AT286963B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-(o-Alkanoylphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan-oximen und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   neuensubstituierten l- (o-Alkanoylphenoxy)-     - Z-hydroxy-S-aminopropan-oxîmen   sowie von deren Säureadditionssalzen. 



   Die neuen Verbindungen haben die allgemeinen Formel 
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 in welcher
R Wasserstoff, ein Halogen oder eine Nitro-, Aryl-,   Alkanoylamino-,   Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet ;
Rl Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt ;
Rz eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl- oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Ha- logene oder eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe bedeutet
Rs eine Alkyl-, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder eine oder mehrere Al-   kyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppen   substituierte Arylgruppen, eine Aralkylgruppe, deren Arylteil gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder
Cyanogruppen substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern,

   die durch ein Kohlenstoffatom an dem die Phenylgruppe tragenden Kohlenstoffatom gebunden ist, darstellt ; 
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 nitionen der Symbole   R, Ri, R , R}   und   R   oder diejenigen, die Teile der Gruppen innerhalb der Definition dieser Symbole bilden, sowie der Alkanteil der Alkansulfonamidoreste innerhalb der Definition des Symbols R höchstens 6 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder verzweigt sein, und die Cycloalkylreste innerhalb der Definition von Rz enthalten 3 bis 6 Kohlenstoffatome. 



   Die Verbindungen der Formel I existieren in stereoisomeren Formen, und die Erfindung umfasst alle diese Formen und ihre Säureadditionssalze. 

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   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie wirken beispielsweise antagonistisch gegen einige Wirkungen von Adrenalin, Noradrenalin und symphatische Stimulation am Herzmuskel und zeigen antiarrhythmische Eigenschaften und sind daher für die Behandlung von verschiedenen Herzstörungen, 
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylphenoxyverbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welchen Formeln R, Rl,   R,     RI,     R   und n die obige Bedeutung haben,   umsetzf.   



   Die Umsetzung kann in einem wässerigen oder inerten organischen Lösungsmittel, wie beispiels- weiseDimethylformamid, oder einem niedrigen Alkohol, z. B. Äthanol, bei einer Temperatur zwischen
0 und   100 C,   durchgeführt werden. 



  Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann aus einem Epoxyd der allgemeinen Formel 
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 in welcher R, die obige Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel   HNRRz, (V)    in welcher Rl und   R   die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. 



   Die Umsetzung kann einfacherweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem niedrigen Alkohol, z. B. Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C durchgeführt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in Säureadditionssalze übergeführt werden. 



   So können die Säureadditionssalze durch Einwirkung einer Säure auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, erhalten werden. 



  Das gebildete Säureadditionssalz fällt, erforderlichenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. 



   Zum medizinischenGebrauch werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I üblicherweise als solche oder in Form von nichttoxischen Additionssalzen verwendet, d. h. Salzen, welche Anionen enthalten, die für den Organismus bei Verwendung in pharmakodynamisch wirksamen Dosen unschädlich 
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 zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. 



   Zu geeigneten nichttoxischen Salzen gehören Salze von anorganischen Säuren, wie beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate, und die Salze von organischen Säuren, wie bei- 

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 spielsweise die Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Propionate, Succinate, Fuma- rate, Maleinate,   Methylen-bis-J3-hydroxy-naphthoate,   Gentisate und   D-di-p-toluyltartrate.   



   Wie bereits gesagt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxi-   schenSäureadditionssalze wertvolle pharmakodynamischeEigenschaften auf, wodurch   sie zur Behandlung   vonverschiedenenHerzstörungeneinschliesslichCoronarerkrankungen, AnginapectorisundHerzarrhythmie    geeignet sind. 



   Im Labor wird durch diese Verbindungen eine beim Meerschweinchen und bei der Katze künstlich hervorgerufene Herzarrhythmie durch intravenös verabreichte Dosen von 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht gebessert. 



  Die Verbindungen erhöhen die Widerstandszeit auf Herzohren, die von Kaninchen isoliert wurden, bei Konzentrationen, die mit den wirksamen Konzentrationen von Chinidin vergleichbar sind. 



   Bei anästhesierten Katzen und Hunden wirken sie antagonistisch gegen die positive inotrope und chronotrope Wirksamkeit desisoprenalins und gegen die sympathetische StimulationamHerzmuskelin
Dosen zwischen 0, 1 und   1, 0 mg/kgKörpergewicht   bei intravenöser Verabreichung und in Dosen zwischen
1, 0 und 10 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. 



   Bei den erwähnten Versuchen zeigten die Verbindungen keine merklichen Nebenwirkungen. 



   Versuche hinsichtlich der Toxizität bei der Maus zeigten für DL 50 eine Dosis zwischen 25 und
100 mg/kg Körpergewicht und über 1000 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. 



   Im allgemeinen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Base oder Säureaddi- tionssalze in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. 



   Diese Zusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, ge- gebenenfalls in Form ihres Additionssalzes mit einer nichttoxischen Säure in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Überzug. 



   In der klinischen Praxis werden die Verbindungen üblicherweise oral oder parenteral verabreicht. 



   Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, Pulver und
Granulate. 



   In solchen festen Zusammensetzungen ist eine oder sind mehrere der wirksamen Verbindungen mit zumindesteinem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Stärke, Saccharose oder Lactose, ver- mischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es übliche Praxis ist, ausser den inerten Verdün-   nungsmittein,   andere zusätzliche Substanzen, wie beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten. 



   Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare
Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie   db-     licherweise   auf diesem Gebiet verwendet werden, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, ent- halten. 



   Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie bei- spielsweise Netz- und Suspendiermittel, und Mittel zum Süssen, Aromastoffe, Parfums- und Konservierungsrnittel, enthalten. 



   Zu anwendbaren Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören   auch Kapseln ausMbsor-   bierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere der Wirksubstanzen mit oder ohne   Verdünnungsmitteloder Excipientien   enthalten. 



   Zu den Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässerige, wässerig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. 



   Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. 



   Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltende Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder irgendeinem andern sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können. 



   Der Prozentsatz an Wirkbestandteil in den Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, dass er einen solchen Mengenanteil darstellt, daB eine geeignete Dosierung erhalten werden kann. Tatsächlich können mehrere Dosierungseinheiten gleichzeitig verabreicht werden. Die angewendete Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsart und der 

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 Behandlungsdauer ab. Bei einem Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 1   und 10   mg/kg Körpergewicht je Tag bei oraler Verabreichung. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. 



   Beispiel1 :12,6gDL-1-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanwerdenzu   einerLösungvon7, Og   Hydroxylamin-Hydrochlorid und8, 2g Natriumacetatin   200 ml Wasser bei   60   : 1 : 50C   zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 4 h gerührt und dann abgekühlt. Der pH-Wert wird mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf 9 gebracht und das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und mit Diäthyläther behandelt, wobei 12, 1 g DL-1-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim, Fp.94 C, erhalten wurden. 



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
15 g   1-   (o-Acetylphenoxy)-2,3-epoxypropan, 15 g Isopropylamin und 25 ml Äthanol werden 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende Öl mit 2n-Salzsäure und Essigsäureäthylester behandelt. Der saure Extrakt wird mit   50%iger   Natriumhydroxydlösung auf pH 11 gebracht. Es werden so   ll,     OgDL-l- (o-Acetylphenoxy)-     - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, Fp. 104   bis 106 C, erhalten. 



   Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Mono- oder Dihydrochloride werden durch Behandlung des Oxims mit Chlorwasserstoff in Diäthyläther hergestellt. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Aminoketonderivate werden nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Epoxyden hergestellt. 
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   Fp. 68 bis 890C.2040C.   



   (6) DL-1- (o-Heptanoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim-hydrochlorid,Fp.107 bis   108 C.   



     (7)   DL-2-Hydroxy-1-(o-isohexanoylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-oxim-dihydrochlorid, Fp.119 bis   124 C.   



   (8) DL-2-Hydroxy-1-(o-phenylacetylphenoxy)-3-isopropylaminopropan-oxim, Fp. 170 bis   1720C.   



   (9) DL-2-Hydroxy-1-[o-(ss-phenylpropionyl)-phenoxy]-3-isopropylaminopropan-oxim-hydrochlorid,   Fp. 1500C.    



  (10) DL-2-Hydroxy-1-[o-(4'-pyridincarbonyl)-phenoxy]-3-isopropylaminopropan-oxim, Fp.120 bis   1240C.   



  (11) DL-l- (2'-Acetyl-4'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim,Fp.97 bis 990C. 



  (12) DL-1-(2'-Acetyl-4'-methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isoprpylaminopropan-oxim, Fp. 134 bis
136 C. 



  (13) DL-l- (2'-Acetyl-4'-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-ispropylaminopropan-oxim, Fp.104 bis 110 C. 



    (14)   DL-1-(4'-Acetamido-2'-acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim, Fp. 126 bis   129 C.   



  (15) DL-1-(2'-Acetyl-5'-phenylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan - oxim, Fp. 144 bis   146 C.   



  (16) DL-1- (2'-Acetyl-=3',5'-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim, Fp. 106 bis   110 C.   



  (17) DL-1- (2'-Acethyl-4',5'-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim,Fp.127 bis   1290C.   



  (18) DL-1-(o-Acetylphenoxy)-3-t-butylamino-2-hydroxypropan-oxim-dihydrochlorid, Fp. 146 bis   1480C.   



  (19) DL-1-(o-Acetylphoxy)-2-hydroxy-3-(2-äthoxyäthylamino)-propan-oxim, Fp. 79 bis 830C. 



  (20) DL-1- (o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-O-methyloxim-hydrochlorid,   Fp. 142   bis   144 C.   
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 (24)   DL-1- (2'-Acetyl-4', 5'-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim,   Fp. 140 bis   1420C.   
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Fp. 113 bis   1140C.   



   Die Epoxydausgangsprodukte der im folgenden angegebenen Formeln wurden wie folgt hergestellt :
Methode A : Ein Gemisch des Phenols, eines Überschusses von Epichlorhydrin, Kaliumcarbonat und Dimethylformamid wird in Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad erhitzt. Die Erhitzungszeit wird durch Verfolgung des Verlaufes der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft, und der Rückstand im Vakuum destilliert und bzw. oder aus einem geeigneten Läsungsmittel umkristallisiert. 



   Methode B : Das Phenol wird mit einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol behandelt : das ausgefallene Natriumsalz des Phenols wird abfiltriert und in Anteilen (gegebenenfalls mittels eines SoxletExtraktors) zu einer unter Rückflusskühlung befindlichen Lösung eines Überschusses von Epichlorhydrin in Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Zeitspanne (bestimmt durch Verfolgung des Reaktionsverlaufes durch Dünnschichtchromatographie) unter Rückflusskühlung gehalten und wie bei der Methode A aufgearbeitet. 

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Gemisch wird unter Rühren 15 min unter Rückflusskühlung erhitzt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, mit
Aktivkohle behandelt und eingedampft.

   Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei o-Hydroxy- pivalophenon, Kp zo = 125 bis 135oC, erhalten werden. 



  Das als Ausgangsmaterial verwendete   o-Methoxypivalophenon   wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 70 g o-Bromanisol in 150 ml Diäthyläther wird langsam zu einem Gemisch von
11, 35 g Magnesiumspäne und 150 ml trockenemDiäthyläther unter Rühren mit einer   solchenGeschwin-   digkeit zugegeben, dass ein schwaches Rückfliessen aufrecht erhalten wird (es ist ein anfängliches Er- wärmen desReaktionsgemisches sowie die Zugabe einer Spur von Methylmagnesiumjodid zur Initiierung der Reaktion erforderlich). Die so erhaltene Lösung wird während 5 h unter Rühren und Kühlen zu einer   Lösung von 30, 15 g Pivaloylchlorid in 100 ml trockenem Diäthyläther in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch zwischen-10 und-15 C gehalten wird.

   Verdünnte Salzsäure wird   zur Hydrolyse des Magnesiumkomplexes zugesetzt, und die Ätherschicht wird zweimal mit wässerigem
Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei o-Methoxypivalophenon, Kpg 224 bis   228 C,   erhalten wird. 



   Das für die Verbindung 7 als Ausgangsprodukt verwendete l- (o-Hydroxybenzoyl)-3-methylbutan wird wie folgt hergestellt :   1- (0 - Methoxybenzoyl) - 3 - methylbutan wird   mit Pyridin und Chlorwasserstoff wie oben für das o-Methoxypivalophenon beschrieben behandelt. Das Produkt wird im Vakuum destilliert, wobei   1-     (o-Hy-      droxybenzoyl) -3-methylbutan, Kpo 5   115 bis 120 C, erhalten wird. 



   Das als Ausgangsprodukt verwendete   1-   (o-Methoxybenzoyl)-3-methylbutan wird wie folgt herge- stellt,
Ein Gemisch von   64 g 1-Hydroxy-1- (o-methoxyphenyl) -4-methylpentan, 40, 5 g N atriumdichromat,  
300 ml Eisessig und 100 ml Wasser werden 1 hunter Rückflusskühlung erhitzt und in 1500 ml Wasser ge- gossen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit wässerigem Natriumbicarbo- nat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei    1- (0-Methoxybenzoyl) -3-methylbutan, KPO, Z5 105 bis 1l00C,   erhalten wird. 



   Das als Ausgangsprodukt verwendete   1- Hydroxy-1- (0 - methoxyphenyl) -4-methylpentan wird   wie folgt erhalten :
Eine Lösung von Isoamylmagnesiumbromid in Diäthyläther wird in der üblichen Weise aus 105, 7 g
Isoamlybromid,   14, 5   g Magnesiumspäne und 11 wasserfreiemDiäthyläther hergestellt. Die Lösung wird innerhalb von 30 min zu 68 g o-Methoxybenzaldehyd unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen, das 120 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Lösung wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet und einge- dampft, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

   Man erhält so   l-Hydroxy-l- (o-methoxyphenyl)-     -4-methylpentan,Kp,, g 112   bis   1200C.   



   Das für die Verbindung 10 als Ausgangsprodukt verwendete 4- (o-Hydroxybenzoyl)-pyridin wird wie folgt hergestellt :   4- (o-Methoxybenzoyl)-pyridin   wird mit Pyridin und trockenem Chlorwasserstoff wie oben bei der Herstellung von o-Hydroxypivalophenon beschrieben behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückflusskühlung gehalten, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabe von konzentriertem wässerigem Ammoniak auf 9 eingestellt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mehrmals mit Wasser zur Entfernung des Pyridins gewaschen und selbst mit wässerigem Natriumhydroxyd extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit Salzsäure neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben. Man erhält so 4- (o-Hydroxybenzoyl)-   - pyridin, Fp. 76   bis 77 C. 



   Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-   (o-Methoxybenzoyl)-pyridin   wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von o-Methoxyphenylmagnesiumbromid wird in der üblichen Weise aus 45 g o-Bromanisol, 5, 8 g Magnesiumspäne und 400 ml wasserfreiem Diäthyläther hergestellt. Eine Lösung   von : 20   g 4-Cyanopyridin in 200 ml   wasserfreiemDiäthyläther   wird innerhalb von 1 h unter Rühren zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt. Dann wird Wasser tropfenweise unter Kühlen und Rühren zugesetzt und anschliessend eine ausreichende Menge gesättigter Ammoniumchloridlösung zugegeben, um die Festsubstanz zu lösen. Die Schichten werden getrennt, und die Ätherschicht wird dreimal mit verdünnter Schwefelsäure extrahiert.

   Die vereinigten sauren Extrakte werden mit ver- 

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 dünntem Ammoniak alkalisch gemacht, und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert,   wobei4-(o-Methoxybenzoyl)-pyridin, Kpo i 140 bisl50 C, erhaltenwird.    



   Das für die Verbindung 24 als Ausgangssubstanz verwendete 4, 5-Dichlor-2-hydroxyacetophenon wird wie folgt hergestellt :   30,     8 g   (28 ml) Acetylchlorid werden tropfenweise unter Rühren zu 64 g   3, 4-Dichlorphenol   zugegeben, und das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter Rühren weitere 30 min erhitzt. Das erhaltene rohe   3, 4-Dichlorphenylacetat   wird tropfenweise unter Rühren zu 78 g Aluminiumchlorid zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 5 h bei 1700C erhitzt, abgekühlt, mit 160 ml wässeriger Salzsäure (1 : 1) behandelt und dann mit 400 ml Wasser verdünnt. Die 
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 phenon, Fp. 105 bis   106 C.   



   Die Aminoketonausgangsprodukte der im folgenden angegebenen Formeln werden wie folgt hergestellt :
Methode A : Das Epoxyd wird in Äthanol mit einem Überschuss des Amins unter Rückflusskühlung er-   hitzt, wobei die Zeitspanne desRückfliessens durch Verfolgung   des Reaktionsverlaufes durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wird. Das Lösungsmittel und der Überschuss des Amins werden im Vakuum verdampft, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. 



   Das Gemisch wird mit Chloroform oder Diäthyläther extrahiert, und der Extrakt wird seinerseits mit verdünnter Mineralsäure extrahiert. Die erhaltene wässerige Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform oder Diäthyläther reextrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder mit einem solchen verrieben. In einigen Fällen wird das Hydrochlorid durch Einwirkung von trockenem Chlorwasserstoff in einem   geeignetenLö-   sungsmittel hergestellt. 



   Methode B : Wie Methode A mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt wird. 



   Methode C : Das Epoxyd und das Amin werden in einer Stickstoffatmosphäre bei 1200C erhitzt. 

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 (Fortsetzung) 
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<tb> 
<tb> Ausgangsprodukt <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Herstellungs- <SEP> Fp. C <SEP> Fp. C
<tb> für <SEP> Verbindung <SEP> methode <SEP> (Base) <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> Nr.
<tb> 



  13 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> 74 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151
<tb> 14 <SEP> 4-CHACONE <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH2 <SEP> A <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 134
<tb> 15 <SEP> 5-Ph <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 98
<tb> 16 <SEP> 3, <SEP> 5-DiCH, <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> 81 <SEP> - <SEP> 84
<tb> 17 <SEP> 4,5-DiCH3 <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> 82 <SEP> - <SEP> 85
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2CH2OC2H5 <SEP> CH, <SEP> B <SEP> 64 <SEP> - <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> - <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 174
<tb> 22 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> CH <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> 77 <SEP> - <SEP> 80
<tb> 23 <SEP> 4-Ph <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> - <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 168
<tb> 24 <SEP> 4,

   <SEP> 5-DiCl <SEP> H <SEP> CH <SEP> (CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> A <SEP> - <SEP> (hygroskopisch)
<tb> 25 <SEP> HY <SEP> H <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> C <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 80
<tb> 
 
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   Beispiel 2 : 9, 5 g DL-1- (o-Benzoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan in 25 ml Methanol werden zu 5, 3 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 6, 5 g Natriumacetat in 100 ml Wasser zuge- geben und 4 h auf 600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingeengt und der Rückstand mit Petroläther (Kp 40 bis 600C) behandelt. i Es werden so 2 g DL-1-, (0-Benzoylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-oxim Fp. 122 bis 1250C, erhalten. 



  Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : 40, 8g 2- (2, 3-Epoxypropoxy)-benzophenon werden 3h mit einem Überschuss an Isopropylamin unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt ) wird. Das überschüssige Isopropylamin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird dreimal mit Diäthyläther geschüttelt, und die wässerige Schicht wird alkalisch gemacht und mit Diathylather extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es wird so DL-1- (o-Benzoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan erhalten. 



  Die als Ausgangsprodukt verwendete Epoxyverbindung wird wie folgt erhalten : Ein Gemisch von 62, 7 g 2-Hydroxybenzophenon, 58 g (49 ml) Epichlorhydrin, 48 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird auf einem Dampfbad unter Rühren 2 1/2 h erhitzt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 2- (2, 3-Epoxypropoxy)-benzo- phenon, Kapo, os 160 bis 180 C, erhalten wird.   
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    3 : EineLösungvon10gDL-1- (41-Chlor-21-propionylphenoxy)-2-hydroxy-3- (1l-me-- hydrochlorid   in 100 ml Wasser, die ausreichend Natriumacetat, um den pH-Wert der Lösung auf 6 zu bringen, enthält, unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Äthanol wird verdampft und der wässerige Rückstand dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert.

   Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende Öl in Diäthyläther gelöst. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet,   wobeieinNiederschlagvonDL-1- (4-Chlor-2-propionylphenoxy)-2-hydroxy-3- (1-me-     thyl-3-phenylpropylamin)-propan-oxim-hydrochlorid-hydrat (2, 3   g),   Fp. 650C (Zers.),   erhalten wird. 



   Das Aminausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von   48g 1- (4-Chlor-2-propionylphenoxy)-2, 3-epoxypropan, 30   g 3-Amino-l-phenylbutan und 150 ml wasserfreiem Methanol wird 24 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Das Methanol wird verdampft und der Rückstand 12 h bei   1200C   und dann 3 h bei 1500C erhitzt. Das Produkt wird abgekühlt, mit Petroläther (Kp 60 bis 80 C), der eine Spur Essigsäureäthylester enthält, behandelt, und das Gemisch wird über Nacht bei OOC gehalten. Die gebildete Festsubstanz wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Diäthyläther gewaschen. Man erhält 11,5 g DL-1-(4-Chlor-2-propionylphenoxy)-2-hydroxy-3- (1-methyl-3-phenylpropylaino)-propan, Fp.81 bis   850C.   

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Claims (1)

1. PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuensubstituierten l- (o-Alkanoylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino- propan-oximen der allgemeinen Formel EMI11.2 in welcher R Wasserstoff, ein Halogen oder eine Nitro-, Aryl-, Alkanoylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet ; Rl Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt ; Rz eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl- oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Ha- logene oder eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe bedeutet ;

   <Desc/Clms Page number 12> Rs eine Alkyl-, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder eine oder mehrere Al- kyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppen substituierte Arylgruppen, eine Aralkylgruppen, deren Arylteil gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppen substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedem, die durch ein Kohlenstoffatom an dem die Phenylgruppe tragenden Kohlenstoffatom gebunden ist, darstellt ; Ru Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt ;

   und EMI12.1 und von deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acyl- phenoxyverbindung der allgemeinen Formel EMI12.2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HONOR4., (III) in welchen Formeln R, Ri. R. R. R und n die obige Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in Additionssalze mit Säuren überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI12.3 in welcher R'Wasserstoff, ein Halogen oder eine Nitro-, aryl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet; und Rl bis R, und n die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylphenoxyverbindung der allgemeinen Formel EMI12.4 in welcher R', Rl, Rz. R3 und n die hier angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher R, die obige Bedeutung hat, umsetzt.