AT284850B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Cycloalkyloxy-alkyl)-piperazinderivaten, ihren Salzen und quartären Derivaten - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   N- (Cyc1oalkyloxy-aJkyl) -piperazinderivaten,    ihren Salzen und quartären Derivaten 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen   N- (1-Cycloalkyloxy-   - alkyl)-N'-carbalkoxy-piperazinen, sowie von deren Salzen und quartären Derivaten. 



   In der Literatur sind nur einige Mitteilungen über Piperazinderivate zu finden, in welchen das
Stickstoffatom N 1 durch eine in der 1-Stellung des Cycloalkylringes substituierte Cycloalkyloxy-alkylgruppe und das Stickstoffatom N4 durch eine Alkyl-, Alkoxy-,   Acyl-,     Hydroxyalkyl-oderAcyl-   oxyalkylgruppe substituiert ist. Derartige Piperazinderivate sind z. B. in den deutschen Patentschrif- ten Nr. 1090201, Nr. 1094738, Nr. 1110155 und Nr. 1096347 beschrieben ; die in den ersten drei zitier- ten Patenschriften beschriebenen derartigen Verbindungen sind am Stickstoffatom N4 durch Methyl- gruppen und die in der letztgenannten Patentschrift beschriebenen Derivate durch Methyl-oder Ben- zylgruppen substituiert. 



   In früheren Patentschriften   (z. B.   ungarische Patentschrift Nr. 151856) wurde die Herstellung von analogen, am Stickstoffatom N4 durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl- bzw. Acyloxyalkyl- oder
Acylgruppen substituierten Derivaten beschrieben. In der letzten Zeit wurde aus der deutschen Pa- tentschrift Nr. 1209567 ein Verfahren zur Herstellung von   N- {y- [l- (p-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-     -propyll-N'- (8-hydroxyäthyl)-piperazin   bekannt. Die in diesen Patentschriftenbeschriebenen Verbin- dungen sind teils gegen den Parkinsonismus wirksam, teils haben sie markante spasmolytische, tran- quillante, periphere gefässerweiternde und gegen Ulcus schützende Wirkungen, während der letztge- nannte   N'- (ss-hydroxyäthyl)-Derivat   stimulierende Eigenschaften hat.

   Die in der N'-Stellung Carb- alkoxygruppen enthaltenden Derivate von in der 1-Stellung der Cycloalkylgruppe substituierten N-   - (Cycloalkyloxy-alkyl)-piperazinen   waren bisher nicht bekannt. 



   Es wurde nun gefunden, dass die in der N'-Stellung durch Carbalkoxygruppen substituierten und in der 1-Stellung des Cycloalkylringes gegebenenfalls ebenfalls substituierten N- (Cycloalkyloxy-al- kyl)-piperazine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
Ra Wasserstoff, eine Phenyl- oder Monohalogenphenylgruppe, 

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R eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft eine Äthylgruppe,
A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 0 bis 12, n eine ganze Zahl von 4 bis 7 bedeuten, wertvolle, die   Wirkung des Papa verins erheb lieh übel-   treffende spasmolytische Eigenschaften, erhebliche analgetische   Wirkungen und eine sehr nied-   rige Toxizität zeigen ;

   in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten zeigen ferner einige solche Verbindungen sedative Wirkungen, während andere Verbindungen der Formel Istimu- lante Eigenschaften haben. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (D   werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin   R1'A, mund   n die obigen Bedeutungen haben, und
Ra eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft eine Methylgruppe, vertritt, mit einem Chlorameisen- säure-alkylester der allgemeinen Formel   Cl-COOR (III)    worin
R2 die obige Bedeutung hat, in Reaktion bringt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oderquater- res Derivat überführt. 



   Die Umsetzung der Piperazinderivate der allgemeinen Formel II mit dem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft in Anwesenheit von einem wasserfreien apolaren Lösungsmittel, zweckmässig von abs. Benzol, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht :
Beispiel 1 : 30 g (0, 0872 Mol)   1-Benzyl-l- [3'- (1"-methyl-4"-piperazynyl)-propoxy]-cyclo-   heptan werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung zum Sieden erhitzt ; dann wird die Heizung entfernt und die Lösung von 28, 2 g (0, 2616 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 40 ml abs. 



  Benzol tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch einige Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann zur Trockne verdampft. Das als Rückstand erhaltene viskose Öl wird im Vakuum fraktioniert. Es werden 30, 1 g   (85,     5% d. Th.) l-Benzyl-l- [3'- (l"-carbäthyoxy-4''-piperazi-   
 EMI2.2 
   -propoxy] -cyc1oheptan1270C.   



   Beispiel 2 : 52 g (0, 1485 Mol) 1-p-Chlorphenyl-1-[3'-(1"-methyl-4"-piperazinyl)-propoxy]- -cyclohexan werden in 100 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung zum Siedenerhitztund dann nach Entfernen der Heizung mit der Lösung von 48 g (0,4455 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 40 ml abs., Benzol tropfenweise versetzt. Die Zugabe dieser Lösung erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, dass das Reaktionsgemisch in stetigem Sieden bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch einige Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Beendigung der Reaktion ist am Aufhören der Methylchloridentwicklung bemerkbar. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das in kleiner Menge ausgeschiedene quartäre Salz wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft.

   Es werden 58, 5 g (96,3% d.Th.) 1-p-Chlorphenyl-1-[3'-(1"-carbäthoxy-4"-piperazinyl)-propoxy]-cyclohexan in der Form eines hellgelben, langsam kristallisierenden, viskosen Öles erhalten. 



   Das in üblicher Weise hergestellte Fumarat schmilzt bei 151 bis 1520C. 

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   Beispiel 3 : 36 g (0, 0984 Mol)   l-p-Chlorphenyl-1- [2'-methyl-3'- (l"-methyl-4"-   piperazi-   nyl)-propoxy]-cyclohexan werden   in 70 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung wird zum Sieden erhitzt und dann nach Entfernen der Heizung mit der Lösung von 32 g (0, 2952 Mol) Chlorameisensäure-    thylester   in 30 ml abs. Benzol tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch einige Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Aufhören der Methylchloridentwicklung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das ausgeschiedene 0, 8 g quartäre Salz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Es werden als Rückstand 41 g   (99% d.

   Th.) 1-p-     -Chlorphenyl-1- [21-methyl-3'- (1  -carbäthoxy-4"-piperazinyl)-propoxyl-cyclohexan   in der Form eines hellgelben, bei Zimmertemperatur langsam kristallisierenden ölartigen Produktes erhalten. 
 EMI3.1 
 lohexan werden in 25 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen der Heizung wird die Lösung von 6, 25 g (0, 0579 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 10   ml abs. Benzol   tropfenweise zugesetzt. Die Zugabe wird derart geregelt, dass das Reaktionsgemisch während der Zugabe weiter im Sieden bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird dasReaktionsgemischbiszumAufhören der Methylchloridentwicklung unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt und im Vakuum zur Trockne verdampft.

   Es werden 13, 5 g   l-Dodecyl-l-     zut     (l"-earbäthoxy-4"-pipera-     zinyl) - thoxy] -cyc1ohexan   in der Form eines weissen, sich fettig anfühlenden, niedrig schmelzenden kristallinen Produktes erhalten. 



   Das in üblicher Weise hergestellte Fumarat schmilzt bei 116 bis 1180C. 



   Beispiel 5 : 40, 9 g (0, 1 Mol)   1-Dodecyl-1- [3'- (1"-methyl-4"-piperazinyl)-propoxy]-cyclo-   hexan werden in 80 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung bis zum Sieden erhitzt und dann nach Entfernen der Heizung mit der Lösung von 32, 6 g (0, 3 Mol) Chlorameisensäureäthylester in30 ml abs. Benzol tropfenweise, mit solcher Geschwindigkeit versetzt, dass das Gemisch dabeiimSiedenbleibt. 



  Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch einige Stunden   unter Rückfluss erhitzt.   



  Die Beendigung der Reaktion ist am Aufhören der Methylchloridentwicklung erkennbar. 



   Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne verdampft ; es werden als Rückstand 42 g   1-Dode-   cyl- [3'- (1"-carbäthoxy-4"-piperazinyl0-propoxy]-cyclohexan erhalten. 



   Das in üblicher Weise hergestellte Fumarat schmilzt bei 116 bis 118 C. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- (Cycloalkyloxy-alkyl)-piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Rl Wasserstoff, eine Phenyl- oder Monohalogenphenylgruppe, R 2 eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft eine Äthylgruppe, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

   m eine ganze Zahl von 0 bis 12, n eine ganze Zahl von 4 bis 7 bedeuten, sowie von deren Salzen und quartären Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> worin Riv A, m und n die obigen Bedeutungen haben, und R1 eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft eine Methylgruppe vertritt, mit einem Chlorameisen- säure-alkylester der allgemeinen Formel Cl-COOR , (III) worin R2 die obige Bedeutung hat, in Reaktion bringt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz oder quartäres Derivat überführt..

   2. Verfahren nach Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, dass man das Piperazinderivat der allgemeinen Formel (II) in einem wasserfreien apolaren Lösungsmittel, zweckmässig in abs. Benzol, mit dem Chlorameisensäure-alkylester (Ill) oder mit einer,. in einem apolaren, wasserfreien Lö- sungsmittel bereiteten Lösung desselben, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt.