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Verfahren zur Herstellung von neuen o-Alkoxybenzoesäureaminoalkylamiden
Es wurde gefunden, dass man zu einer Gruppe von neuen o-Alkoxybenzoesäureaminoalkylamiden der allgemeinen Formel I :
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mel H :
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in der Z Halogen, eine niedrige Alkoxy- oder die Aminogruppe ist und R die obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III :
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bedeutet und zusammen mit der NH-Gruppe einen 3er-Ring, vorzugsweise den Äthyleniminring bildet, wenn Z in Formel II Halogen ist, oder X in Formel III Wasserstoff und Y gleich Ri-Halogen ist, wobei man in den beiden zuletzt genannten Fällen nachträglich das Halogen durch die N-Pyrrolidyl-Gruppe ersetzt und die Verbindungen der Formel I isoliert, wobei für den Fall, dass R Wasserstoff ist, dieser gegebenenfalls nachträglich durch einen 2-18 C-Atome aufweisenden Alkylrest ersetzt wird.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen, insbesondere die Verbindung der Formel :
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zeichnen sich nicht nur durch eine starke lokalanästhetische Wirkung aus, sondern sie verursachen darüber hinaus geringere Gewebsreizungen als die entsprechenden bekannten m-oder p-Verbindungen oder als diejenigen analogen bekannten 0- Verbindungen, deren Alkoxygruppe eine Methoxygruppe ist.
Die Erfindung ist umso wertvoller, als der Aufbau der Verfahrensprodukte, wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt wird, stets von Derivaten der Salicylsäure aus erfolgen kann, die durch die Kolbe'sche Synthese besonders einfach und im grosstechnischen Massstab produziert werden kann. Geeignete Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders die der Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Citronen-, Wein-, Milch-und Essigsäure.
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unter Rühren mit der Mischung von 57 g 0-Pyrrolidyl-äthylamin und 428 ml Benzol versetzt. Zum Schluss erhitzt man kurz bis zum Sieden und lässt dann erkalten.
Das gebildete Hydrochlorid des o-n-Butoxybenzoesäurepyrrolidyläthylamides scheidet sich in kristalliner Form ab und wird durch Umkristallisieren
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<tb> Benzol <SEP> gereinigt. <SEP> Kristalle, <SEP> dieBer. <SEP> C <SEP> :62,5%, <SEP> H:8,0%,Cl:10.84%
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 3%, <SEP> H <SEP> : <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> , <SEP> Cl' <SEP> : <SEP> 10, <SEP> 83 <SEP>
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<tb> 2 <SEP> : <SEP> Zu <SEP> 106 <SEP> g <SEP> o-n-Butoxy-benzoylchlorid <SEP> in300 <SEP> ml <SEP> alkoholfreiem <SEP> Chloroform-tropft <SEP> manÄq.-gew. <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> 290, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 291, <SEP> 4 <SEP>
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Das aus der Base bereitete Hydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisation aus Benzol, bei 100"C. Sein Ultrarotspektrum ist mit denjenigen der Präparate von Beispiel 1 und 2 identisch.
Beispiel 4 : Zu 19.1go-Äthoxy-benzoylchorid in 5-7 Teilen Benzol fügt man 10 g ss-Pyrrolidyl- - äthylamin in 5-7 Teilen Benzol, erhitzt zum Sieden und trägt unter Rühren 25 g wasserfreie Soda in Portionen ein, lässt wieder erkalten, setzt Wasser zu und isoliert aus der organischen Phase die freie Base.
Dieselbeist fest und schmilzt nach Umkristallisation aus Leichtbenzin bei 55-57 C(Äq.-gew. ber. 262, 3 ; gef. 265, 6). Das Hydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisation aus Essigester-Methanol, bei 139-141 C.
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<tb> c <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> 11, <SEP> 88% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 11, <SEP> 91% <SEP>
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Beispiel 5 : Aus o-Propoxybenzoyichlorid und ss-Pyrrollidyläthylamin erhält man entsprechend Bei- spiel 1 o,PropoxybenzoesäurepyrrolidyIdyIäthylamid-hydrochlorid. welches nach Umkristallisation aus Acei ton bei 135-136 C schmilzt.
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<tb>
<tb>
Cl-Ber. <SEP> : <SEP> 11, <SEP> 36% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 11, <SEP> 47% <SEP>
<tb>
Beispiel 6 ; Aus o-n-Butoxybenzoylchlorid und Y-Pyrrolidylpropylamin erhält man analog Beispiel 1 o-n-Butoxybenzoesäure-γ-pyrrolidyl-propylamid-hydrochlorid vom Smp. 89-91 C (aus Benzol).
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<tb>
<tb> Cl-Ber. <SEP> : <SEP> 10, <SEP> 4%
<tb> Gef,: <SEP> 10, <SEP> 1%
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Beispiel 7 :
Aus o-AmyloxybenzoyIchIoridundss-Pyrrolidyläthylamin bildet sich analog Beispiel 1
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<tb> BaseAq.-gew. <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> 304, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 304, <SEP> 4 <SEP>
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Das Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich. beispiel 8:23,4 g Salicylsäure-ss-pyrrolidyläthylamid (dargestellt aus Salicylsäuremethylester und ss-Pyrrolidyläthylamin) werden in 50 ml abs. Alkohol gelöst, mit der Losung von 2.3 g Natrium in 50 ml abs. Alkohol versetzt und nach Zusatz von 14 g n-Butylbromid 15 h am Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten filtriert man vom ausgeschiedenen NaBr (7, Ig), destilliert aus dem Filtrat den Alkohol ab, isoliert aus dem Rückstand in üblicher Weise die basischen Anteile und erhält daraus durch Hochvakuum-
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und Misch-Smp. mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Präparat überein.
Beispiel 9:20,8g o-n-Butoxybenziesäure-methylester und 34, 2 g ss-Pyrrolidyläthylamin werden unter Zusatz eines basischen Katalysators, z. B. metallischem Natrium, zum Rückfluss erhitzt, wobei 3.1 g Methanol überdestillieren. Sodann regeneriert man das überschüssige Pyrrolidyläthylamin (Sdp. 660C/ 15 mm) und arbeitet den Destillationsrückstand in üblicher Weise auf basische Anteile auf.
Die Destillation im Kugelrohr ergibt 15 g o-n-Butoxybenzoesäurepyrrolidyläthylamid vom Sdp. 190-200 C/0, 23 mm
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stellten Präparat überein,
In der nachfolgenden tabellarischen Übersicht sind die physikalischen Daten einiger weiterer, gemäss der Erfindung herstellbarer Verbindungen angegeben :
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.