-(-)-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,
das nachfolgend als "L-Methyldopa" bezeichnet wird.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das L-Methyldopa dadurch hergestellt, daß DL-o(-Methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
(nachfolgend als "DL-Alanin" bezeichnet) unter Herstellung von DL-N-Acyl-dL-methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
(nachfolgend als "DL-Acyl-alanin" bezeichnet) acyliert, das erhaltene DL-Acylalanin
chaargenweise oder kontinuierlich durch selektive Kristallisation in die optischen Isomeren zerlegt und dann
das erhaltene L-optische Isomere in Gegenwart eines Phenols
hydrolysiert wird, um Entacylierung und Entalkylierung zu bewirken.
Es ist bekannt, L-Methyldopa nach den folgenden drei Ver
fahren herzustellen:
1. Es wird ein Verfahren durchgeführt, bei dem D- und L-Salze
von DL-N-Acetyl-ot-methyl-/S-(3,4-dimethoxyphenyl)-
alanin und 1 -(-) -οί-Phenyläthylamin hergestellt werden, das
■ L-SaIz vom D-Salz unter Benutzung der verschiedenen Löslichkeit
für Lösungsmittel getrennt wird, das genannte L-SaIz als L-N-AcetyΙ-ά-methy1-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin
in Freiheit gesetzt wird und anschließend hydrolysiert wird, wobei L-Methyldopa erhalten wird. Vergleiche
"Journal of Organic chemistry", 2£, 2053 (1964).
2. Es wird DL-ot-Methyl-ß-( 3,4-dihydroxyphenyl) -alanin unmittelbar
optisch zerlegt, wobei L-Methyldopa erhalten wird. (Vgl. USA-Patentschrift Nr. 3,158,648).
3. Es wird DL-^.-Acetamid-o(-vanillylpropionitril unmittelbar
optisch zerlegt, wobei L-(-)-iaAcetamid-o/-vanillylpropionitril
erhalten wird, welches dann unter Bildung von L-Methyldopa hydrolysiert wird. (Vgl. Japanische Patent-Veröffentlichung
Nr. 7,698/1966.)
Diese bekannten Verfahren haben jedoch bei der technischen Herstellung
von L-Methyldopa verschiedene Nachteile. Bei den Verfahren 1 muß das 1 -(-)-od-Phenyläthylamin getrennt synthetisiert
werden und ist verhältnismäßig teuer. Darüberhinaus liegt es als Flüssigkeit vor und ist deshalb schwierig abzutrennen.
Im Verfahren 2 sollte das D-Methyldopa notwendigerweise nach
Reduktion zu DL-Methyldopa in einem komplexen Verfahren wieder
verwendet werden. Bei dem Verfahren 3 muß das Ausgangsmaterial DL-oo-Acetamid-oir-vanillylpropionitril aus dem verhältnismäßig
teurem und schwer zugänglichem Vanilin syntheti-
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siert werden. Darüberhinaus besitzt die genannte Verbindung nur ein geringes ttbersättigungsvermögen. Deshalb
ist die Menge an optischen Isomeren, das pro Ansatz auskristallisiert, unvorteilhaft gering.
Überraschenderweise wurde nunmehr ein technisch in vorteilhafter Weise durchführbares Verfahren zur Herstellung
von L-Methyldopa gefunden. Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird DL-Alanin, das leicht und unter
geringen Kosten zugänglich ist, acyliert, wobei DL-Acylalanin hergestellt wird, das erhaltene DL-Acylalanin
unmittelbar durch selektive Kristallisation in die optischen Isomeren zerlegt und dann das erhaltene L-optische
Isomere unter Bildung von L-Methyldopa hydrolysiert.
Das DL-Acylalanin ist eine neue bisher unbekannte Verbindung.
Sie wird nach an sich bekannten Verfahren durch Acylierung von Dl-Alanin hergestellt. Dann wird eine übersättigte
Lösung des DL-Acylalanins hergestellt und mit einem optischen Isomeren von einem Typ (L- oder D-Form)
in Form von Impfkristallen angeimpft, worauf eine optisch aktive Substanz selektiv auskristallisiert, die identisch
mit dem Typus der Impfkristalle ist. Die Mutterlauge wird durch Zugabe einer weiteren Menge DL-Acylalanin wiederum
übersättigt und dann mit einem optischen Isomeren des anderen Typus (D- oder L-Form) angeimpft, wobei eine andere
optisch aktive Substanz erhalten wird, die hiermit identisch ist. Wenn das obige Verfahren wiederholt wird,
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können abwechselnd entgegengesetzte optische Isomere gemäß dem sogenannten chargenweisen Verfahren erhalten werden
und das DL-Acylalanin wird in L-Acylalanin und D-Acylalanin
optisch zerlegt. Das so erhaltene L-Acylalanin wird dann mit Halogenwasserstoff säure in Gegenwart eines
Phenoles nach der üblichen Verfahrensweise hydrolysiert, wobei das gewünschte L-Methyldopa in hohen Ausbeuten hergestellt
werden kann.
Es ist sehr überraschend, daß das neue DL-Acylalanin nach
dem selektiven Kristallisationsverfahren unmittelbar optisch zerlegt werden kann, und zwar im Hinblick auf die Tatsache,
daß es nicht möglich war, nach dem selektiven Kristallisationsverfahren Verbindungen optisch zu zerlegen, die
dem DL-Acylalanin ähnlich sind, wie beispielsweise DL-N-Acetyl-^methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin,
DL-N-Acetyl-oC-methyl-ß-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)
-alanin, DL-N-Acetyl-0t-methyl-^-(3,4-diacethoxyphenyl)-alanin
und DL-N-Acetyl-/5-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin.
Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann die erste Stufe, d.h. der Acylierungsschritt
nach irgendeinem dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Der Ausdruck "Acyl" im Sinne der vorliegenden
Erfindung soll niedere aliphatische Acylgruppen wie Formyl, Acetyl usw. umfassen. Formyl und Acetyl und
insbesondere die Acetylgruppe sind im Hinblick auf die geringen Kosten und die Wirtschaftlichkeit sowie die
Leichtigkeit der Entacylierung und der Behandlung nach der Hydrolyse bevorzugt.
209816/HS5 _ ^ .
*~ ' 1593983
Bei der Einführung dieser Acylgruppen mit Ausnahme der Formylgruppe in das BL-Alanin kann die Acylierung vorzugsweise
durch Umsetzung des DL-Alanins mit dem Anhydrid oder Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid der niederen
aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart einer basischen Substanz und eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels
wie Benzol, (Eoluol, Essigsäure und Wasser durchgeführt
werden. Repräsentative Beispiele für b^Lsche Substanzen, die für diesen Schritt angewandt werden können,
sind organische basische Substanzen wie Pyridin, Picolin und Bimethylanilin sowie anorganische Substanzen wie Matrium-
und Ealiumhydroxide. Da die organische basische Substanz sowohl als Lösungsmittel als auch als Säurebindendes
Mittel wirken kann, können solche Substanzen in einem Überschuß über derjenigen Menge angewandt werden,
die als Säure-bindendes Mittel erforderlich ist. Die zusätzliche Anwendung solcher Lösungsmittel, wie sie
oben angegeben sind, ist dann nicht erforderlich. Die Reaktionstemperatur für die Stufe hängt hauptsächlich
von der angewandten basischen Substanz ab. Allgemein kann man sagen, daß die bevorzugte Reaktion»temperatur zwischen
etwa 800C und 15O0C liegt, wenn eine organische TJasische
Substanz angewandt wird. Im Fall der Terwendung einer anorganischen basischen Substanz liegt die bevorzugte Heaktionstemperatur
bei etwa 00C - 500C. Die Pormylierung
in dieser Stufe kann erfolgreich beispielsweise durch
Anwendung einer Mischung von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel durchgeführt werden.
209816/1455 . 6 -
-6- 1593389
Hach Vervollständigung der Reaktion kann das in dieser StU-fe
gewünschte Produkt, d.h. BL-Aeylalandn aus dem Reaktionsgemisch
nach Verfahren gewonnen werden, die dem auf diesem technischen G-ebiet tätigen Fachmann allgemein "bekannt sind.
Beispielsweise wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt» und der Rückstand wird
mit einer verdünnten Säure behandelt, um überflüssige basische Substanzen zu entfernen, wobei das gewünschte
BL-Acylalanin erhalten wird. Die zur Durchführung des
zweiten Schrittes, d.h. der Zerlegungsstufe zu verwendenden Lösungsmittel können irgendwelche solche sein, die
übersättigte Lösungen von BL-Aeylalanin bilden. Beispiele
hierfür sind organische Lösungsmittel wie aliphatiscbe Alkohole, z.B. Methanol, Xthanol und Isopropanol; niedere
Alkylketone, z.B. Aceton und Methylathylketonj aliphatische
niedere Alkylester, z.B. Ithylaeetat und Isobutylaeetat
sowie Mischungen davon. Wässrige Lösungen davon sind ebenfalls brauchbar. Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische
f Alkohole, insbesondere Methanol, 95$iger Ithanol und Isopropanol.
Zur Übersättigung mit BL-Acylalanin können verschiedene
Verfahren angewandt werden. Beispiele hierfür sind Eonzentrieren, Abkühlen und Variation der Zusammensetzung
des angewandten Lösungsmittel, um das BL-Acylalanin
Μ zu lösen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung des
JjJ Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung liegt darin,
o> daß eine Lösung von BL-Aeylalanin erwärmt oder erhitzt
-* wird, um eine gesättigte Lösung herzustellen, welche dann
m unter Bildung einer übersättigten Lösung abgekühlt wird.
cn
Zur Abtrennung des optischen Isomeren aus dieser übersättigten Lösung kann das oben erwähnte sogenannte
chargenweise Verfahren angewandt werden. In alternativer Weise kann das optische Isomer jedoch auch nach dem sogenannten
kontinuierlichen Verfahren erhalten werden, welches in.der Weise ausgeführt wird, daß die übersättigte
Lösung durch ein feststehendes Bett geleitet wird, daß das optische Isomere enthält, wobei eine kontinuierliche, optische
Zerlegung und Kristallisation bewirkt wird.
Die Menge des kristallisierten optischen Isomeren schwankt in Abhäig-gkeit von dem Übersättigungsgrad der Lösung. Je
höher der Übersättigungsgrad ist, desto größer ist die Menge des pro Ansatz auskristallisierten optischen Isomeren.
Die Menge des pro Ansatz; kristallisierten optischen Isomeren hat jedoch eine gewisse Grenze, da sie innerhalb
eines solchen stabilen Bereiches begrenzt ist, lindem der
übersättigte Zustand des einen optischen Isomeren, das nach der Kristallisation des anderen optischen Isomeren
als Lösung zurückbleibt, in ausreichender Weise aufrechterhalten werden kann.
Der für die Zerlegung und Kristallisation optimale Übersättigungsgrad
einer übersättigten Lösung, die aus einer gesättigten Lösung hergestellt wird, hängt von der Löslichkeit
skurve der genannten gesättigten Lösung ab. Beispielsweise ist im Falle einer Lösung in einem aliphatischen
Alkohol wie Methanol die Löslichkeitskurve von DL-Acylalanin steil. Deshalb beträgt der Übersättigungsgrad
etwa 2-5 g/100 ml bei 3O0C. Im Falle der Lösung in
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einem niederen Alkylketon ist dagegen die Kurve mäßig ansteigend, und deshalb beträgt der Übersättigungsgrad etwa
0,2-1,0 g/100 ml bei 300C.
Die in diesem Schritt angewandte Temperatur zur Herstellung einer tibersättigten Lösung von DL-Acylalanin durch Abkühlen
schwankt mehr oder weniger in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels. Sie liegt gewöhnlich
im Bereich von etwa 5°-4O°C. Die Temperatur soll jefc
doch in geeigneter Weise so ausgewählt sein, daß ein stabiler übersättigter Zustand erhalten werden kann. Im übrigen
ist die Temperatur im Zeitpunkt der Zerlegung und Kristallisation niiit besonders begrenzt ohne Rücksicht darauf, ob
die Herstellung nach dem chargenweisen oder kontinuierlichen Verfahren erfolgt. In der Praxis ist es jedoch erwünecht,
die Kristallisations-Trennungsoperation bei oder unterhalb Zimmertemperatur durchzuführen, und zwar hinsichtlich -awf
Wirtschaftlichkeit und Verfahrensdurchführung, um einen
Lösungsmittelverlust durch Filtration der Kristalle zu vermeiden. Es ist im übrigen eine allgemein bekannte Tatsache,
daß die Menge des kristallisierten optischen Isomeren durch die Größe der Impfkristalle, den gerührten Xustand der
Lösung und die Kristallisationszeit beeinflußt wird. Selbst dann, wenn die selektive Kristallisation unter strikt
kontrollierten Bedingungen hinsichtlich Öbersättigungsgrad und Kristallisationsmenge durchgeführt worden ist,
sind die erhaltenen Kristalle nicht immer optisch rein. Der Zweck der Zerlegungselbst kann jedoch in ausreichender
Weise erreicht werden, sofern keine exzessive Kristallisation
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bewirkt worden ist. In der Praxis ist es nicht zu beanstanden, daß die erhaltenen Kristalle optisch unrein sind. Solche
Kristalle können leicht optisch rein gemacht werden, indem gewaschen oder umkristallisiert wird unter Verwendung eines
Lösungsmittels in einer Menge, die ausreicht, um das darin enthaltene DL-Acylalanin zu lösen.
Anschließend wird der dritte Schritt, d.h. die Hydrolyse zur Entacylierung und Entalkylierung des so erhaltenen
L-Acylalanine nach üblichen Verfahren durchgeführt. Beispielsweise
kann dies nach einem Verfahren erfolgen, in dem die Verbindung durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure
in Gegenwart eines Phenoles oder nach irgendeinem anderen Verfahren entacyliert wird, indem die Verbindung
mit verdünnter Säure oder verdünntem Alk ali entacyliert und dann durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure
in Gegenwart eines Phenoles entalkyliert wird. Das L-N-Acylalanin wird also entweder für einen Zeitraum von
mehreren Stunden oder mehreren 10 Stunden, bis die Hydrolyse im wesentlichen beendet ist, mit einer wässrigen
Chlorwasserstoffsäurelösung (18-22 $>
Lösung) oder mit einer wässrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure wie Bromwasserstoffsäure (18-48 # Lösung), die, wenn sie
unter Rückfluß erhitzt wird, in Gegenwart eines Phenoles gesättigt werden kann, umgesetzt, oder es wird für mehrere
Stunden bis mehrere 10 Stunden zusammen mit einer verdünnten Mineralsäure wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder
Schwefelsäure (2-10 $> Lösung) oder mit einem verdünnten
Alkali wie verdünntem Natrium-, Kalium- oder Barium-
209816/USS ««Ό"«« -10-
hydroxid (2-10 % Lösung) am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird dann mit einem Alkali, wie wässrigem Ammoniak oder Natriumhydroxid, oder mit einer Säure wie
Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure neutralisiert. Anschließend wird die neutralisierte Flüssigkeit mehrere
Stunden bis mehrere 10 Stunden mit einer wässrigen Chlorwasser stoff säurelösung (18-22 $>
Lösung) oder mit einer wässrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure wie Bromwasserstoffsäure
(18-45 # Lösung), die, wenn sie unter Rückfluß erhitzt wird, in Gegenwart eines Pheiols gesättigt
werden kann, behandelt.
Der oben beschriebene Hydrolyseschritt sollte in Gegenwart eines Phenoles wie Phenol oder Kresol durchgeführt
werden, da die Bildung von Nebenprodukten durch ein solches Phenol verhindert wird, wobei das gewünschte L-Methyldopa
in hohen Ausbeuten erhalten werden kann. Das molare Verhältnis des L-optischen Isomeren zum Phenol liegt in der
Regel im Bereich von nicht weniger als 1 und vorzugswei- \ se von etwa 1,5-6.
Nach Beendigung der Hydrolyse wird das gebildete L-Methyldopa aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen.
Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, um überschüssiges Phenol
und Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Der Rückstand wird in Wasser und einem aliphatischen niederen Alkylester wie
Äthylacetat oder Isobutylacetat aufgenommen. Die Mischung wird gerührt, um den Rückstand aufzulösen. Dann wird die
- 11 209816/1455
BAD ORiQlNAt
wässrige Schicht abgetrennt und gewonnen. Diese wässrige Schicht wird neutralisiert, z.ETveiner Base wie wässrigem
Ammoniak oder mit einem niederen intramolekularen Äther wie Äthylenoxid, wobei I-Methyldopa als rohes Produkt
abgeschieden wird, welches dann aus Wasser unter Bildung von reinem I-Methyldopa umkristallisiet wird. Weiter wird
das erwähnte DL-Alanin aus Safrol hergestellt, welches leicht und unter geringen Kosten zugänglich ist. Das DL-Alanin
wird also beispielsweise dadurch erhalten, daß Safrol zu Isosafrol isomerisiert, das Isosafrol oxydiert,
das erhaltene 3»4-Methylendioxyphenylaceton mit Hatriumcyanid
und Ammoniumcarbonat unter Bildung von 5-Methyl-5-(3'f4*-methylendioxybenzyl)-hydantoin
umgesetzt und dann das genannte Hydantoin mit einem Alkali hydrolysiert wird.
Das 1-Alanin wird auf die oben beschriebene Weise in das
nützliche L-Methyldopa umgewandelt. Auf der anderen Seite
kann das D-Acylalanin in 3,4-Methylendioxyphenylaceton
dadurch umgewandelt werden, daß es beispielsweise mit einer verdünnten Mineralsäure wie verdünnter Chlorwasser- oder
Schwefelsäure, oder einem verdünnten Alkali entaeyliert und dann mit einer Hypohalogenwasserstoffsäure wie unterchlori-ger
oder unterbromiger Säure oder mit einem Alkalimetallsalz davon oxydiert wird. Deshalb kann schließlich
das gesamte DL-Acylalanin einschließlich des D-Acylalanins
in das L-Methyldopa übergeführt werden.
Wie oben ausgeführt wird, kann gemäß dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung das L-Methyldopa durch direkte optische
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Zerlegung nach der vorteilhaften selektiven Kristallisation des aus DI-Alanin erhaltenen DL-Aeylalanins hergestellt werden.
Dementsprechend stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswert ausgezeichnete Methode für
die handelsübliche Gewinnung von L-Methyldopa dar.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele im einzelnen weiter erläutert.
I Beispiel 1:
a) 22,3 g DL-^-Me thy l-/?>-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
wurden in 100 ml Eisessig und 32 g Essigsäureanhydrid gelöst.
Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren 5 Std. lang allmählich erhitzt. Bach Beadigung der Reaktion wurde überschüssige
Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser versetzt,
wobei 25,7 g rohtfes DL-N-Acetyl-<<rmethyl-^-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
gewonnen wurden. Umkristallisation aus wässrigem Methanol ergab reines DL-Acetylalanin
vom Schmelzpunkt 160-1610C. Die Elementaranalyse ergab
die folgenden Ergebnisse.
Berechnet für C13H15NCk 0 58,8656; H 5,70%; N 5,28%
gefunden: C 58,5196; H 5,76%; N 5,20%.
b) 35,3 g DL-olrMethyl-^-(3,4-m9thylendioxyphenyl)-alanin
wurde in einer Lösung von 7,2 g Natriumhydroxid in 230 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise
30 g Essigsäureanhydrid zugegeben, während die Temperatur unter 30OC und der pH-Wert im Bereich von
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BAD
10-11 durch Zugabe von einer 20#igen wässrigen Natriumhydroxidlösung
gehalten wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung weitere 3 Std. gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht stehengelassen. Dabei ausgeschiedene
kristalline Substanzen wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 38,6 DL-Acetylalanin erhalten wurden.
c) Nach dem gleichen Verfahren wie oben unter b) beschrieben, jedoch mit der Abänderung, daß das Essigsäureanhydrid
durch eine gleiche Menge Acetylchlorid ersetzt wurde, wurden 37,6 g DL-Acetylalanin erhalten.
22g DL-N-Acetyl-pk-methy1-ßy- (3,4-methylen-dioxyphenyl) alanin
(DL-Acetylalanin) r-4ie-geaäe--Be±Bpl*e~r~T erhalten wurden,
wurden unter Rühren bei 50-6O0C in 200 ml Methanol unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach Abkühlen
auf 270C wurde in die Lösung 1 g eines Pulvers von L-Acetylalanin
/Ί*-ν2°° = -58° (C - 0,5 Methanol), F.p. 211°-
215Ο£7 gegeben. Es wurde bei dieser Temperatur 10 Min. lang
leicht gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet,
wobei 1,5 g rohes L-Acetylalanin F.p. 210-2150C, <££D υ =
-56,0° (C - 0,5 Methanol) erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an kristallisiertem L-Acetylalanin 0,5 g·
-H-
BAD CftiGlNAL 209816/U55
,20 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen DL-Acetylalanins wurden
unter Rühren bei 50-6O0C in 200 ml Methanol gelöst, wobei eine klare lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde
dann unter Rühren allmählich abgekühlt. Wenn die Temperatur 37OC erreicht hatte, wurde die Lösung mit 1 g pulverisiertem
D-Acetylalanin /~oC|2°C = +58,0 (C - 1 Methanol),
P.p. 211-215°C7 geimpft. Die Lösung wurde während eines
Zeitraums von 30 Min. auf 250C abgekühlt und dann bei dieser
Temperatur für einen Zeitraum von weiteren 60 Min. leicht gerührt, um eine ausreichende Kristallisation zu
!wirken. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert, mit 3 ml kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei
eine Gesamtmenge von 3,1 g rohes D-Acetylalanin, P.p. 210-2150C, ο^6°° = +58,0° (C - 0,5 Methanol), optische
Reinheit: 99-1OO# erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem roh*em D-Acetylalanin
2,1 g. Anschließend wurd-e die Mutterlauge (zusammen
mit der Waschlauge) mit 2 g DL-Acetylalanin versetzt und nach Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens
mit 1 g L-Acetylalanin angeimpft, wobei 2,8 g
rohes L-Acetylalanin, P.p. 210-2150C, d.^6°G s -56,0° (C =
0,5 Methanol), erhaltei^wurden. Die auskristallisierte
Menge betrug also 1,8 g. Die qfcische Reinheit betrug
97 #. Anschließend wurden D- und L-Acetylalanin abwechselnd
kristallisiert, wobei die in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnisse erhalten wurden;
- 15 209816/U55 bad ORiQlNAl
| Nr. | Menge von zu sätzlichem DL-Acety1- alanin g |
Menge der Mutterlauge* S |
Impf- krietall- menge g |
kriatalli- aierte Menge g |
^2600 (σ » o,5 Methanol") |
F.p. (0C) |
| 1 | 3,0 | 175 | D 1,0 | 2,4 | +55,0° | 210-215 |
| 2 | 3,0 | 174 | L 1,0 | 2,5 | -54,0 | 209-214 |
| 3 | 3,0 | 176 | D 1,0 | 3,5 | + 55,0 | 210-215 |
| 4 | 3,0 | 174 | L 1,0 | 3,5 | -55,0 | 210-215 |
| 5 | 3,0 | 172 | D 1,0 | 3,0 | +55,2 | η |
| 6 | 3,0 | 173 | L 1,0 | 2,9 | -55,0 | η |
| 7 | 3,0 | 175 | D- 1,0 | 2,8 | +56,0 | η C<% |
| 8 | 3,0 | 170 | L 1,0 | 2,9 | -56,8 | π |
*Die Menge der Mutterlauge umfaßt auch die Menge der Waschlauge.
CO CO CO OO CO
Die unmittelbare optische Zerlegung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben durchgeführt, wobei
250 ml Isopropanol anstelle des Methanols verwendet und 10 g DL-Acetylalanin aufgelöst wurden. Es wurden die in der
nachfolgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten:
Nr. Menge von Menge der Impf- kristalli-j25°C F.p.
zusatz- Mutter- kristall- sierte D α,
lichem lauge menge Menge (C=O,5 DL-Acetyl- Methanol)
»alanin
g g g g
g g g g
| 1 | - | 202 | D | 1,0 | 0,8 | +56,0° | 210-21* |
| CVl | 1,0 | 196 | L | 1,0 | 1,5 | -56,0 | Il |
| 3 | 1,5 | 203 | . D | 1,0 | 1,5 | +56,5 | η |
| 4 | 1,5 | 200 | L | 1,0 | 1,4 | -55,0 | Il |
| VJl | 1,5 | 198 | D | 1,0 | 1,5 | +56,5 | It |
| 6 | 1,5 | 196 | L | 1,0 | 1,5 | -56,3 | Il |
| Beispiel 5: |
6 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen L-Acetylalanins wurden
mit 54 g 47#iger Bromwasserstoffsäure und 10,8 g Phenol vermischt.
Die Mischung wurde 3 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden überschüssige Bromwasserstoffsäure
und Phenol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser und 30 ml
Äthylacetat gelöst, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und gewonnen. Nach Entfärben wurde die wässrige
Schicht mit 10bigem wässrigem Ammoniak, der eine geringe
Menge Natriumbisulfit enthielt, auf pH 5,5 neutralisiert.
- 17 209816/U55
Nachdem die neutralisierte wässrige Schicht unter 1O0G
über Nacht stehengelassen worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gewonnen und mit
Eiswasser gewaschen, wobei 4,0 g erhalten wurden. Das Produkt war reines .L-Methyldopa-sesquihydrat und besaß dj. =
-14,0° (C = 1 Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5). Das
so erhaltene Hydrat wurde aus der aehnfachen Menge Wasser, das eine geringe Menge Natriumbisulfit enthielt, umkristallisiert,
wobei reines L-Methyldopa-sesquihydrat, oU. =
-14,0° (C = 1 Phosphorsäürepufferlösung vom pH 6,5) erhalten
wurden.
"3 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen L-Acetylalanins wurden
mit 25 ml 20$iger Salzsäure und 6 g Phenol vermischt, und die Mischung wurde 15 Stdlang am Rückfluß erhitzt. Nach
Beendigung der Reaktion wurden die gleichen Operationen wie im Beispiel 5 beschrieben durchgeführt, wobei 2,1 g
POOfi ο
des Sesquihydrates von rohem L-Methyldopa, oi^ = -14,1
(G = 1 Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5), erhalten wurden.
11,15 g o6-Methyl-/3-( 3,4-methylendioxyphenyl) -alanin wurden
in 12,3 g Essigsäureanhydrid und 46 g 99#iger Ameisensäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei
Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssige Ameisensäure durch Destillation unter
- 18 -
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vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit ml Wasser versetzt. Das kristallisierte DL-N-I?ormyl-o6-methyl-/J-(
3,4-methylendioxyphenyl) -alanin wurde filtriert,
mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 10,8 g rohes DL-Formylalanin erhalten. Umkristallisation
aus wässrigem Methanol ergab reineDL-Pormylalanin,
F.p. 160-1610C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden
Ergebnisse:
. Berechnet für C H NO : C 57,37%; H 5,22%; N 5,58%,
12 13 5
gefunden: C 57,10%; H 5,01%; N 6,00%.
20 g DL-N-Formyl-oC-methyl-/i-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-alanin
(DL-iOrmylalanin) wurden unter Rühren bei 50-700C
in 200 ml Äthylacetat unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach Abkühlen auf 300C wurde die Lösung mit 1 g
eines Pulvers von L-Formylalanin /7^170C = +38,0° (C =
D 0,5 in Methanol), F.p. 175-177°C7 geimpft. Dann wurde
über einen Zeitraum von 30 Min. auf 100C abgekühlt. Das
Rühren wurde für weitere 60 Min. lang fortgesetzt, wobei auf 200C gehalten wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden
filtriert, mit 3 ml kaltem Ithylacetat gewaschen und
dann getrocknet, wobei 2,5 g Gesamtmenge rohes L-Pormylalanin, P.p. 174-1750C, 06^° ° = +37,5° (C = 0,5 in Methanol),
erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem L-Por»ylalanin 1,5 g.
- 19 -209816/U55
20 g DL-Formylalanin wurden unter Rühren "bei etwa 5O0G in
150 ml Aceton unter Bildung einer klaren Lösung gelöst.
Mach Abkühlen auf 300G wurde die Lösung mit 1 g eines Pulvers
von D-Formylalanin /"^200C = -37,1° (G = 0,5 in
D
Methanol), F.p. 175-177°C7 geimpft. Die Lösung wurde unter leichtem Rühren über einen Zeitraum von 30 min. auf 100G abgekühlt. Während auf 2O0C gehalten wurde, wurde für weitere 60 Min. lang gerührt. Die abgeschiedenen'Kristalle wurden filtriert, mit 3 ml kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 2,3 g Gesamtmenge rohes D-Formylalanin, F.p. 171-173°C, öi^°°G = -37,0° (C = 0,5 in Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem D-Formylalanin 1,3 g.
Methanol), F.p. 175-177°C7 geimpft. Die Lösung wurde unter leichtem Rühren über einen Zeitraum von 30 min. auf 100G abgekühlt. Während auf 2O0C gehalten wurde, wurde für weitere 60 Min. lang gerührt. Die abgeschiedenen'Kristalle wurden filtriert, mit 3 ml kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 2,3 g Gesamtmenge rohes D-Formylalanin, F.p. 171-173°C, öi^°°G = -37,0° (C = 0,5 in Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem D-Formylalanin 1,3 g.
In den zurückbleibenden Mutterlaugen (einschl. Waschlaugen) wurde weiteres DL-Formylalanin gelöst. Die erhaltene Lösung
wurde auf die gleiche Weise wie oben behandelt, wobei abwechselnd D- und L-Formylalanin erhalten wurden. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle weiedergegeben.
Nr. Menge an Menge an Art und Menge an ,26 F.p. zusatz- Mutter- Menge an kristalli- *D /Op\
lichem lauge Impf- siertem (C=O,5 ^ '
DL-Formyl- Formyl- formyl- in MeOH) alanin alanin alanin
g g g g
135 L 1,0 1,2
UO D 1,0 1,5
135 L 1,0 1,8
130 D 1,0 1,8 135 L 1,0 1,8
131 D 1,0 1,7 209816/U55
| 1 | 1,5 |
| 2 | 2,0 |
| 3 | 2,0 |
| 4 | 1,8 |
| 5 | 2,0 |
| 6 | 1,8 |
| +37,0 | 171-1 | 73 |
| -36,5 | 170-1 | 73 |
| +37,0 | 171-1 | 73 |
| -37,5 | 174-1 | 76 |
| +36,5 | 171-1 | 74 |
| -36,5 | 170-1 | 73 |
| - 20 - |
Beispiel 10;
3 g des gemäß Beispiel 7 erhaltenen L-Formylalanins wurden
mit 25 ml 20$iger Salzsäure und 6 g Phenol versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Std. lang am Rückfluß
erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie im Beispiel
erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie im Beispiel
4 beschrieben aufgearbeitet, wobei 2,2 g rohes L-Methyldopa-sesquihydrat,
oUT = -14,0 (C = 1 in einer Phosphor
säurepufferlösung vom pH 6,5), erhalten wurden.
209816/U55
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von L-(-)-^-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,
dadurch gekennzeichnet, daß DL-N-Acyl-t?0-methyl-^-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
unmittelbar chargenweise oder kontinuierlich durch selektive Kristallisation in die optischen
Isomeren zerlegt und dann das erhaltene L-optische Isomere in Gegenwart eines Phenols hydrolysiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das DL-N-Acetyl-t?o-methyl-P-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
in die optischen Isomeren zerlegt und das erhaltene L-optische Isomere in Gegenwart eines Phenols
hydrolysiert wird.
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß DL-ck-Methyl-/}-( 3,4-methylendioxyphenyl)-alanin unter
Herstellung von DL-U-Acyl-oi.-methyl-/i-(3»4-ittethylendioxyphenyl)-alanin
acyliert, das erhaltene Produkt unmittelbar chargenweise oder kontinuierlich durch
selektive Kristallisation in die optischen Isomeren zerlegt und dann das erhaltene L-optische Isomere in
Gegenwart eines Phenols hydrolysiert wird.
Dr.T./rei
209816/U55
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5273666 | 1966-08-11 | ||
| JP5273666 | 1966-08-11 | ||
| JP1101667 | 1967-02-21 | ||
| JP1101667 | 1967-02-21 | ||
| DES0109122 | 1967-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593989A1 true DE1593989A1 (de) | 1972-04-13 |
| DE1593989C DE1593989C (de) | 1973-06-20 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2375218A1 (fr) * | 1976-12-24 | 1978-07-21 | Basf Ag | 2-imidazoline-5-ones a substitution chirale |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2375218A1 (fr) * | 1976-12-24 | 1978-07-21 | Basf Ag | 2-imidazoline-5-ones a substitution chirale |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3574725A (en) | 1971-04-13 |
| BE701319A (de) | 1967-12-18 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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