AT227269B

AT227269B - Verfahren zur Herstellung neuer Piperazine

Info

Publication number: AT227269B
Application number: AT215962A
Authority: AT
Inventors: Henri Morren
Original assignee: Henri Morren
Priority date: 1961-03-16
Filing date: 1962-03-15
Publication date: 1963-05-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Piperazine 
Die belgische Patentschrift Nr. 569404 betrifft Piperazinderivate, unter welchen sich auch eine Substanz mit der allgemeinen   Formel I :   
 EMI1.1 
 befindet. 



  Dieses Produkt besitzt eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Husten und weist nur eine sehr schwache Toxizität auf. Jedoch weist es den Nachteil auf, dass es nicht in alle erwünschten pharmazeuti- schen Verabreichungsformen eingearbeitet werden kann. 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate der allgemeinen Formel   II-   
 EMI1.2 
 in welcher   R,   ein   Wasserstoffatom, ein Halogen, ein Alkyl-oder Alkoxyradikal ; R, und R,   ein Wasserstoff-   atom, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal bedeuten, 1\,    und Rg können sich in irgendeiner Stellung des Ben- 
 EMI1.3 
 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Derivate besitzen eine beträchtliche Wirksamkeit gegen Husten, sie sind sehr wenig giftig und weisen den Vorteil auf, dass sie keine Toxicomanie hervorrufen. 



   In der Tabelle 1 ist die Wirksamkeit gegen Husten der im Beispiel 1 hergestellten Produkte, nämlich von 1-Phenyl-4-(2,3-dihydroxypropyl)-piperazin, später bezeichnet als Produkt 1 und von   1- (4-Chlorphenyl) -     - 4- (2, 3-dihydroxypropyl) -piperazin,   später bezeichnet als Produkt 2, mit der Wirksamkeit eines Bezugsstoffes verglichen. Es wurde willkürlich Kodeinphosphat verwendet, das als Produkt A bezeichnet wird. Die Verringerung der Heftigkeit des Hustens wurde gemäss der Methode von   R. Domenjoz (Arch. exp. Path.   u. Pharmakodyn, 215 [1952],   S. 19-24)   bestimmt.

   Nach dieser Methode wird der Reflex des Hustens an einer mit einer   10% gen   glycerin-alkoholischen-wässerigen Lösung des Diäthylaminsalzes der Isopropylallylbarbitursäure eingeschläferten Katze beobachtet, deren oberer Kehlkopfnerv einer elektrischen Reizung ausgesetzt ist. 

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 Tabelle I 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Produkte <SEP> Dosis <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> Heftigkeit <SEP> des
<tb> (per <SEP> os <SEP> in <SEP> mg/kg) <SEP> Hustens
<tb> Produkt <SEP> l <SEP> 6 <SEP> 485o
<tb> Produkt <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 33%
<tb> A <SEP> 6 <SEP> 38% <SEP> 
<tb> 
 
In der Tabelle II ist die Giftigkeit des Produktes 1 mit jener des Kodeinphosphats verglichen, welche der Ratte   auf buccalem   Wege (V. B. oder intravenös   V. 1.)   verabreicht wurde. Die Ziffern bezeichnen die Giftigkeit D.

   L. 50, mit andern Worten die Zahler pro Kilogramm Tier verabreichten Milligramme, welche   50%   der Tiere, die diesem Versuch unterworfen wurden, getötet haben. 



   Tabelle II 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Produkte <SEP> Giftigkeit
<tb> V. <SEP> B. <SEP> V. <SEP> l. <SEP> 
<tb> 



  Produkt <SEP> l <SEP> 750 <SEP> 200
<tb> A <SEP> 85 <SEP> 54
<tb> 
 
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sollen diese jedoch in keiner Weise einschränken. 



     Beispiel l :   Herstellung des   l-Phenyl-4- (2, 3-dihydroxypropyl)-piperazin.   



    Zu einer Lösung von 64, 8 g 1-Phenylpiperazin in 80 cm3 Äthanol fügt man eine Lösung von 34 g 1, 2-Epoxy-3-hydroxypropan in 50 cm3 Wasser, wobei man die Temperatur unter C hält. Man lässt die   Lösung während einer Nacht rasten, verdampft sie im Vakuum bis zur Trockene und kristallisiert den sirupartigen Rückstand in 100   cm3   Aceton. 



   Man erhält 60 g   1-Phenyl-4- (2, 3-dihydroxypropyl)-piperazin,   welches bei 105 C schmilzt und bei 205 C/1 mm Hg siedet. 



   Das entsprechende Monochlorhydrat, welches im alkoholischen Milieu hergestellt wurde, besitzt einen Schmelzpunkt von   142 C.   
 EMI2.4 
 bei 142 C schmilzt.   l-     (2-Chlorophenyl)-4- (2, 3-dihydroxypropyl)-piperazin,   welches bei   180 C/0,   02mm Hg kocht. 



   1- (2-Methylphenyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-piperazin. 



   Siedepunkt der Base : 185 C/0, 05 mm Hg. 
 EMI2.5 
 
Siedepunkt der Base   : 225oC/2, 5 mm   Hg. 



   Schmelzpunkt des Dichlorhydrats (umkristallisiert aus    Methanol) : 227oC.     l-   (4-Methylphenyl)-4- (2, 3-dihydroxypropyl)-piperazin. 



   Siedepunkt der Base : 195 C/0, 05 mm   Hug.'  
Dieses Derivat, welches aus einer Mischung von Benzol-Hexan umkristallisiert wurde, schmilzt bei   100 C.   



   1- (4-Tert.-butylphenyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-piperazin. 



   Schmelzpunkt der Base (umkristallisiert in einer Mischung von Benzol- Aceton ohne vorhergehen- de   Destillation) : 132oC.   
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 Siedepunkt der Base : 185 C/0, 1 mm Hg. Schmelzpunkt des Monochlorhydrats (kristallisiert in Methanol) : 195 C. 
 EMI3.2 
 Von den hiefür erforderlichen Ausgangssubstanzen sind die folgenden Verbindungen neu :

   
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> l- <SEP> (4-Tert.-butylphenyl)-piperazin <SEP> (Siedepunkt <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 185 C/14mm <SEP> Hg),
<tb> 1- <SEP> (2, <SEP> 3-Dimethylphenyl) <SEP> -piperazin <SEP> (Siedepunkt <SEP> 160-165 C/12mm <SEP> Hg),
<tb> 1- <SEP> (2, <SEP> 4-Dimethylphenyl) <SEP> -piperazin <SEP> (Siedepunkt <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 155 C/11 <SEP> mm <SEP> Hg),
<tb> 1- <SEP> (2, <SEP> 6-Dimethylphenyl) <SEP> -piperazin <SEP> (Siedepunkt <SEP> 145-150 C/12 <SEP> mm <SEP> Hg).
<tb> 
 
 EMI3.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI3.5 in welcher R, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal, R2 und R ein Wasser- stoffatom, ein Alkyl-oder Alkoxyradikal bedeuten können, wobei R,, R, und Rg an jeder beliebigen Stelle EMI3.6 gegebene Bedeutung haben, und dass man die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre entsprechenden Salze überführt. <Desc/Clms Page number 4> 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Piperazine der allgemeinen Formel : EMI4.1 in welcher R, ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, tL und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten können, EMI4.2 3.

Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung neuer Piperazine der allgemeinen Formel : EMI4.3 in welcher Rl ein Alkyl- oder Alkoxyradikal, R2 undRg ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal bedeuten können, wobei R1, R2 und Rg an jeder beliebigen Stelle des Benzolkernes sich befinden können und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 2-Epoxy-S-hydroxypropan mit einem 1-(R1, R2, R3-Phenyl)-piperazin umsetzt, wobei R1,R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, und dass man die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre entsprechenden Salze überführt.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanzen 1- (4'-Tert.- EMI4.4