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Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmazeutisch wirksamen cyclischen Imiden und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmazeutisch wirksamen cyclischen Imiden der allgemeinen Formel
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falls durch Alkyl-, Aralkyl- und/oder Acyl- oder Sulfonylgruppen substituierte Aminogruppen oder für Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyreste oder niedere Alkylreste stehen, R3 und R4 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bedeuten, welche Wasserstoffatome und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste umfasst, X eine einfache Bindung oder die Gruppe-N-R, bedeutet, worin R7 für einen gegebenenfalls durch Alkyl-und/oder Arylreste, freie und/oder veresterte und/oder verätherte Oxy- oder Merkaptogruppen,
tertiäre Aminogruppen, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamidogruppen oder durch Halogenatome substituierten niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest oder heterocyclischen Rest steht, Ra und R, gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten, u. zw. gegebenenfalls durch Alkyl-und/oder Arylreste, freie und/oder veresterte und/oder verätherte Oxy- oder Merkaptogruppen, tertiäre Aminogruppen, Carboxy, Carbalkyloxy-, Carbamidogruppen oder Halogenatome substituierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkylreste oder heterocyclische Reste oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, freie oder verätherte Hydroxy- oder Merkaptogruppen, Carboxyl-, Acyl-,
Carbalkoxyund/oder Carbamidogruppen substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, m und n gleiche oder verschiedene Zahlen darstellen, u. zw. 0, 1 oder 2, wobei die Summe von m und n 1, 2 oder 3 beträgt, allenfalls in Form optischer Isomerer oder deren Gemische, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze
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aller dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Bedeuten Rg und/oder R6 heterocyclische Reste, so können diese beispielsweise für N-Alkyl-piperidyl-4-Reste stehen.
Bilden Rg und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, so können sie beispielsweise für die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder für eine in 4-Stellung entsprechend substituierte Piperazinogruppe stehen, beispielsweise für die 4-Methyl-, 4-Benzyl-, 4- (ss-0xy-äthyl)-, 4-Acetylpiperazinogruppe oder für ähnliche heterocyclische Gruppen.
Unter der Bezeichnung "Heteroalkyl" wird ein Alkylrest verstanden, der durch einen heterocyclischen Rest substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel I können asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten und dementsprechend in isomeren Formen auftreten. Zum Gegenstand der Erfindung gehört sowohl die Herstellung von razemischen Verbindungen der Formel I bzw. deren Isomerengemischen als auch die Herstellung der reinen Isomeren wie z. B. der optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Derivate von cyclischen Imiden haben eine Anzahl äusserst wertvoller, pharmazeutisch verwertbarer Wirkungen. Insbesondere haben sie ausgeprägte Wirkungen gegenüber Tumoren, wie beispielsweise mit folgender Versuchsanordnung gezeigt werden konnte :
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley (SD)-Ratten im Alter von 50 bis 65 Tagen und im Gewicht von durchschnittlich 160 g eine einmalige Dosis von 20 mg 7, 12-Dimethylbenzanthracen in 1 ml Sesamöl mit der Schlundsonde, so entwickeln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Grösse man durch Messung feststellen kann.
Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebene Art Mammatumoren induziert wurden, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgrösse im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.
Bezeichnet man das Produkt aus dem grössten und dem kleinsten Durchmesser des percutan tastbaren Tumors als Tumorfläche in mm2, so steigt z. B. bei einem Ausgangswert von 216, 6 mm2 Tumorfläche als Mittel von 10 Tieren die Tumorfläche bei unbehandelten Tieren in 4 Wochen auf einen Wert von 769 mm2 an und die Tumoranzahl wächst von 1, 9 auf 4, 6 ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren. (Diese und weitere Werte aus der Beobachtung unbehandelter Kontrollgruppen sind an den ersten sechs Stellen in der folgenden Tabelle aufgeführt).
Wurde den Tieren für die Dauer von 4 Wochen ein Futter verabreicht, welches Verbindungen der Formel I in der aus der folgenden Tabelle sich ergebenden Menge enthält, so wurden die sich ebenfalls aus der Tabelle ergebenden Resultate erzielt. (Die Angaben der Tabelle stellen jeweils Mittelwerte für Gruppen von 10 Tieren dar.
Die Prüfsubstanzen wurden als Razemate verwendet.)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Menge <SEP> im <SEP> Ausgangstumor <SEP> Tumornäche <SEP> nach <SEP> Tumorzahl <SEP> nach
<tb> Futter <SEP> % <SEP> % <SEP> Fläche <SEP> (mm2) <SEP> Zahl <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> (mm) <SEP> 4 <SEP> Wochen
<tb> - <SEP> - <SEP> 216, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 769 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP>
<tb> -- <SEP> 311 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 996, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> -- <SEP> 437, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 1282, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP>
<tb> -- <SEP> 395 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 1288, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> -- <SEP> 216 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 992 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP>
<tb> -- <SEP> 273, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 959, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP>
<tb> a) <SEP> 1, <SEP> 37 <SEP> 237, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 134, <SEP> 1 <SEP> 1,
<SEP> 3 <SEP>
<tb> b) <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 448, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 63, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> c) <SEP> 1, <SEP> 49 <SEP> 406, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 51, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> d) <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP> 414, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 214, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> e) <SEP> 1, <SEP> 49 <SEP> 423, <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 60, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> f) <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> 224, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 163, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> g) <SEP> 1, <SEP> 49 <SEP> 501, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 190, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> h) <SEP> 1, <SEP> 44 <SEP> 754, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 103, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> i) <SEP> 1, <SEP> 37 <SEP> 352, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 61, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
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Weiterhin sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Lage, einen günstigen Einfluss auf das Anwachsen von Transplantaten, d. h. von lebendem Gewebe, das von einem Organismus auf einen anderen übertragen wurde, auszuüben. Zur Prüfung dieser Wirkung wurden bei Sprague-DawleyRatten Transplantationen der Haut auf Tiere der gleichen Spezies durchgeführt, und beobachtet ob bzw.
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wann die Transplantate nach der Verpflanzung abgestossen werden. 9 Tage nach der Transplantation waren bei den unbehandelten Tieren noch 8% der übertragenen Hautfläche nekrosefrei. Zum gleichen Zeitpunkt zeigten Tiere, denen vom 5.
Tag vor der Transplantation an ein Futter, das 1, 49% l- (N-Methyl- N-morpholino)-aminomethyl-4-phthalimido-piperidindion-2, 6 (Razemat) enthielt, angeboten wurde, noch 56% der übertragenen Hautfläche nekrosefrei.
Diese immunosupressive Wirkung kann auch eine Erklärung dafür geben, dass durch Verbindungen der allgemeinen Formel I Lepra-Erkrankungen, Strahlenschäden und Autoimmunkrankheiten günstig beeinflusst werden können.
Durch Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich unter anderem das Endokrinium (Endokrinopathien) beeinflussen.
Bei vielen der Verbindungen der allgemeinen Formel I konnte weiterhin eine starke sedierende Wirkung festgestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen m für die Zahl 0 und n für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht, vermögen ausserdem den Blutdruck wesentlich und langanhaltend zu beeinflussen. Gibt man z. B. einer narkotisierten Katze 100 mg/kg 1-Morpholinomethyl-3-phthalimido-piperidindion-2, 6 (Razemat) intraduodenal, so beobachtet man eine Blutdrucksenkung von 71%, die mehr als 2 h anhält.
Die neuen wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man ein cyclisches Imid der allgemeinen Formel
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worin Rl bis R4, m und n die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rs, R6 und X die vorgenannte Bedeutung haben, oder mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Anwesenheit von Formaldehyd umsetzt. Der Formaldehyd wird vorzugsweise in Form von wässerigen oder alkoholischen Lösungen verwendet. An Stelle von Formaldehyd kann man auch Verbindungen verwenden, die Formaldehyd unter den Reaktionsbedingungen zu bilden vermögen.
Solche Verbindungen sind beispielsweise Paraformaldehyd oder Chlormethylmethyläther. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise werden organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äthylenglykolmonoäthyläther oder Dioxan oder Gemische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 80 C, durchgeführt, sie kann jedoch auch bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Man kann stöchiometrische Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III sowie Formaldehyd verwenden, man kann jedoch auch eine oder zwei der drei Komponenten im Überschuss einsetzen.
Die Isolierung der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch mit einem flüssigen Mittel, in dem die Verfahrensprodukte nicht oder nur wenig löslich sind, versetzt. Beispielsweise kann man zur Isolierung der Verfahrensprodukte aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch Alkohol zufügen, sofern die betreffenden Produkte in Alkohol schwer löslich sind. Man kann, gegebenenfalls nach Einengen des Reaktionsgemisches, die Reaktionsprodukte durch Kühlen auskristallisieren lassen oder das verwendete Lösungs- oder Verdünnungsmittel durch Destillation entfernen und den Rückstand aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen Umkristallisieren.
Gewünschtenfalls kann man, sofern die Verbindung der allgemeinen Formel III nicht als Salz verwendet wurde, die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Salze überführen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R. bis R4, m und n die vorgenannte Bedeutung haben und Y für eine Oxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Oxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert.
Die Kondensation kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung der bei der Reaktion entstehenden Verbindung H-Y.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rs, R6, X und Y die vorgenannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung der bei der Reaktion entstehenden Verbindung H-Y.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt werden. Für die therapeutische Anwendung der Verbindungen ist aber deren Überführung in Salze nicht erforderlich.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form kann man, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien verfahren oder die zunächst in razemischer Form erhaltenen Verbindungen der Forms I in an sich bekannter Weise trennen.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IV und V kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind durchwegs unkorrigiert. Bei Durchführung der Beispiele wurde nicht auf optimale Ausbeuten hingearbeitet.
Beispiel 1 : 52 g 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden in 500 ml Äthanol aufgeschlämmt und bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Man lässt 52 ml 35%ige wässerige Formaldehydlösung zutropfen und versetzt anschliessend mit 43 ml Morpholin. Man erhitzt 15 min zum Rückfluss, filtriert und versetzt das Filtrat mit absolutem Äthanol bis zur beginnenden Trübung. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das l-Morpholinom2thyl-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 169-171 C nach
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unter Erwärmen mit 5, 2 ml 35%iger wässeriger Formaldehydlösung und 4, 3 ml Piperidin versetzt. Nach etwa 1 h wird die klare Lösung bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst.
Nach Zusatz von Petroläther erhält man das 1-Piperidinomethyl- 3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 151-152 C.
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Beispiel 4 : 12 g 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden in 300 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen mit 5, 2 ml 35%iger wässeriger Formaldehydlösung und anschliessend mit 8, 7 ml 33% iger wässeriger Dimethylaminlösung versetzt. Nach etwa einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird nach Lösen in absolutem Äthanol mit Diisopropyläther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das 1-Dimethylaminomethyl-3-phthal- imido-pyrrolidindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 152-154 C.
Beispiel 5 : 12 g 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden in 100 ml Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt eine Lösung von N-Methylol-N'-methyl-piperazin, die durch Mischen von 5 g N-Methylpiperazin und 5, 2 ml 35%iger wässeriger Formaldehydlösung in 50 ml Äthanol erhalten wurde, hinzu und erwärmt
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(N-Methyl)-piperazinomethyl-3-phthalimido-pyrroli-Erwärmen gibt man 5 ml 35%iger wässeriger Formalinlösung hinzu und anschliessend 3 g ss-Napthylamin in 30 ml Äthanol. Nach einigen Minuten fällt das l-ss-Naphthylaminomethyl-3-phthalimido-pyrrolidin- don-2,5 vom Schmelzpunkt 209-210 C aus, nach Umkristallisation aus Dioxan/Äthanol.
Beispiel 7 : Man verfährt wie in Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 3 g oc-Naphthylamin und erhält so das l-cx-Naphthylaminomethyl-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 174 C.
Beispiel 8 : 60 g 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden in 750 ml Äthanol aufgeschlämmt. Unter Erwärmen lässt man 30 ml 35% niger wässeriger Formalinlösung zutropfen und anschliessend 20 ml Anilin, gelöst in 30 ml Äthanol. Man erhitzt 1 h zum Rückfluss und erhält nach Abkühlen das 1-Anilinomethyl- 3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 216-218 C.
Beispiel 9 : 5 g 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden in 30 ml Äthanol aufgeschlämmt und mit 5 ml 35% iger wässeriger Formalinlösung tropfenweise versetzt. Anschliessend gibt man 2 g N-Carbäthoxypiperazin, g döst in 30 ml Äthanol, hinzu. Nach Stehen über Nacht versetzt man mit 100 ml Äthanol
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unter Erwärmung mit einer Mischung von 5 mu 35% niger wässeriger Formalinlösung und 4 g 3, 3-Dimethyl- 6-phenyl-morpholin in 30 ml Äthanol versetzt. Man erhitzt 10 min zum Rückfluss und erhält nach Abkühlen das l- (3', 3'-Dimethyl-6'-phenyl)-morpholinomethyl-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, vom Schmelzpunkt 152-154 C.
Beispiel 11 : Man verfährt wie in Beispiel 10, jedoch unter Verwendung einer Mischung von 5 ml 35%iger wässeriger Formalinlösung und 3 g Pyrrolidin in 30 ml Äthanol und erhält so das 1-Pyrrolidino- mthyl-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 126-128 C.
Beispiel 12 : 3 g 3-Phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden mit einer Mischung von 7, 5 ml Äthanol und 2, 5 ml 35% piger wässeriger Formalinlösung aufgeschlämmt und zu 1, 5 g ss, ss'-Dichlordiäthylamin hinzugegeben. Nach wenigen Minuten Rühren bei Raumtemperatur erhält man das l- (ss, ss'-Dichlor)-diäthyl- aminomethyl-3-phthalimido-pyrro) idindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 139-141 C.
Beispiel 13 : 10, 3 g 3-Phthalimido-4-methyl-pyrrolidindion-2, 5 werden in 150 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt und auf Rückflusstemperatur erwärmt. Unter Rühren gibt man tropfenweise 3, 4 g einer 35%igen wässerigen Formaldehydlösung und anschliessend 3, 5 g Morpholin hinzu. Man erhitzt 15 min nach. Aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung erhält man beim Abkühlen 7, 2 g 1-Morpholinmethyl-3-phthalimido-4-methyl-pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt 176-177 C. Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phthalimido-4-methyl-pyrrolidinodion-2,5 wurde auf folgende Weise erhalten : 44, 1 g ss-Methylasparaginsäure und 44, 4 g Phthalsäureanhydrid werden mit 300 ml absolutem Pyridin versetzt und 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Den Rückstand versetzt man mit 300 ml Essigsäureanhydrid und erhitzt 10 min auf Rückflusstemperatur.
Beim Abkühlen erhält man das α-Phthalimido-α'-methylbernsteinsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 191 bis 1930 C.
25, 9 g der vorstehenden Verbindung werden mit 6 g Harnstoff vermischt und unter Rühren auf 170 bis 180 C erhitzt. Man lässt abkühlen und erhält durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol das 3-Phthalimido-4-methyl-pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt 224-228 C.
Beispiel 14 : 5, 5 g 1-Methylol-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden in 90 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst und mit 2, 3 g N-Methylamino-morpholin
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versetzt. Man erwärmt l h und erhält aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung durch Abkühlen das 1-(N-Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3-phthalimido-pyrrolidindion-2,5 vom Schmelzpunkt 139-1420 C. Ausbeute 4, 0 g, das sind 54% der Theorie.
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Beispiel 15 : 54, 8 g l-Methylol-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden mit 400 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen tropfenweise mit 27, 4 g N-Methylamino-piperidin versetzt. Man erwärmt 30 min und erhält durch Einengen aus dei gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung beim Abkühlen das l- (N-Methyl-N-piperidino)-aminomethyl-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 vom Schmelzpunkt 121-128 C. Ausbeute 58 g, das sind 78% der Theorie.
Beispiel 16 : 68, 5 g l-Methylol-3-phthalimido-pyrrolidindion-2, 5 werden mit 500 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen tropfenweise mit 27, 5 g N-Methylamino-pyrrolidin versetzt.
Man erwärmt 20 min und erhält durch Einengen aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung
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Beispiel 18 : 80 g 3-Phthalimido-piperidindion-2, 6 werden in 400 ml Äthanol aufgeschlämmt und bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Man lässt 160 ml 30% ige wässerige Formaldehydlösung zutropfen und versetzt anschliessend mit 64 ml Morpholin. Man erhitzt einige Zeit zum Rückfluss. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit absolutem Äthanol bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das l-Morpholinomethyl-3-phthalimido-piperidindion-2, 6 vom Schmelzpunkt 190-191 C nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther.
Beispiel 19 : 258 g 3-Phthalimido-piperidindion-2, 6 und 30 g Paraformaldehyd werden mit 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt und auf Rückflusstemperatur erwärmt. Unter starkem Rühren lässt man 87, 12 g Morpholin zutropfen. Aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung erhält man bei Abkühlen das I-Morpholinomethyl-3-phthalimido-piperidindion-2, 6 vom Schmelzpunkt 190-191 C, identisch mit der in Beispiel 18 beschriebenen Verbindung. Ausbeute 222 g, das sind 62% der Theorie.
Beispiel 20 : 50 g 4-Phthalimido-piperidindion-2, 6 werden in 250 ml Äthylenglykolmonoäthyläther aufgeschlämmt und bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Man lässt 150 mu 30% igue wässerige Formaldehyd-
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6.Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Dioxan gelöst. Nach Zugabe von Äther erhält man das l- (N-Methyl-N-morpholino)-aminomethyl-3-phthalimido-piperidindion-2, 6 vom Schmelzpunkt 136-143 C.
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Beispiel 23 : 150 g 3-Phthalimido-piperidindion-2, 6 werden mit 500 ml Dioxan auf Rückflusstemperatur erhitzt. Unter starkem Rühren lässt man in der Siedehitze 125 g N-Methylolpiperidin, gelöst in 100 ml Dioxan, zutropfen. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in Toluol gelöst. Nach Zugabe von Petroläther erhält man das bei 151-152 C schmelzende I-Piperidinomethyl-3-phthalimido-piperidindion-2, 6.
Beispiel 24 : Man verfährt wie in Beispiel 23, jedoch unter Verwendung von 110 g N-Methylol-
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C3-phthalimido-piperidindion-2, 6.
Beispiel 26 : 50 g 4-Phthalimido-piperidindion-2, 6 und 7 g Paraformaldehyd werden in 200 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Man lässt 17 g Piperidin zutropfen
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bei 132-136 C unter Zersetzung.
Beispiel 27 : 50 g 4-Phthalimido-piperidindion-2, 6 werden in 500 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt. Unter Erwärmen lässt man eine Lösung von 100 g N-Methylolpyrrolidin in 100 ml Dioxan zutropfen. Bei Abkühlen erhält man aus der klaren Lösung das l- (Pyrrolidinomethyl)-4-phthalimido- piperidindion-2, 6. Nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther schmilzt das Produkt bei 159-162 C unter Zersetzung.
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Beispiel 30 : 5, 2 g 4-Phthalimido-piperidindion-2, 6 werden in 70 ml Chloroform suspendiert. Unter Rühren gibt man 4, 2 g N, N, N'-Trimethyl-N'-hydroxymethylhydrazin hinzu und erhitzt 30 min auf 1000 C. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Nach Zusatz von Äther erhält man das l- (N-Methyl-N- dimehylamino) -aminome hyl-4-phthalimido-piperidindion-2, 6 vom Schmelzpunkt 109-1180 C in einer Ausbeute von 53% der Theorie.
Beispiel 31 : Man verfährt wie in Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 3- (3', 6'-Dichlor)-
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6phthalimido-piperidindion-2, 6.
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