AT373234B - Verfahren zur herstellung von neuen alkanolamin- derivaten und deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die als Herzstimulantien wirksam sind. 
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 oder Arylgruppe sein kann. Von diesen Verbindungen wird ausgeführt, dass sie neben einer ss-adrenergen Blockerwirkung eine deutliche herzstimulierende Wirkung haben. Diese Definition schliesst jedoch Verbindungen nicht ein, in welchen Y eine disubstituierte Iminogruppe und der Substituent R'ein aliphatischer Substituent ist, wobei die gesamte   Gruppe-YR'ein   Sauerstoffatom enthält. 



   Es wird angenommen, dass ein ideales Herzstimulans bei einem Hund, dessen Herzreflexe fehlen, eine Zunahme der Herzfrequenz um etwa die Hälfte der Zunahme bewirken soll, die unter ähnlichen Bedingungen durch Isoprenalin hervorgerufen wird, und vorzugsweise eine Zunahme um etwa 45 bis 60% der durch Isoprenalin bewirkten ; dass es seine Steigerungswirkung auf die Herzfrequenz in niedriger oraler Dosis ausübt ; und dass es bei dieser oralen Dosis im wesentlichen nicht die blutdrucksenkende Wirkung erreicht, die von Isoprenalin in einer entsprechenden Dosis hervorgerufen wird.

   Keine der in der GB-PS   Nr. 1, 455, 116   spezifisch beschriebenen Verbindungen besitzt jene Ausgewogenheit von Eigenschaften, die im folgenden als kardioselektive ss-adrenerge stimulierende Eigenschaften bezeichnet werden, obwohl viele der in der genannten Patentschrift beschriebenen Verbindungen tatsächlich deutliche herzstimulierende Eigenschaften haben. 



   Es wurde nun gefunden, dass gewisse Verbindungen, die den in der genannten Patentschrift beschriebenen Verbindungen nahe verwandt sind, die gewünschten ausgewogenen kardioselektiven ss-adrenergen stimulierenden Eigenschaften haben. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel 
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 stoff, Methyl oder Äthyl und R2 für Methyl, Äthyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel   - CH2CH20R   steht, worin R die obige Bedeutung hat, oder in welcher Rund R2 gemeinsam den Äthy-   len- (-CH 2   CH   2) -rest   bilden, und deren nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen. 



   Das erfindungsgemäss herstellbare Alkanolaminderivat besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom   der-CHOH-Gruppe   in der Alkanolaminseitenkette. Es kann daher in racemischer und optisch aktiven Formen vorliegen. Die Erfindung umfasst sowohl die Herstellung der   racemischen   Form des Alkanolaminderivats als auch jener optisch aktiven Formen, die ss-adrenerge stimulierende Wirkung haben, wobei es dem Fachmann geläufig ist, wie eine racemische Verbindung in die optisch aktiven Formen gespalten wird und wie die ss-adrenerge stimulierende Wirkung dieser Formen ermittelt werden kann.

   Es ist ferner selbstverständlich, dass die ss-adrenerge stimulierende Wirkung meist bei jener optisch aktiven Form vorherrscht,   deren-CHOH-   - Gruppe die   absolute'S"-Konfiguration aufweist.   

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 Fumarat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ss-Naphthoat, Adipat oder 1, 1-Methy-   len-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat),   oder ein von einem sauren synthetischen Harz,   z. B.   einem sulfonierten Polystyrolharz, abgeleitetes Salz. 



   Spezifische erfindungsgemäss herstellbare Alkanolaminderivate sind in den folgenden Beispielen beschrieben. Von diesen ist eine bevorzugte Verbindung   1- (p-Hydroxyphenoxy) -3-ss- (morpholino-     carbonamido)-äthylamino-2-propanol,   insbesondere dessen S- (-)-Isomeres, oder ein Säureadditionssalz davon. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des neuen Alkanolaminderivats der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher R   und R *   Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel   R'0- darstellen,   
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R'''für RR7 Wasserstoff oder eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe und Z Halogen, Sulfonyloxy oder Phenoxy bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
NHR2CH2   CH2 OR, (III)   worin   Rund R2 die   obige Bedeutung haben, umsetzt, worauf man gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen durch Hydrogenolyse oder durch Hydrolyse entfernt und dann gewünschtenfalls (a) ein racemisches Alkanolaminderivat in seine optisch aktiven Enantiomorphen aufspaltet oder (b)

   ein in Form der freien Base erhaltenes Alkanolaminderivat durch Umsetzung mit einer
Säure in ein nichttoxisches pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt. 



   R7 ist vorzugsweise die Benzylgruppe und R12 und/oder R14 ist vorzugsweise die Benzyloxygruppe, wobei die Benzylgruppen durch Hydrogenolyse entfernt werden. 



   Optisch aktive Enantiomorphe des erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivats können durch Spaltung des entsprechenden racemischen Alkanolaminderivats auf herkömmliche Weise erhalten werden. 



   Diese Spaltung kann durchgeführt werden, indem das racemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und die erhaltene diastereoisomere Salzmischung aus einem   Verdünnungs-oder   Lösungsmittel,   z. B.   Äthanol, fraktioniert kristallisiert wird, worauf das optisch aktive Alkanolaminderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base freigesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure ist z.B. (+)- oder (-)-O,O-Di-p-toluoylweinsäure oder   (-)-2, 3 : 4, 5-Di-     - O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.    



   Der Spaltungsvorgang kann erleichtert werden, indem man das nach einer einzigen fraktio- 
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 primären Amin wie Allylamin, in Form der freien Base erhaltene teilweise gespaltene Alkanolaminderivat in einem relativ nichtpolaren   Verdünnungs-oder Losungsmittel, z. B.   Petroläther, behandelt. 



   Das erfindungsgemäss in Form der freien Base erhaltene Alkanolaminderivat kann auf herkömmliche Weise durch Umsetzung mit einer Säure in ein   Säureadditionssalz überführt   werden. 



   Wie oben angeführt, besitzt das erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivat oder dessen Säureadditionssalz ss-adrenerge stimulierende Wirkung, und diese Wirkung ist ausserdem kardio- 

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 phenoxyverbindung die entsprechende m-Benzyloxyphenoxyverbindung eingesetzt wird. i Man erhält so   1-     (m-Hydroxyphenoxy)-3-ss- (morpholinocarbonamido)-äthylamino-2-propanol-Hydro-   genoxalat, Fp. 122 bis   126 C.   

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Claims (1)

1. Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das ent- sprechende sekundäre Amin an Stelle von Morpholin eingesetzt wird. Man erhält so die in der fol- genden Tabelle angeführten Verbindungen : EMI4.2 EMI4.3 <tb> <tb> R <SEP> R2 <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <tb> H <SEP> Methyl <SEP> Hydrochlorid- <SEP> Öl <SEP> <tb> dihydrat <tb> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 158-160 <tb> H <SEP> Äthyl <SEP> Hydrogenoxalathemihydrat <SEP> 149-151 <tb> H <SEP> ss-Hydroxy-Hydrochlorid- <tb> äthyl <SEP> trihydrat <SEP> (Öl) <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel EMI4.4 in welcher R3 und R4 für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, mit der Massgabe, dass zumindest eines der Symbole R3 und R4 Hydroxy bedeutet, und in welcher R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-CHtCH :

   OR bedeuten, worin R die obige Bedeutung hat, oder Rund R2 gemeinsam für Äthylen (-CH2CH2-) stehen ; und deren nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> mit der Massgabe, dass zumindest eines der Symbole R13 und R14 für R5O- steht, und in welcher R 7 Wasserstoff oder eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe und Z Halogen, Sulfonyloxy oder Phenoxy bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR2CH, CH, OR, (III) worin Rund R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt, worauf man gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen durch Hydrogenolyse oder durch Hydrolyse entfernt und dann gewünschtenfalls (a)

   ein racemisches Alkanolaminderivat in seine optisch aktiven Enantiomorphen aufspal- tet oder (b) ein in Form der freien Base erhaltenes Alkanolaminderivat durch Umsetzung mit einer Säure in ein nichttoxisches pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz über- führt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen (II) ausgeht, in welchen R und R7 Benzylgruppen darstellen, und dass man diese durch Hydrogenolyse entfernt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-N- (ss-Phenoxycar- bonamidoäthyl)-N-benzylamino-1-(p-benzyloxyphenoxy)-2-propanol mit Morpholin umsetzt und im erhaltenen Reaktionsprodukt die beiden Benzylgruppen hydrogenolytisch entfernt.