Verfahren zur Herstellung von Estern von α-Alkylthyroninderivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von Estern von α-Alkyl-thyronin- derivaten der allgemeinen Formel:
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worin R1 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine Amino- gruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff- oder Jodatome stehen und R6 einen gegebenenfalls substituier ten geradkettigen oder verzweigten Alkykest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder einen Aralkylrest bedeutet,
sowie gegebenenfalls Salzen dieser Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Als Substituent des Restes RB kommt insbe sondere eine Gruppe H
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Arteriosklerose <B>0,01</B> mg ,0/o. in der R, und R$ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder zusammen genommen mit dem Stickstoffatom für ein gegebenen- Im falls durch weitere Heteroatome unterbrochenes hetero- cyclisches Ringsystem stehen, in Betracht.
Vorzugsweise steht die Gruppe
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für den Morpholin-, Piperidin-, Pyrrolidin- oder den 4-Alkylpiperazinrest. Es ist eine klinische und pathologisch-anatomische Erfahrung, dass Sklerosen der Blutgesässe bei einer Überfunktion der Schilddrüse selten zu beobachten sind. Es sind daher auch schon lange Versuche bekannt, die und vor allem die Coronarsklerose durch Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu be- einflussen. Experimentell ist eine solch günstige Beein flussung durch eine Senkung des Lipid- und insbeson dere des Cholesterinspiegels im Serum nachweisbar.
Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhö hung des Grundumsatzes auf, die eine Anwendung zu mindest bei Coronarsklerosen erschwert oder verhindert. Es wird z. B. der Grundumsatz bei männlichen Ratten, gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches, mg L-Thyroxin durch subkutane Applikation von pro kg Ratte signifikant erhöht.
Aus dem irischen Patent Nr. 362/65 ist ersichtlich, dass man durch Einfügung einer α-Alkylverzweigung in das Molekül bestimmter Thyroninderivate zu Verbin dungen gelangt, die den Vorzug haben, den Serum cholesterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grund umsatz zu erhöhen. Gibt man z. B. Ratten, die mit einer cholesterinreichen Diät ernährt wurden, über 14 Tage täglich 1000 y-α-Methylthyroxin-Natrium pro kg Ratte subkutan, so sinkt der Serumcholesterinspiegel der Be behandelten Tiere von 380 mg % auf 265 stimmt man den Grundumsatz bei Ratten, so ergibt die subkutane Applikation von 4 mg dl-α-Methylthyroxin/kg Ratte keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauches. Vergleich zu L-Thyroxin ergibt dl-α-Methyl-thyroxin erst bei der 2000fachen Dosis eine schwache Erhöhung des Sauerstoffverbrauches.
Die antigoitrogene Wirkung, das ist die Aufhebung der durch Thiouracil hervorgeru fenen Vergrösserung der Schilddrüse bei der Ratte, kann als weiteres Mass für die unerwünschte thyreomimetische Wirkung einer Verbindung herangezogen werden. Dabei entsprechen 20 mg dl-a-Methyl-thyroxin in ihrer Wir kung 0,020 mg L-Thyroxin. Eine Verminderung der Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabreichung von Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der thyreotoxischen Wirkung dieser Verbindungen auftritt, ist bei dl-α-Me- thyl-thyroxin nicht beobachtet worden. So entspricht z.
B. das Endgewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte α-Methyl- thyroxin über einen Zeitraum von 14 Tagen behandel ten Ratten dem der Diätkontrollen.
Das aus dem genannten irischen Patent bekanntge wordene dl-α-Methyl-thyroxin, bzw. dessen Salze haben den Nachteil, dass sie bei oraler Applikation unwirksam sind. Demgegenüber sind die Verbindungen der allge meinen Formel I in der Lage, und zwar bei parenteraler als auch bei oraler Applikation, den Serumcholesterin spiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthal ten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die Auftrennung in die d- und l-Form kann nach bekannten Methoden erfolgen. Ausserdem kann man bei der nach stehend beschriebenen erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von optisch aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu optisch aktiven Estern von α-Alkyl-thyroninderivaten gelangen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man eine Säure, ein Salz oder ein reaktionsfähiges Derivat, wie z. B. ein Halogenid oder Anhydrid, einer Säure der allgemeinen Formel
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worin R1 bis R5 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: Y- R6 III , Formel For mel R Formel Formel Sofern Durch führung 3 0 <B>157</B> 'I worin R6 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und Y für eine Oxygruppe, eine veresterte Oxygruppe, ein Halogenatom oder für eine Oxybaruppe, in welcher der Wasserstoff durch ein Metallatom ersetzt ist, steht, zur Reaktion bringt.
Man kann die Reaktion unter Verwendung stöchio- metrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen II mit einer Verbindung der allgemeinen III durchführen, man kann jedoch auch eine der Komponenten im Oberschuss verwenden. Vorzugsweise werden, sofern weder die Verbindung der Formel II als Salz mit einer Base noch eine Verbindung der Formel III, in der Y für eine Oxygruppe, in welcher der Wasserstoff durch ein Metallatom ersetzt ist, zur Anwendung gelan gen, saure Veresterungskatalysatoren eingesetzt. In den Fällen, in denen bei der Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Säure frei wird, arbeitet man zweckmässig in Gegenwart basischer Stoffe zur Reak tionsbeschleunigung bzw. Bindung der Säure.
Wird bei der Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II und eines Verbindung der allgemeinen III Wasser frei, so kann das entstehende Wasser auch mittels azeo- troper Destillation entfernt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I er halten werden sollen, in denen R2 für eine Acylamino- gruppe steht, können die nach dem vorstehenden Ver- fahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäure- anhydrid, -halogenid oder -ester, in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.
Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formell durch Versetzen mit einer Base oder einer Säure in das betreffende Salz überführen, wo durch bei Verwendung optisch aktiver Verbindungen zur Salzbildung die entsprechenden Salze der isomeren Formen erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufge spalten werden können.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläu terung der Erfindung. Die Schmelz- und Siedepunkt angaben sind durchweg urkorrigiert. Bei der der Beispiele wurde nicht auf maximale Aus beuten hingearbeitet.
<I>Beispiel 1</I> 7,91 g α-Methylthyroxin werden in 150 cm3 abso lutem Äthanol suspendiert. Unter Erwärmen leitet man bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 50%igem Äthanol ge löst und mit einer 5%igen Lösung von Natriumbicarbo- nat neutralisiert. Dabei erhält man den Äthylester des a-Methylthyronins vom Schmelzpunkt 156 bis C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 6,05 g, 74 % der Theorie.
<I>Beispiel 2</I> % Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Methanol den Methylester des α-Methylthyroxins vom Schmelzpunkt 123 bis 125 C nach Umkristallisation aus Methanol. Ausbeute 85 % der Theorie.
<B>117,5</B> 0 3 3 Aktivkohle <I>Beispiel 3</I> 2 g α-Methylthyroxin werden portionsweise zu einer auf 95 C erwärmten Mischung von 20 cm3 Benzyl alkohol und 5 g Polyphosphorsäure gegeben. Die klare Lösung wird bei 95 C 4 Stunden nachgerührt. Man lässt abkühlen, giesst in 200 cm3 Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit 1n-Ammoniak- lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Lösen des Rückstandes in Äthanol erhält man auf Zugabe von Wasser den Benzyl ester des α-Methylthyroxins vom Schmelzpunkt 178 bis 180 C nach Umkristallisation aus n-Butanol.
<I>Beispiel 4</I> Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem 3,5,3'-Trijod-α-methylthyronin. den Äthylester vom Schmelzpunkt bis 180 C nach Umkristallisation aus Äthanol in einer Ausbeute von 78,5 /o der Theorie. Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete 3,5,3'-Trijod-α-methylthyronin erhält man auf folgende Weise: 5,4 g 3,5-Dijod-α-methylthyronin werden in einer Mischung von 26 cm3 1n-Natronlauge und 108 cm Wasser gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 3,15 g p-Toluolsulfonsäurejodamid- Kalium in 53 cm3 Wasser versetzt.
Man rührt einige Zeit nach und stellt mit 95o/oiger Essigsäure einen pH- Wert von 6 ein. Der Niederschlag wird abgesaugt und in einer Mischurig von 25 cm Zn-Natronlauge und 62 cm3 Äthanol gelöst. Nach Klären mit fällt man in der Siedehitze durch Zusatz von 2n-Salzsäure bis zum pH-Wert von 6.
Man saugt ab, wäscht mit Äthanol- Wasser (1:2), trocknet im Vakuum bei 100 C und er hält so das 3,5,3'-Trijod-α-methyl-thyronin vom Schmelz punkt 260 bis 264 C in einer Ausbeute von 66 0/o der Theorie.
<I>Beispiel 5</I> Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem α-Äthyl thyroxin den Äthylester vom Schmelzpunkt 138 bis 140 C in einer Ausbeute von 72 0/o der Theorie.
Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete α-Äthyl-thyroxin erhält man auf folgende Weise: 35,6 g 1-p-Methoxyphenyl-butanon-(2), 19,5g Ka- liumcyanid und 62,5g Ammoniumcarbonat werden in 330 cm3 50%igem Äthanol suspendiert und unter Rüh ren 7 Stunden auf 65 bis 70 C erwärmt. Beim Abküh len, gegebenenfalls nach Einleiten von Kohlendioxyd, kristallisiert das 5-Äthyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 191 bis 193 C nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser. Ausbeute 90'0/o der Theorie.
24,8 g der vorstehenden Verbindung werden in 110 cm, 57%iger wässriger Jodwasserstoffsäure 2 Stun den auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 5-Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin vom Schmelzpunkt 290 bis 291 C nach Umkristallisa tion aus Äthanol. Ausbeute 68 0/o der Theorie.
23,4 g der vorstehenden Verbindung werden unter starkem Rühren portionsweise in 70 cm3 einer auf 35 bis 37 C erwärmten Salpetersäure von der Dichte 1,42 eingetragen. Man rührt 2 Stunden nach und verdünnt die Lösung mit 200 cm3 Eiswasser. Dabei fällt das 5- Äthyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin in kri stalliner Form aus. Schmelzpunkt 236 bis 238 C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 70 0/o der Theorie.
64,8 g der vorstehenden Verbindung und 42 g p- Toluolsulfonsäurechlorid werden in 150 cm' Pyridin 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abküh len gibt man 62 g 4-Methoxyphenol, gelöst in 62 cm3 Pyridin, hinzu und erhitzt eine Stunde auf Rückfluss- temperatur. Nach Abkühlen erhält man durch Verdün nen mit dem 6fachen Volumen Eiswasser das 5-Äthyl- 5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin vom Schmelzpunkt 195 bis 197 C nach Umkristallisa tion aus verdünnter Essigsäure. Ausbeute 93 % der Theorie.
43,0 g der vorstehenden Verbindung -werden in einer Mischung von 300 cm3 Methanol und 100 cm3 Tetra- hydrofuran gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungs mittel durch Destillation im Vakuum. Aus dem Rück stand erhält man nach Umkristallisation aus Essigester/ Petroläther das bei 207 bis 208'C schmelzende 5-Äthyl 5-[3,5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydan- toin in einer Ausbeute von 77,5 % der Theorie.
37,0 g der vorstehenden Verbindung, gelöst in 80 cm3 Eisessig, werden tropfenweise zu 40 cm' konzentrierter Schwefelsäure von 10 C gegeben. Diese_ Lösung gibt man innerhalb von 2 bis 3 Stunden tropfeneise zu einer auf -4. bis -2 C gekühlten Lösung von 17,5 .g Natrium nitrit in 175 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 200 cm3 Eisessig. Man rührt 1 Stunde bei 0 C nach und lässt die Lösung schnell unter -starkem Rühren zu einer Mischung von 87g Kaliumjodid, 68,0 g Jod, 10,0 g Harnstoff, 1,3 Liter Wasser und 450 cm3 Chloro form zulaufen. Man rührt 2 Stunden nach, trennt die Chloroformschicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform.
Die vereinigten Chloroform extrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und anschlies- send mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge trocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungs mittels im Vakuum erhält man das bei 241 bis 243 C schmelzende 5-Äthyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphen- oxy)-benzyl]-hydantoin in einer Ausbeute von 73 0/o der Theorie.
59,2 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 180 cm' Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und 180 cm3 Eisessig 1 Stunde auf Rückflusstem- peratur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 5-Äthyl- 5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin vom Schmelzpunkt 313 bis 316 C nach Umkristallisa- tion aus Äthanol. Ausbeute 93,7 0/o der Theorie.
115,6 g der vorstehenden Verbindung werden in 2200 cm3 2n-Natronlauge gelöst und im Autoklaven 100 Stunden auf 140 C erhitzt.
Anschliessend wird in der Siedehitze mit 16%iger Salzsäure neutralisiert. Der ausfallende Niederschlag wird noch heiss abgesaugt. Er besteht überwiegend aus α-Äthyl-3,5-dijod-thyronin. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Abkühlen das α-Äthyl-3-jod-thyronin. Beide Frak tionen werden durch Lösen in Äthanol/konzentrierter Salzsäure und anschliessendes Ausfällen der Aminosäure mit gesättigter Natriumacetatlösung gereinigt. Man er hält so das α-Äthyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelz punkt 285 bis 288 C unter Zersetzung in einer Aus beute von 46,6 % der Theorie und das α-Äthyl-3-jod- thyronin vom Schmelzpunkt 210 bis 215 C in einer Ausbeute von 39% der Theorie.
Das α-Äthyl-3-jod- thyronin erstarrt bei weiterem Erhitzen zwischen 220 und 240 C und schmilzt anschliessend erneut bei 281 bis 283 C unter Zersetzung.
22,19 α-Äthyl-3,5-dijod-thyronin werden in 130 cm3 einer wässrigen 33%igen Äthylaminlösung gelöst und tropfenweise mit 86,5 cm3 einer 1,85n-Jod-Jodkalilösung versetzt: Man rührt 1 Stunde nach und versetzt mit 16%iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5. Die ausgefallene Aminosäure wird abfiltriert, mit Wasser ge waschen und in. einer Mischung von 250 cm3 Äthanol und 100 cm3 2n-NaOH gelöst.
Nach Klären mit Aktivkohle erhält man durch Zu satz von 2n-Salzsäure bei pH 6 das α-Äthylthyroxin vom Schmelzpunkt 236 bis 238 C in einer Ausbeute von 60 0/o der Theorie. <I>Beispiel 6</I> Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem α-n-Propyl-thyroxin den Äthylester vom Schmelzpunkt. 174 bis 176 C in einer Ausbeute von 570/o der Theorie.
Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete a- n-Propyl-thyroxin erhält man analog der -in Beispiel 5 für das Ausgangsprodukt beschriebenen Weise über fol gende Zwischenstufen: 5-n-Propyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin, Schmelz punkt 244 bis 245 C aus Äthanol, Ausbeute 63 0/o der Theorie.
5-n-Propyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin, Schmelz punkt 286 bis 288 C aus Äthanol, Ausbeute 90 0/o der Theorie. 5-n-Propyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydan- toin, Schmelzpunkt 212 bis 213 C aus Eisessig, Aus beute 74 0/o der Theorie.
5-n-Propyl-5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)- benzyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 196 bis 198 C aus verdünnter Essigsäure, Ausbeute 55 0/o der Theorie.
5-n-Propyl-5-[3,5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)- benzyl]-hydantoin, Ausbeute 96 % der Theorie. 5-n-Propyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-ben- zyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 247 bis 248 C aus Me- thanol/Äthylcellosolve.
5-n-Propyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-ben- zyl]-hydantoin, Schmelzpunkt 298 bis 299 C aus Äthanol, Ausbeute 8010/o der Theorie.
a n Propyl-3,5-dijod-thyronin, Schmelzpunkt 278 bis 280 C, Ausbeute 58 0/o der Theorie. α-n-Propyl-thyroxin, Schmelzpunkt 231 bis 232 C, Ausbeute 46,5 0/o der Theorie. <I>Beispiel 7</I> Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem (+)-α-Methyl-thyroxin den Äthylester vom Schmelz punkt 273 bis 278 C in einer Ausbeute von 84 0/o der Theorie.
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(C=5 in 1n-Salzsäure/95% Äthanol 1:2) Analog kann man aus dem (-)-α-Methyl-thyroxin den entsprechenden Äthylester erhalten.
Die im vorstehenden Beispiel als Ausgangsprodukt verwendeten optisch aktiven Aminosäuren erhält man auf folgende Weise: 53,9 g α-Methyl-3,5-dijod-thyronin werden in 270 cm3 100%iger Ameisensäure unter Zusatz von 27 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Nach einiger Zeit kri stallisiert das N Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser säurefrei und trocknet. Ausbeute 45,5 g, das sind 80 0/o der Theorie, Schmelz punkt 221 bis 223 C.
56,7 g der vorstehenden Verbindung werden in 560 cm3 absolutem Isopropanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Man lässt eine zum Sieden erhitzte Lö sung von 47,3 g (-)-Brucin in 240 cm3 absolutem Iso- propanol zulaufen und hält die Lösung auf Rückfluss- temperatur. Dabei scheidet sich das (+)-N-Formyl-α- methyl-3,5-dijod-thyronin-(-)-Brucinsalz in kristalliner Form ab und wird noch heiss abgetrennt.
Aus dem Fil trat kristallisiert das (-)-N Formyl-α-methyl-3,5-dijod- thyronin-(-) Brucinsalz, das in 200 cm3 1n-Ammoniak gelöst und mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Die wässrige Phase wird unter Kühlung mit Salzsäure neutralisiert. Man erhält so das (-)-N-Formyl-α-methyl- 3,5-dijod-thyronin vom Schmelzpunkt 234 bis 236 C nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropanol in einer Ausbeute von 74,0/o der Theorie.
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(C = 5 in 95%igem Äthanol) Das (+)-N Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin-(-)- Brucinsalz wird aus Dimethylformamid/Essigsäureäthyl- ester umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 258 bis 262 C. Das reine Brucinsalz wird wie vor stehend für die linksdrehende Form beschrieben in die Säure umgewandelt. Schmelzpunkt 234 bis 236 C nach Umkristallisation aus Isopropanol. Ausbeute 90 % der Theorie.
EMI0004.0044
(C = 5 in 95%igem Äthanol) 14,3 g (-)-N-Formyl-α-methyl-3,5-dijod-thyronin werden in 150 cm3 16o/oiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das beim Ab kühlen ausfallende Hydrobromid wird abgetrennt und in 70%igem Äthanol gelöst. Durch Fällen mit Natrium acetatlösung, wie für das Razemat beschrieben, erhält man das (-)-α-Methyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelz punkt 285 bis 288 C in einer Ausbeute von 80'0/o der Theorie.
EMI0004.0046
(C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2) Analog erhält man das (+)-α-Methyl-3,5-dijod- thyronin. vom Schmelzpunkt 286 bis 288 C in einer Ausbeute von 86 0/o der Theorie.
EMI0004.0049
(C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2) Analog dem in Beispiel 5 für das Razemat beschrie benen Verfahren erhält man das (+)-α-Methyl-thyroxin vom Schmelzpunkt 273 bis 274 C in einer Ausbeute von 84 0/o der Theorie.
EMI0004.0050
(C = 5 in 1n-Salzsäure/95% Äthanol 1:2) <I>Beispiel 8</I> Man verfährt wie in Beispiel 4 und erhält unter Ver wendung der optisch aktiven Ausgangssäuren den Äthyl- ester des (+)-α-Methyl-3,5,3'-trijod-thyronins in einer Ausbeute von 67 0/o der Theorie.
EMI0004.0054
(C = 2 in Eisessig) bzw. des (-)-a- Methyl-3,5,3'-trijod-thyronins in einer Ausbeute von 52 0/o der Theorie.
EMI0004.0057
(C = 2 in Eisessig) Die analog Beispiel 4 als Ausgangsprodukte erhält lichen optisch aktiven Trijodthyronine haben folgende physikalische Konstanten: (-)-α-Methyl-3,5,3'-trijod-thyronin, Schmelzpunkt 281 bis 283 C.
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(C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2) (+)-α-Methyl-3,5,3'-trijod-thyronin, Schmelzpunkt 277,5 bis 278 C.
EMI0004.0060
(C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2) <I>Beispiel 9</I> Analog Beispiel 7 erhält man den (-)-α-Methyl- thyroxinäthylester, Schmelzpunkt 156 bis 158 , in einer Ausbeute von 78,3,0/o der Theorie.
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[a] 24 12' (5'0/o in Eisessig) Das als Ausgangsprodukt verwendete (-)-α-Methyl- thyroxin vom Schmelzpunkt 271 bis 273 C erhält man analog der in Beispiel 7 für die (+)-Form beschriebenen Weise.
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(5 % in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2)