AT315870B - Verfahren zur Herstellung von neuen Adenin-Derivaten und von deren Salzen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adenin-Derivaten der allgemeinen Formel 
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 worin A für N oder   N- 0   steht,   R   eine Amino- oder Acylaminogruppe, Rz und   Rg   Wasserstoff, Aminogruppen, niedrige Alkyl-oder Arylreste und R4 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin Y eine Acylgruppe darstellt, und worin A,   R,     Rund R   die obige Bedeutung haben, mit einem Lacton der allgemeinen Formel 
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 worin   R4   die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. 



   Als Salze der vorgenannten Verbindungen kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate, Citrate, Aminsalze, wie z. B. Dimethylaminsalze,   Trimethylsalze,   Ammoniumsalze und Metallsalze, wie z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze od. dgl. in Betracht. 



     Der Ausdruck"nieder"bedeutet im Sinne der Erfindung   in Zusammenhang mit Alkyl Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist. Beispiele für niedereAlkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl ; Beispiele für Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl oder Butyryl, Phenyl (nieder) acyl, wie Phenacetyl oder Benzoyl ; Beispiele für Acylamino sind Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino oder Octanoylamino oder   Benzoylamino ;   Beispiele für Arylreste sind Phenyl, Tolyl. 



   Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Xylol) und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium, Kalium), Alkalimetallhydrid   (z. B.   Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid), Erdalkalimetallhydrid   (z. B. Calciumhydrid,   Bariumhydrid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. 
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B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat),limetallfluorid   (z.   B. Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid, Lithiumfluorid) oder Alkalimetallalkoxyd   (z. B.   Natrium- äthoxyd, Kalium-t-butoxyd), bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums ausgeführt. 



   Während der Reaktion können, wenn eineAusgangsverbindung der Formel   (il),   in der   R   für Acylamino steht bzw. ein Lacton   [Formel (iI)]   mit veresterter Hydroxylgruppe verwendet wird, die   Amino-und/oder   die Hydroxylgruppe durch eine als Kondensationsmittel verwendete Base in Freiheit gesetzt werden. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel   (II)   sind bekannt oder können nach verschiedenen konventionellen Verfahren hergestellt werden. 



   Die neuenAdenin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze zeigen eine ausgeprägte hypocholesteremische Aktivität. 



     Die Versuchsergebnisse unter Verwendung von4- (6-Aminopurin-9-yl) -2-hydroxybuttersäure   (Beispiel   1) sind   nachfolgend wiedergegeben. 

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   Versuchsmethode   Die Versuchsverbindung   wurde zwei Gruppen normalen männlichen Ratten (Körpergewicht : 150 g im Durchschnitt) verabreicht. Jede Gruppe bestand aus 5 Tieren. Die Verabreichung erfolgte oral einmal pro Tag während eines Zeitraumes von 2 Wochen. 



   Versuchsergebnisse 
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<tb> 
<tb> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> den <SEP> Serum-
<tb> (mg/Ratte) <SEP> Cholesterin-Spiegel <SEP> 
<tb> Inhibierung <SEP> (0/0)
<tb> 8 <SEP> 14
<tb> 32 <SEP> 20
<tb> 125 <SEP> 24
<tb> 500 <SEP> 29
<tb> 
 
Toxicität
Im obigen Versuch wurde kein abnormaler Zustand oder ein Todesfall beobachtet bei den Gruppen von Rat- ten, denen 500 mg der Versuchsverbindung während des Zeitraumes von 2 Wochen verabreicht worden waren. 



   Die Adenin-Verbindungen der Formel (I) und ihre nicht toxische Salze sind stabil gegenüber Wärme und
Licht. Sie können verabreicht werden nach den konventionellen Methoden, mittels der konventionellen Arten von Einheits-Dosen oder mit konventionellen pharmazeutischen Trägerstoffen. Dabei kann eine hypocholesterole- mische Aktivität erhalten werden. Deshalb können die neuen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Zubereitungen angewandt werden, die diese Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, das geeignet ist zur enteralen oder parenteralen Verabreichung.
Die orale Verabreichung kann erfolgen durch Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form wie als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. Die Verabreichung durch Injektionen ist besonders vorteilhaft. 



  Wenn Tabletten hergestellt werden, können die üblichen Binde- und Desintegeratormittel angewandt werden, die zur Herstellung von therapeutischen Einheitsdosen eingesetzt werden. Beispiele für Bindemittel sind unter anderem Glucose, Lactose, Gum Acacia, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für Desintegeratormittel sind unter anderem Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Wenn die Verbindungen in Form von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen Trägerstoffe eingesetzt werden. 



   Die Dosen oder therapeutisch wirksamen Mengen der Adenin-Verbindungen der Formel (I) und deren Salze bei Anwendung beim Menschen können in weiten Grenzen schwanken. Die Menge kann für einen Erwachsenen etwa 10 bis 1000 mg/Tag betragen. Die obere Grenze wird allein durch das Ausmass des gewünschten Effekts und durch wirtschaftliche Überlegungen gesetzt. Zur oralen Verabreichung ist es zweckmässig etwa 5 bis 30 mg des therapeutisch wirksamen Mittels pro Dosis-Einheit zu verwenden. Für Injektionen sollte der aktive Bestandteil in einer Menge von 1 bis 10 mg pro Einheits-Dosis eingesetzt werden. Selbstverständlich kann die Dosis des jeweiligen therapeutischen Mittels beträchtlich schwanken, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten und vom Ausmass des gewünschten therapeutischen Effekts.

   Der Ausdruck pharmazeutische Trägerstoffe soll im Sinne der Erfindung auch Materialien umfassen, die keine therapeutische Wirkung haben und die in üblicher Weise in Dosis-Einheitsformen verwendet werden. Beispiele hiefür sind Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegeratormittel und Lösungsmittel. Es ist selbstverständlich auch möglich, die neuen Verbindungen in Form der reinen Substanzen zu verabreichen, d. h. ohne die Verwendung eines pharmazeutischen Trägerstoffes. 



   An Hand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. 



    B eis pi el 1 : EinGemisch aus Adenin (2, 08 g), a-Hydroxy-y -butyrolacton (2, 20 g) und Natriumcarbonat    (1, 70 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde 24 h am Rückfluss erhitzt. Das Dimethylformamid wurde durch Destillation entfernt und Wasser (10 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen Stoffe wurden aus der wässerigen Lösung entfernt, und die Lösung wurde mit Salzsäure auf etwa PH 3 eingestellt und dann 4 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus   20'oiger Essigsäure umkristallisiert, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure   (1,0 g) Fp. 262 bis   2630C (Zers.)   erhalten wurde. 



     B eisp i el 2 : 6-Octanoylamidopurin (l, 3 g),   Kaliumcarbonat (0, 55 g), a-Hydroxy-y-butyrolacton (0,77 g) und Dimethylformamid (26 ml) wurden 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei   4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure   (0,32 g), Fp. 260 bis 2610C (Zers.) erhalten wurde. 

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     Beispiel 3 :   Ein Gemisch aus 6-Acetamido-9-acetylpurin (1, 0 g), a-Hydroxy-y-butyrolacton (0,72 g), Natriumcarbonat (0,85 g) und Dimethylformamid (20 ml) wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Dimethylformamid wurde abdestilliert und Wasser wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde mit   lomiger   Salzsäurelösung auf PH 3 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4- (6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (0,60 g), Fp. 260 bis   2610C (Zers.)   erhalten wurde. 



   Beispiel 4 : Ein Gemisch aus Adenin-N-oxyd (1, 5 g)   a-Hydroxy-y -butyrolacton (1,   25 g) und Natriumcarbonat (1, 06 g) in Dimethylsulfoxyd (50 ml) wurde 5 h unter Rühren auf 1500C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäurelösung auf PH 3 eingestellt und konzentriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei   6-Amino-9- (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-purin-l-oxyd     (0,     36 g),   Fp. 247 bis   2500C   (Zers. ) erhalten wurde. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Adenin-Derivaten der allgemeinen Formel 
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 worin A für N oder   N-' > 0   steht, R1 eine Amino- oder Acylaminogruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Aminogruppen, niedrige Alkyl- oder Arylreste und   li   Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, und von deren Salzen, d adurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 worin Y eine Acylgruppe darstellt, und worin A, R2 und   Rg   die obige Bedeutung haben und R1 eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet, mit einem Lacton der allgemeinen Formel 
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 worin R4 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz   überführt.  

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, in der A ein Stickstoffatom, R und Rg Wasserstoffatome, Y eine niedere Acylgruppe und Rl eine niedere Acylaminogruppe bedeuten.