DE1793386A1

DE1793386A1 - Flavonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1793386A1
Application number: DE19681793386
Authority: DE
Inventors: Stauffer Dale Adrian
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1963-09-03
Filing date: 1968-09-10
Publication date: 1972-01-13
Also published as: US3410851A

Description

DR. ING. F. WUESTHOFP DIPL.. ING. G. PULS DR. E. ν. PECHMANN DR. ING. D. BEHRENS PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 90

SCH WEIGEHSTH ASSE Z

TXt-KOBAMHADKBSSB : PROTBOTFATBMT MÜNOHEV

1A-34 463

Beschreibung zu der Patentanmeldung

MILES IABORA.TORIES, Inc. Elkhart, Indiana, U.S.A.

betreffend

Piavonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Piavonverbindungen, insbesondere basische Piavonverbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung·

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die allgemeine Pormel

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ORIGINAL INSPECTED

in der der Rest N . einen disubstituierten Amino- ·

rest bedeutet, der offenkettig oder cyclisch sein kann «Item dieser

12 ein offenkettiger Rest ist, können R und E jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aralkyl-, Arylhydroxyalkyl- oder Pyridylgruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein· Wenn der Rest H" _o ein cyclischer

1 2
Rest ist, so können R und R zusammen mit dem damit verbundenen Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bilden, insbesondere einen monocyclisehen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest oder ein substituiertes Derivat dieses Restes, Von besonderer Wichtigkeit sind die mit Phenylgruppen substituierten stickstoffhaltigen monocyclisehen heterocyclischen Reste und solche, in denen der Substituent ein Pyridylrest ist·

Die Verbindungen können in Form der freien Base gemäss der angegebenen Formel oder in Form von wasserlöslichen Salzen wie das Hydrochlorid oder Oxalat vorliegen·

Die erfindungsgemassen Verbindungen können leicht hergestellt werden, insbesondere durch zwei geeignete Verfahren. Beim ersten Verfahren wird o-Hydroxydibenaoylmethan mit Formaldehyd und einem Amins al ζ gemäss einer Mannich-Reaktian umgesetzt und ergibt das entsprechende Salz des gewünschten basischen Flavonderivats« Dieses Verfahren ist in Gleichung 1 angegeben. Obwohl die

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Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise am Rückfluss erhitzt und ein Überschuss an Formaldehyd verwendet, um die vollständige Umsetzung sicherzustellen. Das als Salz entsprechend dem verwendeten Aminsalz isolierte Produkt kann in die freie Base oder in verschiedene andere Salze durch Umsetzen mit der entsprechenden Säure umgewandelt werden.

Gleichung 1

OH C

OEr

ι?

+GH₂O

In einer anderen Herstellungsweise der erfindungsgemässen Verbindungen wird das geeignete Amin mit 3-Chlor methylflavon gemäss Gleichung 2 umgesetzt·

Gleichung 2:

OH₂Gl

+ HNR¹K²

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SAO ORIGINAL

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Das basische Flavonderivat kann als Salz unter Verwendung einer entsprechenden Säure gewonnen werden· Das Produkt kann auch, falls gewünscht, als freie Base isoliert werden·

Die Reaktionsbedingungen sind hierbei nicht fcritisch. Es ist notwendig, das Reaktionsgemisch in Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel eine Zeit lang zu erhitzen· Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, unter Verwendung eines Überschusses des Amins oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Toluol oder einem niederen aliphatischen Alkohol, Im letzteren Pail wird eine Base wie Natriumcarbonat verwendet, um die bei der Reaktion gebildete Säure zu neutralisieren·

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als krampflösende Mittel, als Ana1-getika und als Mittel zur Erweiterung der Luftwege (Bronchodilatoren) brauchbar·

Es können Arzneimittel hergestellt werden, die als Wirkstoff die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung als freie Base oder therapeutisch annehmbare Salze ait Säuren enthalten· Wasserlösliche, therapeutisch annehmbare Salze mit Säuren der Wirkstoffe sind bevorzugt. Geeignete Arzenimittel können formuliert werden, indem wenigstens ein aktiver Bestandteil mit Füllstoffen, Trägern, Streckaitteln

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oder Exzipienten kombiniert wird, die im allgemeinen bei pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese Arzneimittel werden vorzugsweise im festen oder flüssigen Zustand als Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und ähnliche !Dosierungsformen hergestellt. Der wirksame Bestandteil kann mit gewöhnlichen Verdünnungsmitteln oder Tablettierungsmitteln wie Oellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talkum und dgl· gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis vermischt werden.

Arzneimittel, die als Wirkstoff Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten, können intraperitoneal, subkutan oder oral wirksam verabreicht werden. Es wurde z.B. ein Arzneimittel aus 3-Dimethylaminomethylflavon-hydrochlorid in einer Salzlösung subkutan einer Gruppe von Mäusen verabreicht. Die analgetischen Eigenschaften dieses Wirkstoffs wurden im wesentlichen nach dem Verfahren von G. Bianchi und J.Franceschini gemäss Brit.J.Pharmacol, 9> Seite 280 (1954) durch Beschneiden einer Arterie bestimmt. Die ED™- Jj Dosis (mittlere wirksame analgetische Dosis) wurde zu 15,6 mg/kg bestimmt.

In gleicher Weise wurde ein Präparat, das 5-(1-Piperidylmethyl)-flavon-hydrochlorid in einer Salzlösung enthielt hergestellt und subkutan einer Gruppe von Mäusen verabreicht. Die analgetischen Eigenschaften dieser Verbindung

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wurden nach dem genannten Verfahren bestimmt; imä äi« Dosis von 47 mg/kg beobachtet.

Die genannten Arzneimittel wurden auch verwendet, um

die IDcQ-Dosia (Dosis, bei der 50 i» der behandelten fiere

zu beetiaaen
starben) t Die Arzneimittel wurden einer Gruppe von Mäusen in schwankenden Dosierungen reicht. Bei ^-Dimethylaminomethylflavon-hydrochlorid wurde eine ID^-Dosis von 68,1 mg/kg und bei 3~(1-Bipearidylmethyl)flavon eine LDp-Q-Dosis von 147 mg/kg gefuaden.

Obwohl die Hydrochloride der wirksaaen Bestazidteile zur Bestimmung der EDu₀ ¹^d ItD^Q-Werte verweadet ντιτ&βη, können auch andere Additions salze oder die f reieaa Baaen verwendet werden. Ebenfalls können ander« Bestandteile in Dosierungen ähnlicher Grosse verwendet

Die Erfindung wird durch die folgendes B*£bgil«ila» erläutert.

Beispiel 1 A. g-Dimethylaminomethylflavon

Ein Gemiech aus o-Hydroxydibenzoylae%fc^ii 0,1 Mol), Dimethylamin-bydroohlorid (9_r0 «| 95 # Paraformaldehyd (4,7 g; 0,15 Mol), 25 »1 %A

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SAO ORiQiNAL

und. 5 Tropfen, konzentrierter Salzsäure wurde 1 Std» unter Bückfluss erwärmt. In die klare Lösung wurden weitere 2,4 g Paraformaldehyd mit 10 ml 2-Propanol eingespült und das Erwärmen weitere 2 Std. fortgeführt* Das lösungsmittel wurde aus der klaren Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert· Der sirupartige Rückstand wurde mit 100 ml Äther und -200 ml Wasser geschüttelt, zu dem 10 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben worden waren« Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat behandelt. Die freie Base wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die beige gefärbten Kristalle (15,5 g, 56 <fo) schmolzen bei 107 - 108⁰C,

Berechnet für C₁₈H₁₇NO₂: N (basisch) 5,02; N (Total) 5,02 <£ Gefunden: F (basisch) 4,90} H (total) 5,11 $

B. 5-Dimethylaminomethylflavon-hydrochlorid

14,5 g der freien Base wurden in etwas warmem 2-Propanol gelöst und überschüssiger Chlorwasserstoff in 2-Propanollösung zugegeben. Die warme Lösung wurden mit trockenem Äther bis zum Auftreten einer Trübung verdünnt. Die ausgefallenen weissen Kristalle wurden gesammelt und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Salz (15,5 g, 95 $) schmolz bei 208 - 209°C.

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Berechnet für C₁₈H₁₈ClNO₂: HCl 11,55; Έ (basisch) 4,44 Gefunden: HCl 11,61; Ii (basisch) 4,35; % (total) 4,41

Beispiel 2 A. 3~(4-Morpholinylmethyl)flavon

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Morpholin-hydrοChlorid als Amin wiederholt· Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 52 $ isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 167 - 168⁰C.

Berechnet für C₂₀H₁QNO₂: H (basisch) 4,36; N (total) 4,36 Gefunden: IT (basisch) 4,35; Ii (total) 4,35

B. 3-(4-Morpholiny!methyl)flavon-hydrochlorid

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 wurde die freie ^ Base in das Hydrochlorid umgewandelt« Die Ausbeute an Hydrochlorid war quantitativ, wobei das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 242 - 243°C hatte.

Berechnet für C₂₀H₂₀ClNO₃: HCl 10,19? N (basisch) 3,90 j6 Gefunden: HCl 10,17; N (basisch) 3,87; N (total) 3,89 °/°

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OAS

Beispiel 3 A, 3-(1-Piperidylmethyl)flavon

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Piperidin-hydroChlorid wiederholt» Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 38 $ erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 144 - H5°0.

Berechnet für C₂₁H₂₁NO₂: N (basisch) 4,39; N (gesamt) 4,39 % Gefunden: N (basisch) 4,37; N (gesamt) 4,45 $>

B₈ 3-(1-Piperidylmethyl)flavon-hydroChlorid

Gemägs Beispiel 1 wurde dieses Produkt aus der freien Base in einer Ausbeute von 95 $> hergestellt» Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 200 - 201⁰C.

Berechnet für C₂₁H₂₂ClNO₂: HCl 10,25; N (basisch) 3,94 Gefunden: HCl 10,25} N (basisch) 3,87} N (gesamt) 3,93

Beispiel 4

3- (4-Hydro3cy-4-phenyl-1 -piperidylmethyl) f lavon-hydro Chlorid

Dieses Produkt wurde gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1 in einer Ausbeute von 37 $ hergestellt unter

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BAD ORIGINAL

Verwendung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin^bj'ärbo3slorld_# Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 252 - 253^QÖ
(Zersetzung).

Berechnet für C₂₇H₂₆ClIiO₅: HCl 8,14j S (basisch) 3_f1-3"56 Gefunden: HCl 8,01} F (basisch) 3»O7| M (gesamt) 3_f1O

Beispiel 5 A, 5-( 1 -Hexamethyleniminomethyl )flavo»

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Hexamethylenimin-hydrochlorlä wiederholt· Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 28 $ isoliert und
hatte einen Schmelzpunkt von 132 - 133°C«

Berechnet für C₂₂H₂₅NO₂J K (basisch) 4_f2ö| W (geaerfc) 4,20 Gefunden: K (basisoh) 4_tt6| S (gösw»t) 4,21

B, 3-( 1 -Hexamethyleniminome

Dieses Produkt wurde aus der freiem Bese gesftss Beispiel 1 in einer Ausbeute von 88 $ hergestellt. Xtee SaIs hatte einen Schmelzpunkt von "197 - 198^OC#

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Berechnet für G₂₂H₂₄GlIiO₂: HCl 9,86; JT (basisch) 3,79 1° Gefunden: HGl 9,79; H (basisch) 3,71; Έ (gesamt) 3,74

Beispiel 6 A, 3-(6-Methyl-6-phenyltetrahydro-1 «3-Q3cazin-3-ylmethyl)flavon

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde durchgeführt unter Verwendung von 6-Methyl~6-phenyltetrahydro-1,3-oxazinhydrochloride Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 50 io isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 147 - 148°C«

Berechnet für C₂₇H₂₇NO₃: IT (basisch) 3,4Oj N (gesamt) 3,40 Gefunden: N (basisch) 3,44; IT (gesamt) 3,48

B» 3-(6-Methyl-6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-3-ylmethyl)-flavon-hydrο chlorid

Das Produkt wurde gemäss Beispiel 1 aus der freien Base in einer Ausbeute von 82 ⁰Ja hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 202- 203°C (Zersetsung)·

Berechnet für C₂₇H₂₆ClHO₅: HCl 8,14; II (hasisch) 3,13 %

IT (gesamt) 3,13 # Gefunden: HCl 8,18; N (basisch) 3,18} H (gesamt) 3,10 <jb

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Beispiel 7

Gremäss der Verfahrensweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(2-Pyridyl)piperazin-hydroehlo:rid wird das Produkt hergestellt« Es wurde in einer Ausbeute von 46 jC isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 134 - 135°C.

Berechnet für C₂₅H₂₅F₅O : Έ (basisch) 7,Q5j Ϊ (geasat) 10,57 % ti Gefunden: V (basisch) 7,00; S (gesaarfc) 10,76 $>

B· 3-/4~(2-5yridyl)-1 -piperazinylmethyl/flavon-dlliydroeihlorid

Bas Produkt wurde aus der freien Base gemäss Beispiel 1 in einer Ausbeute von 97 ^ hergestellt« Bas Salz hatte einen Schmelzpunkt von 255 - 256°C (Zersetzung)·

Berechnet für C₂₅H₂₅Cl₂Ii₅O₂: HCl 15,3Oi I (basisch) 5_f96f

W (gesagt) 8,93 i» Gefunden: HGl 15,32} H (basisch) 5,895 Ϊ (gesapt) 8,95 i>

Beispiel 8 3-HethylaminoMethylflavon-hydrochlorid

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1 unter Verwendung von Hethylaoln-hydrochlorid wurde das Produkt Sml

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BAD ORIGINAL

einer Ausbeute von 22 i» hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 244 - 245⁰G (Zersetzung)·

'Berechnet für C₁₇H₁₆GlHO₂: HCl 12,08; N (basisch) 4,64;

Ή (gesamt) 4,64 f» Gefunden: HCl 12,07; If (basisch) 4,58; Ii (gesamt) 4,54

Beispiel 9

3-( 4-Morpholinylme thyl) f lavon A

5-Chlormethylflavon (7,6 g, 0,028 Mol) wurden mit 19,6 g (0,112 Mol) Morpholin vermischt· Nach dem Abklingen der Reaktionswärme der anfangs spontan einsetzenden exothermen Reaktion wurde das Gemisch vorsichtig erwärmt. Das feste Material verwehwand und es bildeten sich zwei flüssige Schichten, Mach dem Erhitzen unter sanften Sieden am Rückfluss über 5 Min· wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Der feste Rückstand wurde mit Wasser vermischt und überschüssige Salzsäure zugefügt. Die lösung wurde mit Huchar C-1000-ΙΓ geklärt und überschüssiges Kaliumcarbonat zugefügt· Die feste freie Base wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert· Die weissen Nadeln (8,1 g, 90 #) schmolzen bei 167 - 168⁰C,

Die Verbindung entspricht der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung,

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Beispiel 10

A» 5-(4-Phenyl-1-piperaziny !methyl )flavo:a ' - . .■;'.· uv.«-:·

Ein Gemisch von 3-Chlormethylflavon (13,5 g, 0,05 Mol), Phenylpiperazin (16,2 g, 0,1 Mol) und 50 ml Toluol wurde unter Rückfluss 30 Min, erhitzt· Das Gemisch, das viel ungelöstes festes Material enthielt, wurde gekühlt und mit 200 ml Äther verdünnt· Anechliessend wurden 300 ml Wasser und überschüssige Salzsäure zugefügt. Das Gemisch wurde in einem Scheidetrichter gesohüttelt und der wässrige Teil mit viel ungelöstem sirupartigen Material abgezogen« Das wässrige Gemisch wurde mit Wasser auf 500 ml verdünnt und erwärmt, bis sich eine klare Lösung bildete· Die Lösung wurde gekühlt und es fiel wiederum etwae sirupartiges Salz aus· Das Gemisch wurde mit überschüssigen Kaliumcarbonat behandelt· Die freie feste BaBe wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristal— lisiert» Die heisse Lösung wurde mit Huohar C-IQOO-If geklärt. Die beige gefärbten Kristalle (15*8 g, 80£) schmolzen bei 148 - 149⁰G,

Berechnet für Ο₂6^Η24^ΙΓ2^Ο2^ϊ ^Έ (basisch)(1) 3,54| If (gesamt) 7,07 # Gefunden: U (baeisch) 3,6Of S (gesamt) 7,15 #

B» 3-(4-Pheny1-1-piperaziny!methyl)flayon-hydroohlorid

Die freie Base (15,3 g, 0,0386 Mol) wurde mit etwas 109883/1986

2-Propanol geelacht und 24,7 ml Chlorwasserstoff in einer Konzentration von 1,566 η in 2-Propanol zugefügt· Das Gemisch wurde durch Verdampfen eingeengt und mit heisa en JSthylacetat verdünnt· Die beige gefärbten Kristalle, die sich beim Kühlen bildeten, wurden gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet· Das Produkt (13,2 g, schmolz bei 201 - 202°C (lersetsung)·

Berechnet für G₂₆H₂₅ClH₂O₂: HCl 8,42;(basisch) H 6,47J

H (gesamt) 6,47 £ Gefunden: HCl 8,43i (Basisch) H 6,47} H (gesamt) 6,42 36

Beispiel 11

A· 3-/4-( 3-Chlorphenyl)-1 -piperazinylmethyl/f lavon

Das Verfahren gemäss Beispiel 10 wurde wiederholt unter Verwendung von m-Chlorphenylpiperazin· Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 52 j£ isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 155 - 156°C·

Berechnet für G₂₆H₂₅ClH₂O₂: H (basisch)(1) 3,25} H (gesamt) 6,50Ji Gefunden: Ii (basisch) 3,26; H (gesamt) 6,68 i*

B· 3-^4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinylme thyl/flavon-oxalat

Das Oxalat wurde gemäss Beispiel 10 hergestellt unter 109883/1986

BAD

Verwendung von Oxalsäure anstelle von Salzsäure, Das Salz wurde in einer Ausbeute von 88 */ο isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 174 - 175°C (Zersetzung)·

Berechnet für: C₂₈H₂₅OlN₂O₆: N.E". 260,5j Έ (basisch) 2,69?

Ii (gesamt) 5,38 $ Gefunden: F.E. 263,2} H" (basisch) 2,62; IT (gesamt) 5,41 #·

Beispiel 12

A. li-(2-Pyridyl)-H-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-3-aminomethylflavon

Das Verfahren von Beispiel 10 wurde wiederholt unter Verwendung von N-(2-Pyridyl)-ß-hydroxyphenäthylamin# Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 12 $ erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 137 - 138⁰C,

Berechnet für C₂₀H₂-Ii₂O₃: Ν (basisch)(1) 3,12 96 Gefunden: N (basisch) 3,H #

B. H-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-3-aminomethylflavon-hydrochlorid

Dieses Produkt aus der freien Base gemäss Beispiel 10 in einer Ausbeute von 95 $ hergestellt» Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 192 - 193⁰C.

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Berechnet für C₂₉H₂₅GlN₂O₃: HGl 7,52; Ii (basisch)(1) 2,89;

N (gesamt) 5,78 # Gefunden: HCl 7,46; N ("basisch) 2,95ϊ Ν (gesamt) 5,77 7»

Beispiel 13 A. 3-Diäthylaminomethylflavon

Das Verfahren nach Beispiel 10 wurde wiederholt unter Verwendung von Diäthylamin· Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 92 fo isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 84 - 85⁰C.

Berechnet für C₂₀H₂₁NO₂: N ("basisch) 4,56; N (gesamt) 4,56 Gefunden: N (basisch) 4,62; H (gesamt) 4,59

B, ^-Diäthylaminomethylflavon-hydrochlorid

Das Produkt wurde aus der freien Base gemäss Beispiel 10 in einer Ausbeute von 90 ⁰Jo erhalten» Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 201 - 202⁰C.

Berechnet für C₂₀H₂₂ClNO₂: HCl 10,60; N (basisch) 4,07;

N (gesamt) 4,07 # Gefunden: HCl 10,68; N (basisch) 4,20; N (gesamt) 4,13 %

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Beispiel 14 5-Benzylam:ijiomethylflaTon-hydrQ.chlori&

Dieses Produkt wurde gemäss der Beispiel 10 unter Verwendung von Benzyleäiin ih β$&#ΐ·' "beute von 61 $> hergestellt« Das !Produkt Üäiie e±i&& punfct von 245 - 246⁰C.

Berechnet für C₂₅H₂₀OlKO₂: HCl 9,65J 1 CbASU^) 3#t1}

I (geeaei)

Gefunden? HCl 9*60? % (basisch) 3#68j I

Beispiel 15

5- (n~But ylaalnome thyl} f laT.on

Dieses Produtet wurde gemies der

Beispiel 10 in einer Ausbeute τοπ 2? $ Ättöf Ton n-Butylaisin hergestellt* Bs hatte &iMM von 24-3 - 244°C.

BAD ORIGINAL

Berechnet für C₂₀H₂₂ClHO₂: HCl iO_f61j H Gefunden: HCl 10^67? H (basisch) 4#O6| H |g#ä«if6J

Beispiel 16

-(3-Chlorphenyl~1-piperazinylmethyl/flavon

Ein Gemisch aus 3-Ghlormethylflavon (13,5 g, 0,05 Mol), 1-(3-chlorphenyl)piperazin (9,8 g, 0,05 Mol), Natriumcarbonat (5,3 g, 0,05 Mol) und 50 ml 95 #-igem Äthanol wurde unt.er Rückfluss 2 Std. erhitzt« Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und überschüssige Salzsäure zugefügt· Eine kleine Menge ungelöstes festes Material wurde abfüttert und überschüssiges Kaliumcarbonat zugefügt· Die feste freie Base wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die fast weissen Kristalle (H,4 g, 67 #) schmolzen bei 155 - 156⁰C.

Die Verbindung entspricht der gemäss Beispiel 11 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 17 IT- (2-Pyridyl)-IT- (2-hydroxy-2-phenyläthyl )-3-aminomethylf lavon

Die Verbindung wurde gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 16 hergestellt unter Verwendung von N-(2-Pyridyl)-ß-hydroxyphenäthylamin. Es wurde in einer Ausbeute von 15 $> isoliert und hatte einen Schmelzpunkt von 137 - 138⁰G.

Die Verbindung entsprach der gemäss Beispiel 12 erhaltenen Verbindung.

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Patentansprüche

Claims

Pat ent ansprüch e

1· Flavonverbindungen der allgemeinen lormel

1 2

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, niedere Alkylgruppen, niedere Phenylaliylgruppen, niedere Phenylhydroxyalkylgruppen oder Pyridyl-

1 2
gruppen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom im Rest ΝΓ _ einen 4-Hydroxy-4-phenyl-1-1-Piperidyl-, 6-Methyl-6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-3-yl-, 1-Hexamethylenimino-, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl-1- , piperidyl-, 4-Phenyl-1-piperazinyl-, 4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest bedeuten, und deren Salze·

2, 3-Dimethylaminomethylflavon. %

3· 3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidylmethyl)flavon.

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4. 3-( 6-Methyl-6-phenyltetrahydro-1, 3-oxazin-3-ylmethyl)· flavon.

5. 3-( 1 -Hexamethylenimlnomethyl) f lavon.

6. 3-/4-(2-Pyridyl)-1 -piperazinylmethyl/flavon·

7. 3-( 1 -Piperidylmethyl) flavon.

8. 3-( 4-Ehenyl-1 -piperazlnylmethyl) flavon.

9· 3-/4-(3-Ghlorphenyl)-1-piperazinylmethyl/flavon.

10. H-(2-iyridyl)-B-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-3-aminomethylflavon.

11. 3-Benzylaminomethylf lavon.

12. 3-( 4-Morpholinylmethyl) flavon. 13· 3-Diäthylaminomethylf lavon. 14. 3-(n-Butylaminomethyl)flavon. 15· 3-MethylaMinomethylflavon.

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16. Verfahren zur Herstellung der Flavonverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennaeichnetf dass man o—Hydroxydibenzoylmethan mit Formaldehyd und einem Salz eines sekundären Amins der allgemeinen Formel

/E¹ /E¹

H — Έ in der H¹, R² und — IT die \_E2 \r²

genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man 3-Chlormethylflavon mit einem sekundären Amin der Formel

^E¹ ^E¹

H — F^ in der R¹, R² und — IL· die ^R²

genannte Bedeutung haben, umsetzt«

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