AT283380B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2,6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionats und seiner Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des neuen 2,6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionats und seiner SalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung des neuen 2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionats und seiner Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpho- linopropionats und von dessen Säureadditionssalzen.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 664244 ist es bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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EMI1.2
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EMI2.1
die gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 664244 auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Lokalanästheticaund der geringen Toxizität bevorzugt sind) zur Feststellung ihrer Eignung zur Verwendung als intravenöse Anästhetica haben jedoch gezeigt, dass sie für diesen Zweck ungeeignet sind, u. zw. wegen ihres Unvermögens, Anästhesie bei annehmbaren Dosierungsspiegeln zu bewirken, ihrer untragbar hohen Toxizität und ihren therapeutischen Indices, die für eine Sicherheit zu klein sind, oder der unerwünschten Nebenwirkungen, die bei Verabreichung auf diesem Wege auftreten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass ein Morpholinderivat der allgemeinen Formel I, das strukturell den oben genannten Verbindungen ähnlich ist, als intravenöses Narkoticum bzw. Anästheticum wertvoll ist.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2, 6-Dimethoxyphenyl-2- morpholinopropionats der Formel
EMI2.2
in racemischer oder optisch aktiver Form sowie von dessen nichttoxischen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet. ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
atom darstellt und Z ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt.
Das Morpholinderivat der Formel n besitzt eine asymmetrische Struktur und existiert daher in optisch isomeren Formen. Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Isolierung der optisch aktiven Formen und des Racemats sowie ein Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze von diesen.
Es ist bekannt, dass das Vorzeichen und der Grad der optischen Drehung, die bei der Prüfung einer optisch aktiven Verbindung beobachtet werden, sehr stark von den Messbedingungen abhängen. Gemäss
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einem Merkmal der Erfindung ist die bevorzugt hergestellte Form des Morpholinderivates der Formel 11 dasjenige Isomere, das eine solche Konfiguration besitzt, dass seine flüssige Phase die Schwingungebene von linear polarisiertem Licht der Frequenz der D-Linie des Natriumspektrums nach rechts dreht (gegenüber einem Beobachter, der gegen das einfallende Licht blickt).
Das Isomere des neuen Morpholinderivates der Formel n, das diese Konfiguration besitzt, wird hier als" (+)-2, 6- Dimethoxyphenyl- - 2-morpholinpropionat" bezeichnet, doch sei bemerkt, dass unter andern Bedingungen als den oben genannten diese Verbindung und ihre Säureadditionssalze die Schwingungsebene von linear polarisiertem Licht nach links, rechts oder überhaupt nicht drehen können. Insbesondere zeigt eine wässerige Lösung des Hydrochlorids von (+) -2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionat eine Linksdrehung.
Das Morpholinderivat der Formel n besitzt wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften als intravenöses Narkoticum bzw. Anästheticum mit einer Kurzdauerwirkung mit kurzem sanftem Abklingen.
Zu diesem Zweck ist das Hydrochlorid des (+)-2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionats besonders bevorzugt.
Das racemische Morpholinderivat der Formel 11 wird daher beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
in welcher X den Säurerest eines reaktiven Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom (z. B. ein Bromatom) oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest (z. B. einen Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-oder Toluol-p-sulfonyloxyrest) bedeutet, mit Morpholin umsetzt. Die Umsetzung kann unter an sich zur Durchführung ähnlicher Reaktionen bekannten Bedingungen vorgenommen werden. So kann die Reaktion beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol), einem Keton (z. B. Aceton) oder einem Ester (z. B.
Essigsäureäthylester), in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, das ein Überschuss (z. B. ein weiteres Moläquivalent) Morpholin, ein tert.-Amin (z. B. Triäthylamin) oder ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-bicarbonat (z. B. Kalziumcarbonat) sein kann, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel V können hergestellt werden : (a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkaliatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt und X 1 ein Halogenatom (z. B. ein Chlor- oder Bromatom) darstellt. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem Äther (z. B.
Diäthyl- äther), bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn Z in der Verbindung der Formel VI ein Wasserstoffatom ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von einem säurebindenden Mittel, wie beispielsweise
Pyridin, einem tert.-Amin (z. B. Triäthylamin), einem Alkalihydroxyd (z. B. Kaliumhydroxyd) oder einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat (z. B. Kalziumcarbonat), vorgenommen.
Die Verbindungen der Formel VII können nach an sich für die Herstellung von Alkanoylhalogeniden und reaktiven Esterderivaten von Alkanolen bekannten Methoden hergestellt werden.
(b) Durch Umsetzung von 2, 6-Dimethoxyphenol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach an sich für die Herstellung von Phenylester von Alkansäuren bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung in Anwesenheit eines Veresterungskatalysators (z. B. konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid). Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B.
Benzol, Toluol oder Xylol), bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können nach an sich für die Herstellung von Alkansäuren mit reaktiven Estersubstituenten bekannten Methoden erhalten werden.
Das racemische Morpholinderivat der Formel n kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X 1 die oben angegebene Bedeutung besitzt. hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol), vorzugsweise bei der Rückflusstemperaturdes Lösungsmittels, vorgenommenwer- den. Wenn Z in der Verbindung der Formel VI ein Wasserstoffatom ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise von Pyridin, einem tert.-Amin (z. B.
Triäthylamin) oder einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-bicarbonat (z. B. Kalziumcarbonat), durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IX können nach an sich für die Herstellung von Alkanoylhalogenicten bekannten Methoden hergestellt werden.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung können die enantiomorphen Formen des Morpholinderivates der Formel II stereospezifisch nach einer der obigen Methoden unter Verwendung optisch aktiver Mittel, beispielsweise durch Umsetzung von Morpholin mit einem geeigneten Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel V unter an sich bekannten Bedingungen zur Durchführung ähnlicher Reaktionen, hergestellt werden. Die Reaktion kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösungmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol), einem Keton (z. B. Aceton) oder einem Ester (z. B. Essigsäureäthylester), in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, das ein Überschuss (z. B. ein weiteres Moläquivalent) Morpholin,
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ein tert.-Amin (z. B.
Triäthylamin) oder ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-bicarbonat (z. B. Kalziumcarbonat), sein kann, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen werden.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Isomere der Formel V kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit dem geeigneten Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem Äther (z. B. Diäthyläther), bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden. Wenn Z in der Verbindung der Formel VI ein Wasserstoffatom darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise von Pyridin, einem Alkalihydroxyd (z. B. Kaliumhydroxyd) oder einem tert.-Amin (z. B. Tri- äthylamin), durchgeführt.
Das Isomere der allgemeinen Formel VII kann nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Halogenalkanoylhalogeniden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenalkansäure mit Thionylchlorid und einer Spur Phosphortrichlorid, hergestellt werden.
Das geeignete Isomere der Ci : - Halogenalkansäure kann nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Diazotierung und Halogenierung von L- (+)-Alanin oder durch Veresterung, Halogenierung und Verseifung von D-Milchsäure, hergestellt werden.
Das Morpholinderivat der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden in Säureadditionssalze übergeführt werden. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung von Säuren mit dem Amin in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole.
Äther oder Ketone verwendet werden. Das gebildete Säureadditionssalz fällt, erforderlichenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Wasser kann ebenfalls als Lösungsmittel bei der Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden, wobei das Salz durch Gefriertrocknung isoliert wird.
Der Ausdruck"an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, bedeutet bisher verwendete oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden.
Für pharmakodynamische Zwecke wird das Morpholinderivat der Formel II als solches oder in Form von nichttoxischen Säureadditionssalzen, d. h. Salzen, die Anionen enthalten, die gegen den Organismus in pharmakodynamisch wirksamen Dosen der Salze verhältnismässigunschädlichsind, (wie beispielsweise Hydrochloride u. a. Halogenide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Citrate, Tartrate, Theophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methansulfonate, Äthandisulfonate und Methylen-bis-ss -hydroxynaphthoate) verwen- det, so dass die der Base eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die dem Anion zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Hochgradig wasserlösliche Salze, wie beispielsweise das Hydrochlorid, sind besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des neuen Morpholinderivates gemäss der Erfindung.
Beispiel l : 31, 5g ()-2, 6-Dimethoxyphenyl-2-brompropionat wurden in 150 ml wasserfreiem Toluol unter Rückfluss erhitzt, während 19 g Morpholin innerhalb von 5 min zugegeben wurden. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde die Lösung abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg)
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Das Hydrochlorid wurde durch Auflösung von 19, 3 g ( : 1 :) -2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpho1inopropio- nat in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther und Behandlung mit einem Überschuss an ätherischerChlorwas- serstoffsäure hergestellt. Die erhaltene Festsubstanz wurde aus 300 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des ()-2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionats (17, 2 g) in Form einer wei- ssen Festsubstanz vom F. = 200 bis 202 C erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete ()-2, 6-Dimethoxyphenyl-2-brom- propionat kann auf folgende Weise hergestellt werden : 21, 6 g (i)- < x-Brompropionylbromid wurden in 50 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 15,4 g 2, 6-Dimethoxyphenol und 8, 0 ml wasserfreiem Pyridin in 200 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 10 min gerührt und dann 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur und Filtrieren wurde die Lösung mit 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei
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295% besass.
Beispiel 2 : 64, 2 g (-)-2,6-Dimethoxyphenyl-2-brompropionat wurden unter Rückfluss in 500 ml Toluol mit 44, 5 g Kalziumcarbonat erhitzt, während 19, 4 g Morpholin in 100 ml Toluol innerhalb von 25 min zugegeben wurden. Das Rückfliessen wurde 1 h fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfatgetrocknet, und das Lö-
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Der erhaltene Niederschlag wurde dreimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 12 g Hydrochlorid von (+)-2,6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionat in Form einer weissen Festsubstanz vom F. = 221 bis
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wurden ; [a ] erhitzt.
Die Destillation des Produktes lieferte 24, 8 g (-)-a-Brompropionylchlorid in Form eines blassgelben Oles vom Kip., = 68 bis 780C.
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6-Dimethoxyphenolsam zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 250C gehalten wurde. Nachweiterem 5minütigem Rüh- ren wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde im Vakuum verdampft. Es wurden so 64, 2 g (-)-2, 6- Dimethoxyphenyl-
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; [a]Beispiel3:20ggemässBeispiel2hergestelltes(-)-2,6-Dimethoxyphenyl-2-brompropionatwurden in 100 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluss erhitzt, während 12 g Morpholin in 20 ml wasserfrei- em Aceton innerhalb von 40 min zugegeben wurden.
Das Rückfliessen wurde 4 h fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft, der in einem Diäthyläther- Wasser- Gemisch gelöst wurde. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit einem Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt so 12, 8 g Hydrochlorid von (+)-2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionat in Form einer weissen Fest-
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salze desselben können in pharmazeutischen Präparaten als Wirksubstanz, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, verwendet werden.
Für die parenterale Verabreichung sind insbesondere sterile wässerige Lösungen, die nichttoxische wasserlösliche Salze des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amins enthalten, gut geeignet.
Zu Präparaten für parenterale Verabreichung gehören sterile wässerige odernichtwässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässerige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Lösungsvennitt- ler, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlen sterilisiert werden.
Sie könnenauch in Form von sterilen festen Zusammensetzungenhergestelltwerden, die in sterilem Wasser oder einem andern sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. Für den zuletzt genannten Zweck ist das Hydrochlorid besonders geeignet, wobei das trockene feste Salz durch Erhitzen sterilisiert wird.
Der Prozentgehalt an nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellter Substanz kann so variiert werden, dass eine für die gewünschte pharmakodynamische Wirkung bei dem behandelten Lebewesen geeignete Dosierung erhalten wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung des neuen 2, 6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionats der Formel EMI7.1 in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie von dessen nichttoxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 die optisch aktive Form isoliert und bzw. oder gegebenenfalls die Base in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2124067 | 1967-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT283380B true AT283380B (de) | 1970-08-10 |
Family
ID=10159569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT441668A AT283380B (de) | 1967-05-08 | 1968-05-08 | Verfahren zur Herstellung des neuen 2,6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionats und seiner Salze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT283380B (de) |
-
1968
- 1968-05-08 AT AT441668A patent/AT283380B/de active
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