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Verfahren zur Herstellung von neuen N- (Cycloalkyloxy-alkyl)-piperazinderivaten, ihren Salzen und quartären Derivaten
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen N- (1-Cycloalkyloxy-alkyl)- N'-carbalkoxy-piperazinen, sowie von deren Salzen und quatären Derivaten.
In der Literatur sind nur einige Mitteilungen über Piperazinderivate zu finden, in welchen das Stickstoffatom Nl durch eine in der l-Stellung desCycloalkylringes substituierte Cycloalkyloxy-alkylgruppe und das Stickstoffatom N4 durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe substituiert ist. Derartige Piperazinderivate sind z. B. in den deutschen Patentschriften Nr. 1090 201, Nr. 1094 738, Nr. 1110 155 und Nr. 1096347 beschrieben; die in den ersten drei zitierten Patentschriften beschriebenen derartigen Verbindungen sind am Stickstoffatom N4 durch Methylgruppen und die in der letztgenannten Patentschrift beschriebenen Derivate durch Methyl- oder Benzylgruppen substituiert.
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gruppen substituierten Derivaten beschrieben.
In der letzten Zeit wurde aus der deutschen Patentschrift Nr. 1209 567 ein Verfahren zur Herstellung von N- {y- [l- (p-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl}-N'- (ss-hydroxyäthyl)-piperazin bekannt. Die in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen sind teils gegen den Parkinsonismus wirksam, teils haben sie markante spasmolytische, tranquillante, periphere
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azinen waren bisher nicht bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass die in der N'-Stellung durch Carbalkoxygruppen substituierten und in der 1-Stellung des Cycloalkylringes gegebenenfalls ebenfalls substituierten N- (Cycloalkyloxy-alkyl)-piper- azine der allgemeinen Formel
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worin R, Wasserstoff, eine Phenyl- oder Monohalogenphenylgruppe, R eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft eine Äthylgruppe,
A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 0 bis 12, n eine ganze Zahl von 4 bis 7 bedeuten, wertvolle, die Wirkung des Papaverins erheblich übertreffende spasmolytische Eigenschaften, erhebliche analgetische Wirkungen und eine sehr niedrige Toxizität zeigen ;
in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten zeigen ferner einige solche Verbindungen sedative Wirkungen, während andere Verbindun- gen der Formel (I) stimulante Eigenschaften haben.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel
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worin Rl, m und n die obigen Bedeutungen haben, oder ein Alkalimetallsalz eines solchen tertiären Al- kohols, mit einem N-Halogenalkyl-N'-carbalkoxy-piperazin der allgemeinen Formel
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Rühren tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss gekocht, dann unter 500 C abgekühlt und mit der Lösung von 50, 2 g (0, 22 Mol) 1- (3'-Chlor- 2'-methyl-propyl} -4-carbäthoxy-piperazin in 100 ml abs. Benzol versetzt.
Das Gemisch wird einige Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es werden auf diese Weise 64 g 1-p-Chlorphenyl-1- [21-methyl-3'- (1"-carbäthoxy-4"-piperazinyl)-propoxy]-cyclohexan erhalten. Das in ähnlicher Weise hergestellte Fumarat schmilzt bei 1580 C.
Beispiel 4 : 42 g (0, 2 Mol) l- (p-Chlorphenyl)-cyclohexan-l-ol werden in 100 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung einer Suspension von 7,8 g (0, 2 Mol) Natriumamid in 50 ml abs. Benzol unter Rühren tropfenweise zugesetzt. NachBeendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss gekocht, dann unter 500 C abgekühlt und mit der Lösung von 51,63 g (0, 22 Mol) l- (y-Chlorpropyl)- 4-carbäthoxy-piperazin in 100 ml abs. Benzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Aus dem Rückstand wird ohne weitere Reinigung das Fumarat in üblicher Weise hergestellt.
Es werden auf diese Weise 59,4 g 1-p-Chlorphe-
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[3'- (l"-carbäthoxy-4"-piperazinyl)-propoxy]-cyclohexan-fumaratPATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- (Cycloalkyloxy-alkyl)-piperazinderivatender allge- meinen Formel
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worin
Rl Wasserstoff, eine Phenyl- oder Monohalogenphenylgruppe,
R2 eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft eine Äthylgruppe,
A eine gerade-oder verzweigte Alkylengruppe von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 0 bis 12, n eine ganze Zahl von 4 bis 7 bedeuten,
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Alkohole der allgemeinen Formel
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worin R m und n die obigen Bedeutungen haben, oder ein Alkalimetallsalz eines solchen Alkohols,
mit einem N-Halogenalkyl-N'-carbalkoxy-piperazin der allgemeinen Formel
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worin R2 und A die obigen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom vertritt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz oder quartäres Derivat überführt.
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