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Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Naphthalinderivate, die eine ss-adrenergetische blockierende Wirksamkeit aufweisen und daher bei der Behandlung oder der Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe von Wert sind.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten der allgemeinen Formel
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Í'1 welcher Rl Wasserstoff, ein Alkylradikal mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy-, Alkylamino-und Dialkylaminoreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, heterocyclische Reste mit höchstens 6 Ringatomen, Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkoxyreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen und Aryloxy - und Halogenoaryloxyreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen tragen kann.
oder-mit Ausnahme eines a-Arylalkyl-oder substituierten ct-Arylalkylrestes-ein Aralkylradikal mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und in welcher R, Rs und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen stehen, und in welcher der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatome, Alkyl- und Hydroxyalkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und Sulfamoyl- und Dialkylsulfamoylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, tragen kann, und deren Salzen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, RZ, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, R5 einen abhydrierbaren Rest darstellt und der Naphthalinkern einen oder mehrere der oben genannten zusätzlichen Substituenten 2. ut- weisen kann, der Hydrogenolyse unterwirft.
Als Substituent R5 ist beispielsweise ein a-Arylalkylradikal mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Benzylrest, geeignet. Die Hydrogenolyse kann mittels katalytischer Hydrierung vorgenommen werden, z. B. Hydrierung in Gegenwart eines Platin- oder Palladium-Kohle-Katalysators, zweckmässig
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Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere der genannten zusätzlichen Substituenten trägt, und R7 für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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Die letztgenannte Reaktion kann in- einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol, erfolgen und kann durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele ohne Einschränkung auf dieselben näher erläutert ; die angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel l : ITeil l- (N-Benzyl-isopropylamino)-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol wird in 35 Teilen Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 2 Teile einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung und 0, 4 Teile eines zuigen Palladium-Kohle-Katalysators hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis soviel an Wasserstoff absorbiert ist, dass der Hydrogenolyse der Benzylgruppe Rechnung getragen ist und keine weitere Wasserstoffaufnahme vor sich geht. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Propanol kristallisiert. Man erhält 1-Isopropylamino- - 3- (1'-naphthoxy)-2-propanolhydrochlorid, F = 163-164 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- (N -Benzyl-isopropylamino) -3 - (1'-naphthoxy) -2 -propanol kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 20 Teilen Äthanol wird zu 2,42 Teilen l-Chlor-3- (N-benzyl-isopropylamino)-2-propanol hinzugefügt, und zu dieser Mischung werden 1,44 Teile 1-Naphthol gegeben. Die Mischung wird 10 h bei 1000C in einem verschlossenen Rohr unter Druck erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 Teilen 2n-Salzsäure und 50 Teilen Äther gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt, und die wässerige Phase wird durch Zusatz von 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit 100TeilenÄther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wird dann durch Destillation entfernt. Man erhält so l- (N-Benzyl-isopropylamino)-3- (l'-naphthoxy)-2-propanol. Die Base wird in Äthanol gelöst und zu dieser Lösung wird dann eine Lösung von Pikrinsäure in Äthanol hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wird
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- (l'-naphthoxy)-2-propanolpikrat-Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158 C erhalten.
Die freie Base aus dem Pikrat kann wie folgt gewonnen werden :
2 Teile Pikrat werden in 100 Teilen Äthylacetat suspendiert, und diese Suspension wird mit
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bis die Extrakte praktisch farblos geworden sind. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat dann durch Destillation entfernt. Man erhält l- (N -Benzyl-isopropylamino) -3 - (1' -naphthoxy) -2-propanol.
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In ähnlicher Weise werden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials die in der folgenden-Tabelle angeführten Verbindungen erhalten. Die Hydrochloride und Oxalate werden gewonnen, indem man die Base in Äther löst, eine. ätherische Lösung von Salzsäure bzw. Oxalsäure zusetzt, die erhaltene Mischung filtriert, den festen Rückstand mit Äther wäscht und ihn aus dem entsprechenden Lösungsmittel kristallisiert.
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a = Base ; b = Hydrogenoxalat ; c = Hydrochlorid
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a = Hase ;
D = Myarogenoxalat ; c = Hydrochlorid
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<tb>
<tb> l <SEP> 234 <SEP>
<tb> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Stellung <SEP> der <SEP> Weitere <SEP> Substituen-Fp. <SEP> Lösungsmittel <SEP> zum
<tb> Propanolamin-ten <SEP> im <SEP> Naphthalin- <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisieren
<tb> seitenkette <SEP> kern
<tb> C3H7(iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1- <SEP> 2- <SEP> Chlor <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 161 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> c
<tb> C3H7 <SEP> (iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1- <SEP> 4-Acetyl <SEP> 95 <SEP> Petroläther <SEP> 100/120
<tb> a
<tb> CH <SEP> (iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1- <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> Propanol/Äthylacetat
<tb> c
<tb> C3H7 <SEP> (iso)
<SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1- <SEP> - <SEP> 210-212 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> c
<tb> CH <SEP> (CH3).C2H4.C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2- <SEP> - <SEP> 174-176 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> c
<tb> C3H7(iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-1-Chlor <SEP> 104 <SEP> Petroläther <SEP> 80/100
<tb> a
<tb> CH <SEP> (iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-1-Methyl <SEP> 122 <SEP> Petroläther <SEP> 80/100
<tb> a
<tb> C3H7 <SEP> (iso) <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 1- <SEP> - <SEP> 138-139 <SEP> Methanol/Äthylacetat
<tb> c
<tb> C3H7 <SEP> (iso) <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1- <SEP> - <SEP> 158-159 <SEP> Methanol/Äthylacetat
<tb> c
<tb> C4H9 <SEP> (tert) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1- <SEP> - <SEP> 230 <SEP> wässeriges <SEP> Äthanol
<tb> b
<tb> C <SEP> (CH3)2CH2 <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1- <SEP> - <SEP> 148 <SEP> Äthanol
<tb> a
<tb>
a = Base ;
b = Hydrogenoxalat ; c = Hydrochlorid
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a = Base : b = Hydrogenoxalat; c = Hydrochlorid
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Beispiel 2: Eine Lösung von 29, 5 Teilen 1 -Isopropylamino -3'- (1' -naphthoxy) -2-propanolhy- drochlorid in 300 Teilen Wasser wird einer Lösung von 43,2 Teilen Dinatrium-1, l'-methylen-bis- (2-hy- droxy-3-naphthoat) in 4 000 Teilen Wasser zugesetzt. Die Mischung wird filtriert, der feste Rückstand
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Mischung wird filtriert, der feste Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet.
Man erhält l-Isopropylamino-3- (l'-naphthoxy)-2-propanolbenzoat, F = 143 - 1440C (kristallisiert aus Wasser).
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l-Isopropylamino-3- (l'-naphthoxy)-2-propanol-ss-naphthoat,1240C (kristallisiert aus Äthylacetat).
Wenn man 0,7 Teile Adipinsäure an Stelle von 0, 7 Teilen Benzoesäure einsetzt, erhält man in analoger Weise 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanoladipat, F = 145-1470C (kristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol).
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aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol).
Wenn man 0, 62 Teile Oxalsäure an Stelle von 0, 7 Teilen Benzoesäure einsetzt, erhält man in analoger Weise 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanoloxalat, F = 180-1820C (kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat).
Beispiel 4 : Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 10 Teilen 1 - Isopropylamino-
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in der Natriumform in 400 Teilen Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird 60 min bei Raumtemperatur gehalten und sodann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur
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