DE2220333A1

DE2220333A1 - Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2220333A1
Application number: DE2220333A
Authority: DE
Inventors: Peter Bernh Berntsson; Per Arvid Emil Carlsson; Hans Fudolf Corrodi
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1971-04-28
Filing date: 1972-04-26
Publication date: 1974-01-31
Also published as: IE36330B1; HK69576A; DE2220333B2; CH577474A5; NL170731B; BE781105A; AU4096572A; NO135590B; ZA721503B; FI56378C; ES401908A1; NL170731C; FI56378B; DK138987C; BR7202598D0; GB1366241A; SE361663B; FR2134379B1; CY876A; AT319242B

Description

Priorität: 28^_Α£γ11_1971 in Schweden, Anmeldung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit therapeutischer Aktivität. Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die wenigstens eine dieser Verbindungen enthalten, die medizinische Verwendung der Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Die antidepressiven Mittel mit der am weitesten verbreiteten klinischen Verwendung sind die trizyklischen tertiären Amine Imipramin der Formel

CH₂CH₂CH₂ - NC

Postsdiecfe: F»nkfurt/M«In 6763

Bank: Dresdner Bank AG, Wiesbaden, Konto-Nr. £76807

309805/1354

und Amitriptylin der Formel

HCH

₂CH₂ - N

.CH,

CH,

II

Sekundäre Amine, wie Desipramin der Formel

CH₂CH₂CH₂ -

und.Nortriptylin der Formel

HCH₂CH₂ N:

.H ^SCH

III

IV

werden in etwas geringerem Umfang verwendet. Alle diese

bei

Verbindungen besitzen jedoch. Nebenwirkungen, die therapeutischer Verwendung nicht erwünscht sind, wie beispielsweise Orthostatisraus, anticholinergische Wükungen und vor allem eine arrhytaogene, Herzarrhythmie bildende Wirkung, wenn sie alten Patienten in grcren Dosen verabreicht werden. Die sekundären Amine, wie Desipramin und Nortriptylin, haben auch die bekannte Wirkung, daß sie bei vielen deprimierten Patienten Agonie entstehen lassen. Außerdem besitzen alle oben erwähnten Substanzen den Nachteil, daß

309885/1354

die antidepressive Wirkung erst nach mehrwöchiger Behandlung beginnt. Diese spät beginnende Wirkung muß der Tatsache zuzuschreiben sein, daß alle diese Substanzen eine niedrige antidepreseive. Aktivität besitzen. Außerdem ist aus der Literatur bekannt, daß bestimmte 1,1-Diphenyl-3-aminoprop-1-ene_# wie die Verbindung der Formel

eine antidepressive Wirkung haben, siehe J. Med. Chem. 1*l·, Seiten 161*-164 (1971). In der Literatur sind auch ,Verbindungen der allgemeinen Formel

VI

beschrieben, worin X ein Chloratom ,oder Bromatom bedeutet

und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und von diesen Verbindungen wird angegeben, daß sie eine antihistaminische Wirkung und antidepressive Wirkung besitzen, siehe die USA-Patentschrift 3 423 510. Die Verbindung der Formel VI, worin X ein Bromatom und R eine

303885/1354 ■ ~ ^k "■

Methylgruppe bedeutet, wird in der später folgenden Tabelle als Brompheniramin bezeichnet. Diese Verbindungen, die durch die Formel V erläutert werden, sowie jene Verbindungen, die die Formel VI besitzen, haben jedoch die ernsthafte Nebenwirkung, daß sie Agonie und auch Orthostatismus entwickeln.

Ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindung mit einer guten antidepressiven Wirkung zu erhalten. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit einer antidepressiven Wirkung zu bekommen, die keinen Orthostatismus, keine antxcholinergxschen Wirkungen oder arrhythmogene Wirkungen haben. Weitere Ziele der Erfindung.werden aus der folgenden Beschreibung offenbart

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderwexse

gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel ,1

C=CHCH₂N^" ^J VII

XH₅

worin der Pyridinring in orthc.-j met^a-oder para-Stellung an das nächste Kohlenstoffatom gebunden ist und die Sub-

1 2
stituenten R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Chloratome oder Bromatome be-

3O98Ö5/13S4

deuten, wobei R ein Wasserstoffatom oder Chloratom ist,

2 1

wenn R ein Chloratom ist und R ein Wasserstoffatom oder

Bromatom ist, wenn R ein Bromatom ist, sowie therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon im Gegensatz zu den klinisch am meisten verwendeten tricyclisehen Verbindungen, wie Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin, und im Gegensatz zu den aus der Literatur bekannten anderen Verbindungen, wie jenen der Formeln V und VT, stark aktive depressive, Depressionen lösende Mit-,, tel sind, die die übelsten Nebenwirkungen, wie Agonie, Orthostatismus und Herzarrhytmien, nicht ergeben. Beispiele der Verbindungen nach der Erfindung sind folgende:

509885/1354

St ruk turf ο mne 1

.C=CHCH₀N.

CH

Verbind«'

,C=CHCH₂N-

.CH CH

C=CHCH₂Ni

.CH,

C=CHCH₀N

.CH

CH

309885/135/i

— "7 —

CH, NC

Nr.

.CH,

C=CHCKoN-

^c ^CH,

Nr. 7

C=CHCH₉N<f

Nr. 8

'C=CHCH₉N Nr. 9

C=CHCH₀N:

'CH Nr. 10

309885/1354

-CH, :C=CHCHoN<T ^p 20333

11

C=CHCH₀N-

XH, 'CH₅ 13

'C-CHCH₂N

.CH, CH, -1*

09885/135

Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind die obigen Verbindungen Nr. 2, 3 und h.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, Ein geeignet es Verfahren ist die Wasserabspaltung bei einer Verbindung

der allgemeinen Formel ,1

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel ,1

C=CHCHr

Die Wasserabspaltung bei der Verbindung der Formel IX kann beispielsweise mit Hilfe von konzentrierter Schwe felsäure und durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von etwa I65 bis 175 C bewerkstelligt werden. Die Wasserabspaltung bei der Verbindung der Formel IX kann auch mit Hilfe anderer Arten von .Säurekatalyse durchgeführt werden, wie beispielsweise mit Hilfe von Salzsäure, HCl, Phosphorsäure, H~PO., Kalium hydrogensulfat, KHSOk, oder Oxalsäure (COOK)-. Andere

Methoden zur Wasserabspaltung an der Verbindung der Formel IX zur Bildung einer Verbindung der Formel X sind die unter Verwendung von Phosphoroxychlorid, POC1_, in Pyridin und mit Thionylchlorid, SOCl^, in Pyridin. Auch kann eine katalytisch^ Wasserabspaltung bei der Verbindung der Formel IX erfolgen*. In diesem Fall erfolgt die Wasserabspaltung bei einer Temperatur von etwa 3OO bis 5OO C unter Verwendung eines Katalysators, wie Kaolin, Aluminium oder Aluminiumoxid, Al 0 , als Katalysator.

Ausgangsmaterialien der Formel IX können in irgendeiner frei gewählten Weise hergestellt werden, wie durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel ,1

mit einer Pyridyllithiumverbindung der Formel

-Li

XII

1 2 wobei in den obigen Formeln R und R die oben angegebene Bedeutung haben und das Lithiumatom in ortho-, met/ia- oder para—Stellung an den Pyridinkern gebunden ist.

Die Zwischenprodukte der Formel IX, worin R₁ und R„ die obige Bedeutung haben und der Pyridinlcern in ortho-, me^jfia- oder para-Stellung an das benachbarte Kohlenstoffatom ge-

- Vi -

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bunden ist, sowie therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon, sind ein weiteres Ziel der vorlie

genden Erfindung.

Die Endprodukte nach der Erfindung können in eis- oder trans-Konfiguration oder in E- oder Z-Konfiguration gemäß der lUPAC-Nomenklatur vorliegen, und die therapeutische Wirkung kann nicht ausschließlich einer dieser Formen zugeschrieben werden, doch kann sie bei einer oder bei beiden der cis-Form und der trans-Form größer oder kleiner sein.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal

in
oder durch Injektion der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säure— additionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactät, Acetat oder Oxalat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, der ein Feststoff, ein halbfestes Material oder ein flüssiges Verdünnungsmittel oder eine eßbare Kapsel sein kann.

Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gew.-^ des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gew.-^ bei Präparaten, die für Injektionen bestimmt sind, und 0,1 bis 5° Gew.-^S für Präparate, die für orale Verabreichung #o eignet sind. ~^9, ~

Π 0 9 8 B 5 M 3 S i

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung mit einem Gehalt einer Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon kann der aktive Bestandteil mit einem festen pulverisierten Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Weizenstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine, vermischt werden und auch Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat oder ein Carbowachs ^ oder andere P<olyathylenglycolwach.se einschließen und zu Tabletten oder Drageekernen komprimiert werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi arabicum, Tal*· kum und/oder Titandioxyd enthalten können, oder statt dessen mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen hiervon aufgelöstem Lack überzogen werden. Es können Farbstoffe zu diesen Überzügen zugesetzt werden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Carbowachs ^ vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie beispielsweise

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Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten und außerdem Magnesiumstearat oder Stearinsäure einschließen. Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der»Form von Suppositorien vorliegen, die die aktive Substanz im Gemisch mit. einer neutralen Fettbase umfassen, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln vorliegenj die die aktive Substanz im Gemisch mit einem Carbowachs V-/oder anderen Polyäthylenglycolwachsen umfassen.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gew.-^ der aktiven Substanz, ,Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und irgendeines Geschmacksmittels, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel enthalten.

Für parenteral Verabreichung durch Injektion können die Präparate eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 $, ggf. ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz in einer wässrigen Lösung enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden. .

303085/1354 - -i# -

Geeignete tägliche Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung bei einer therapeutischen Behandlung liegen bei 5 bis 500 mg per peroraler Verarbreichung, vorzugsweise bei 50 bis 250, und bei 1 bis 100, vorzugsweise 10 bis 5° mg, bei parenteraler Verabreichung.

Biologische Wirkung

Es ist unmöglich, Depressionen bei Versuchstieren auf experimentellem Weg zu erzeugen. Um eine mögliche antidepressive Wirkung neuer Substanzen zu erhalten, müssen biochemisch-pharmakoIogisehe Testmethoden durchgeführt werden. Eine solche Testmethode, die das Auftreten der antidepressiven Wirkung einer Verbindung zu ergeben scheint, welche sehr gut der klinisch beschriebenen Wirkung entspricht, wurde ausgearbeitet und ist in European Journal of Pharmacology, 5, Seiten 367 - 373 (1969) und European Journal of Pharmacology, 5» Seiten 357 bis 366 (1969) beschrieben. Diese Testmethode bedeutet, daß die Fähigkeit einer Verbindung, die Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn und Herzen, die durch die Injektion von k- OC-Dimethyl-m-tyrarain induziert wird, zu blockieren sowie die Fähigkeit ver Verbindung, die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin im Gehirn, die durch eine Injektion von 4-Methyl-Oi-äthyl-m-tyramin induziert wird, zu blockieren, getestet wird. Substanzen, die die Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn und Herzen blokkieren, sind besonders sekundäre Amine vom Typ Desipra-

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min und Nortriptylin, die die unangenehme Nebenwirkung haben, Agonie zu ergeben. Die Blockierung der Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn und Herzen, die durdi diese Verbindungen verursacht wird, induziert wahrscheinlich auch den Orthostatismus. -ie tatsächlich Depressionen lösende ¥irkung einer Substanz scheint in Beziehung zur Blockierung, der Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin zu bestehen. ¥ie unten gezeigt ist, fand man überraschenderweise, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine 'stark blockierende Wirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin besitzen, die durch 4-Methyl- o^-äthyl-m-tyramin induziert wird, während die Fähigkeit der Verbindungen, die Freisetzung von Noradrenalin zu blockieren, die durch h-o( -Dimethyl-m-tyramin induziert wird, vollständig fehlt oder sehr schwa-ch ist· Außerdem unterscheiden sich die Verbindungen nach der Erfindung von allen tricyclischen antidepressiven Mittel, die bisher verwendet wurden, dadurch, daß sie eine viel geringere Herzarrhyßmie induzierende Wirkung als die bisher verwendeten tricyclischen Mittel besitzen. Verbindungen des in Journal of Medicinal Chemistry, Ik₁ Seiten 161 bis 164 (197I) beschriebenen Typs haben sicherlich eine antidepressive Wirkung, doch ist diese antidepressive Wirkung gering im Vergleich mit der Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung, und diese bekannten Verbindungen, die durch die Formel V erläutert werden, sind auch wesentlich in der Lage, die Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn und Herzen, induziert durch k- o< -Dimethyl-m-tyramin, zu blockieren, was beim Menschen

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zu der besagten unerwünschten Nebenwirkung Agonie, wahrscheinlich auch zu Orthostatismus führt. Die in der USA-Patentschrift 3 ^23 510 beschriebenen und durch die Formel VI erläuterten Verbindungen sind als Antihistaminika und antidepressive Mittel beschrieben. Die Verbindung Brompheniramin der Formel

scheint in der Tat eine stark blockierende Wirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin zu haben, doch blockiert diese Verbindung auch die Freisetzung von Noradrenalin, die durch k- o( -Methyl-tyramin induziert wird, in großem Umfang, was beim Menschen zu unerwünschfen Nebenwirkungen, wie Agonie und Orthostatismus, führt.

Ein pharmakologischer Vergleich zwischen den Verbindungen nach der Erfindung und bisher verwendeten tricyclischen antidepiessiven Mitteln und Verbindungen, die in der Literatur beschrieben sind, ist nachfolgend gegeben.

1. Blockierungswirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxy-

1.1 Ratten

Die zu untersuchende Substanz wird intrnperitoneal Ratten injiziert. 3° Minuten später werden 5° mg/kg 4-Methyl- °< äthyl-m-tyraniin intraporitoneal injiziert. Zwei Stunden

■109885/135 4 - i£ -

BAD ORIGINAL

später wird das Tier getötet und die Menge an 5-Hydroxytryptamin im Gehirn bestimmt. Tiere, die nur mit der Testsubstanz, nur mit 4-Methyl- O( -äthyl-m-tyramin behandelt werden sowie die unbehandelten Tiere dienen als Kontrolltiere. Der" Prozentsatz Hemmung der Freisetzung von 5~Hydroxytryptamin wird nach der folgenden Formel . bestimmt:

<fo Hemmung = ----?- . 100 C-B

A = die Menge an 5-Hydroxytryptamin (ng/g) im Gehirn nach Verabreichung der Testsubstanz und von 4-Methyl- °< -äthyl-m-tyramin.

B = die Menge an 5-Hydroxytryptamin (ng/g) im Gehirn nach Verabreichung von 4-Methyl-OC-äthyl-m-tyramin»

C = die Menge an 5-Hydroxytryptamin (ng/g) im Gehirn nach Verabreichung der Testsubstanz.

Die wirksame Dosis, die die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin auf 50 $ hemmt (ED-_o) wird durch eine Regressioimnalyse berechnet. Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

1·2 Mäuse

Die zu untersuchende Substanz wird intraperitoneal Mäusen injiziert. 30 Minuten später werden 100 mg/kg 4-Methyl- (X -äthyl-m-tyramin intraperitoneal injiziert. 90 Minuten spä-

309885/13S^ " ^'

ter wird die Testsubstanz erneut, verabreicht, nun in einer Merino entsprechend der Hälfte der ursprünglichen Dosis,

nach
und 1:0 Minuten wird 'f-Methyl-O(-äthyl-m-tyramin ( 100 mg/kg) verabreicht. Weitere zwei Stunden später werden die Tiere getötet, und die Menge an 5-Hydroxytryptamin im Gehirn wird bestimmt. ·

Der Prozentsatz der Hemmung der Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin und der ED-^-Wert wird auf gleiche Weise wie unter 1.1 bestimmt. Eine detaillierte Beschreibung der Methode ist in European Journal of Pharmacology, 5, Seiten357 - 366 (1969) gegeben. Das Testergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

2. Die Blockierungswirkung auf die Freisetzung von Noradrenalin, induziert durch h_t OC-Dimethy1-m-tyramin

Die zu untersuchende Substanz wird intraperitoneal Mäusen injiziert (1O mg/kg), JO Minuten später wird h_tcK. -Dirnethylm-tyramin verabreicht (12,5 mg/kg). 90 Minuten später wird die Hälfte der ursprünglichen Dosis der Testsubstanz (5 mg/kg) den Tieren verabreicht, und 30 Minuten später wird U,O<-Dime thyl-m-tyramin (12,5 mg/kg) verabreicht. Weitere zwei Stunden später werden die Tiere getötet, und die Menge an Noradrenalin im Gehirn und im Herzen wird bestimmt. Nur mit der Testsubstanz behandelte Tiere, nur mit k_f ~>( -Dimethylm-Tyramin behandelte Tiere und unbehandelte Tiere werden als Kontrolltiere verwendet.

309885/1354 ~ ~

BAD ORIGINAL

Dor Prozentsatz Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin win! nach der folgenden Formel bestimmt:

Hemmung = A - B . 100 C-B

A = die Menge an Noradrenalin (ng/g) im Gehirn bzw. Herzen nach Verabx'eichung der Testsubstanz und von 4,<X-Dimethylm-tyramin,

B = die Menge an Noradrenalin'(mg/g) im Gehirn bzw* Herzeh nach Verabreichung von k, OC -Dirne thyl-m-tyratnin«

C = die Menge an Noradrenalin (mg/g) im Gehirn bzw* Herzen nach Verabreichung der Testsubstanz. Das Testergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt*

3* Die Herzarrhythmie induzierende Wirkung

Eine Lösung der Testsubstanz wird konstant und langsam mit nembutalanästhesierten Ratten infundiert, und das Eelektrokardiogramm der Tiere wird beobachtet. Nach einer bestimmten Zeit tritt ein unregelmäßiger Herzrhyilnus auf, der stärker wix'd und schließlich zu einer Herzkammerfibrillierung führt, wobei die Tiere sterben. Die gesammelte Dosis, die erforderlich ist, xim die Herzkammerfibrillierung zu induzieren, ist in der Tabelle aufgeführt.

3D 98 &5 M 3$ £

BAD ORIGINAL Tabelle

O CO OO

Blockierungswirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin, induziert durch 4-Methyl- ^-äthyl-m-tyramin; Blockierungswirkung auf die Freisetzung von Noradrenalin, induziert durch 4,0C-Dimethyl-m-tyramin; Arrhythmie induzierende ¥irkung

Untersuchte Verbindung

Blockierung der Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin, induziert durch 4-Methyl-ofs-äthyl-mtyramin,' EDr₀, mg/kg Blockierung der Freisetzung von Noradrenalin bei Mäusen, induziert von 4, W<-Dimethylm-tyramin, Prozentsatz Hemmung nach der Injektion von 10 mg/kg Körpergew. der Testsubstanz,i.ρ·

Dosis (mg/kg Körpergewicht,i.ρ.), die Herzkammerfibrillierung bei konstanter Infusion induziert

Mäuse

Ratten Gehirn

Imipramin Amitriptylin Chlorimipramin Brompheniramin

1-p-Bromphenyl-1-phenyl-3-dime thylamino-propen-(-1)

1,i-Diphenyl-3-dimethylamino-propen-(-1)

1-p-Chlorphenyl-1-phenyl-3-Bie thylamino-propan

Verbindung k

»

«

25	nicht	11
14	untersucht • if	11
7,5	10	0
7,2	14	21

20

25

»	25	» 25
4		10
3,	5	5
5		9
4		5
8		5
10		10

Herz

14

45 30 61

52

41

70 26

9 24

15 15

10

.

40

20 20

34 74 64 nicht untersucht

co co co

Wie aus den Versuchsergebnissen der Tabelle ersichtlich ist, haben die untersuchten Verbindungen nach der Erfindung eine starke blockierende Wirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin, die durch 4-Methyl- O^ -äthyl-mtyramin induziert ist, im Vergleich mit den Vergleichs-' substanzen, während die Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung auf die Freisetzung von Noradrenalin, die durch 4,0^-.Dimethyl-m-tyramin induziert ist, gering ist. Jene Dosis in mg/kg Körpergewicht, i.p., die Herzkammerfibrillierung bei einer konstanten.Infusion induziert, ist in gleicher Weise wesentlich höher bei den untersuchten Verbindungen nach der Erfindung als bei den Vergleichsverbindungen, was bedeutet, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine wesentlich geringere Herzarrhythmie induzierende Wirkung .als die Vergleichssubstanzen besitzen.

Die Herstellung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert?

3098 85/135 4

Beispiel I^

Herstellung von (E)- und (z)-3-(4*-Bromphenyl-3-(2ⁿpyridyl)-dimethylallylamindihydrochlorid

^H₂N (CH₃) ₂ * 2HCl

97 g 1-(^^l-Bromphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)-1-(2"-pyridyl)-propanol werden in 300 ml 85#iger HgSO^ aufgelöst und 10
Minuten auf 170°C erhitzt. Danach wird das Reaktion·gemisch in 1 1 Wasser gegossen, das mit Hilfe von 10 η NaOH alkalisch gemacht und mit 2 χ 250 ml Äther extrahiert wird, der sodann getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft wird.
Das erhaltene Produkt wird in 250 ml Äther gelöst, und trokkenes HCl wird eingeleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol (99,5 #ig) umkristallisiert.
Ausbeute k0 g (E)-3-(^^l-Bromphenyl)~3-(2"pyridyl)-dimethyl-

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allylamindihydrochlorid (Verbindung 4a), F.=195°C.

Die Mutterlauge aus der Umkristallisation wird· eingedampft, und der Rückstand.wird in Aceton aufgelöst. Nach Zh Stunden wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 15 g (Z^-^'-Bromphenyl)^-^¹¹-pyridyl)-dimethylallylamindihydrochlorid (Verbindung 4b), F. = 6O°C.

Das Ausgangsmaterial,1-(*f·-Bromphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)-1-(2"-pyridyl)-propanol wurde auf folgende Weise

hergestellt t

Br—// M-CCH₂CH,

,N(CH₃),

.Li

HO-C-CH₂CH₂N(CH₃)₂

Zu 50 g n-Butyllithium in 0,5 1 trockenem Äther werden 23t 7 g 2-Brompyridin bei -40°C so schnell wie möglich ohne Anstieg der Temperatur zugesetzt. Nach beendigter Zugabe w±d das Gemisch weiter 30 Minuten gerührt. Sodann werden 1,5 1 trockenen Äthers zugesetzt, und dann werden 127 g &J -Dimethylamino-if'-brompropiophe.non derart zugesetzt, daß die Temperatur -40°C nicht übersteigt. Das Kühlen

wird unterbrochen, und das Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf Eis, verdünnte HCl gegossen und dann mit etwas Methylendichlorid gewaschen wird. Darten wird die wässrige Phase alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, der getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Petroläther (40-60 C) umkristallisiert. Ausbeute 98 g: 1-^l·¹-Bromphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)-1-(2^M-pyridyl)-propanol. F. = 85°C.

Beispiel 2

Herstellung von 3-4^l-Bromphenyl)-3-(3ⁿ-pyridyl)-dimethylallylamindihydro chlo rid

3»6 g 1-(4^l-Bromphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)-1-(3ⁿ-Pyridyl)-propanol werden in 15 ml 85$iger HpSOr gelöst und 10 Minuten auf I70 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 60 ml Wasser eingegossen, das dann mit 10 η NaOH alkalisch gemacht und mit'2 χ 25 ml Äther extrahiert wird. Der Äther wird mit Na^SOr getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton aufgelöst, und eine äquivalente Menge Oxalsäure, gelöst in 25 ml Aceton, wird zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, in 50 ml Wasser aufgelöst, dieses wird mit 10 η NaOH alkalisch gemacht und mit 2 χ 25 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Na₂SOr getrocknet, filtriert, und sodann wird trockenes HCl eingeleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 1,2 g 3~(^^!-Brom-

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phenyl)-3-(3*-pyridyl)-dimethylallylamindihydroChlorid (Verbindung 2), F. = 193°C.

Das Ausgangsmaterial, 1-(4'-Bromphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)-1-(3^H-pyridyl)-pröpanol, wird in folgender Weise hergestellt.

Zu 9 g n-But yllithium in 200 ml trockenem Äther werden 20 g 3-Brorapyridin so schnell wie möglich bei -JfO⁰C auge setzt, ohne die Temperatur zu steigern. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Danach werden 32,5 4) -Dimethylamino-^t-brompropiophenon derart zugesetzt, daß die Temperatur -k0 C nicht übersteigt. Das Kühlen wird fortgesetzt, und das Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf Eis und verdünnte HCl gegossen wird, welche anschließend mit Äther gewaschen und mit 20 ml Methylendichlorid extrahiert wird. Das Methylendichlorü wird getrocknet und verdampft. Die Kristalle werden in Wassergelöst, die Lösung wird dann mit einer Lösung von Na^CO-alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, getrocknet und eingedampft sowie aus einem Gemisch (ill) von Isopropyläther und Petroläther umkristalli^iert. Ausbeute k g 1 - ( k t -Bromphenyl) -3- (N, N- dime thylamino ) -1 - ( 3 "*· pyridyl) propanol. P, = 67

C,

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Beisj>iel_3

Herstellung von 3*-(^'-Broraphenyl)-3-(4"-pyridyl)-dimethylallylamindihydrochlorid

3 S 1-(^lf^I-Bromphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)-1-(it^H-pyridyl)-propanol werdendn 10* ml 85 ^iger KUS(K gelöst und 15 Minuten auf 170 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiawaaser eingegossen, das mit 10 η NaOH alkalisch gemacht und mit Xther extrahiert wird. Die Xtherphase wird getrocknet,

N und trockenes HCl wird eingeleitet. Der erhaltene iederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert, indem man ihn in Äthanol auflöst und dann durch Zugabe von Aceton ausfällt. Ausbeute 1,4 g 3-(4'-Bromphenyl)-3-(4ⁿ-pyridyl)-dimethylallylamindihydrochlorid, F. = 1°0°C (Verbindung 3).

Das Ausgangsmaterial, 1-(4^t-Bromphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)· 1-(Zf»«-pyridyl)-propanol, wird auf folgende Veise hergestellt.

Zu 10 g n-Butyllithium in 250 ml trockenem Xther werden 17,7 g 4-Brompyridin bei -40°C so schnell wie möglich zugesetzt, ohne daß die Temperatur ansteigt, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt wird. 28,7 g ÄJ-Dimethylamino-4¹-brompropiophenon werden derart zugesetzt, daß die Temperatur -JfO⁰C nicht übersteigt. Das Kühlen wird fortgesetzt, und das Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf Eis und verdünnte HCl gegossen wird. Die wässrige Phase wird mit Methylendichlorid gewaschen, worauf

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sie mit 10 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. Die Ätherphaöe wird mit Na₂SOr getrocknet, carbonisiert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert* Ausbeute 3 g 1 — (U*-Bromphenyl)-3-(N_iN-dimethylamino)-1-(4^ll-pyridyl)-propanol, F.= 120 C.

Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 hergestellt. .1

C=CHCH N(Me) . 2HCl

Beispiel ^	/erbindu	ng» R	R	R	H	Schmelzpunkt C
h	7	2-Pyridyl-	H	Br	185
5	8		H	H	■1-5*
1	h	W_-.	Br	H	195
1-		M_	Br	H	160
6	5	«—	Cl	Br	130
7	6	W_	Br	H	136
8	1	3-Pyridyl	H	H	1^0 (Oxalat)
2	2		Br	H	193
9	9	4-Pyrldil	H	H	204
3	3		Br	190

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

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- 25J| -

Beisgiel^JO

Herstellung von weichen Gelatinekagseln

500 g dieser Substanz wurden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, . die jeweils 100 mg des Gemisches,(d.h. 5° mg aktive Substanz) enthielten.

Beispiel 11 ·

Herstellung von weichen Gelatinekapseln

500 g aktive Substanz wurden mit 750 Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, die jeweils 125 mg des Gemisches (d.h. 50 mg aktive Substanz) enthielten.

Beispiel 12
. Herstellung von Tabletten

50 kg aktive Substanz wurden mit 20 kg Kieselsäure mit der Handelsbezeichnung Aerosil vermischt» 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose wurden damit vermengt, und das Gemisch wurde mit eine Stärkepaste angefeuchtet, die aus 5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumstearat zugemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wog.

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100 g aktive Substanz wurden in 2500 g Erdnußöl gelöst. Aus der so erhaltenen Lösung, 90 g Gummi arabicum, .Aromastoffen und Farbstoffen sowie 2500 g Wasser wurde eine Emulsion bereitet« - '

Herstellung eines Sirups

100 g aktive Substanz wurden in 300 g 95#igem Äthanol gelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoffe und Farbstoffe sowie 1000 ml Wasser darin eingemischt wurden· Man erhielt so einen Simp.

Herstellung^einer^Lösung

100 g aktive Substanz wurden in 2000 g Polyoxyäthylensorbitmonooleat gelöst, worauf Geschmacksstoffe und Farbstoffe sowie Wasser auf 5000 ml zugemischt wurden. Man erhielt so eine Tropf lösung..

Herstellung von Brausetabletten ' ^

100 g aktive Substanz, 1*K> g fein zerteilte Zitronensäure, 100 fein verteiltes Natriumhydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe wurden miteinander ver-

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misehtι und das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthielt*

10Og aktive Substanz wurden mit 300 g Äthanol vermischt, worauf 300 g Glycerin, Wasser auf 1000 ml, Aromastoffe und Geschmacksstoffe sowie eine 0,1 η Natriumhydroxydlöaung (bis pH-^,5 - 5»5) unter Rühren zügesetztwurden. Man erhielt so eine Tropf18sung.

200 g aktive Substanz wurden mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnaubawachs verschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und zu einer Teilchengröße von höchstens 1 mm Durchmesser vermählen. Das so erhaltene Gemisch wurde dann mit 5 g Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten verpreßt, von denen/6ede 305 mg wog. Jede Tablette enthielt somit 200 mg aktive Substanz.

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Claims

Patentansprüch

und dessen therapeutisch, verträgliche Säureadditionssalze, worin der Pyridinring in ortho-, meta- oder paraStellung an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist

1 2
und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome bedeuten, wobei RTwasserstoff- oder

• ■ 2 1

Bromatom ist, wenn R . ein Bromatom bedeutet und R ein Was-

serstoff- oder Chloratom ist, wenn R ein Chloratom bedeutet.
2. Pyridinderivat nach Anspruch 1 in der E-Form.

3· Pyridinderivat "nach Anspruch 1 in der Z-Form.

Pyridinderivat nach Anspruch 1 der Strukturformel

.CH

C=CHCH₂N-:

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und dessen therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze, 5. Pyridinderivat nach Anspruch 1 der Strukturformel

und dessen therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

6. Pyridinderivat nach Anspruch 1 der Strukturformel

und dessen therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

309885/135Λ

7. Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel

C=CHCH₂N:

'CH,

und von deren therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, worin der Pyridinring in ortho-, meta- oder paraStellung an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist

12
und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome bedeuten, wobei R ein Wasserstoff-

2 1

oder Bromatom bedeutet, wenn R ein Bromatom ist und R ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, wenn R /4in Chloratom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel "--... ■

CH₂CH₂N-

.CH,

CH

dehydratisiert und die so erhaltene Verbindung ggf. durch

Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch Säureadditionssalz i überführt.

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8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet» daß man die cis-Forra und die trans-Form der erhaltenen Verbindung isoliert.

9· Verfahren nach Anspruch 7t dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung im IrrYorwendung konzentrierter Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur durchführt.

10. Antidepressives Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 zusammen mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

11. Mittel nach Anspruch 10 in der Form von Dosierungseinheiten für orale, rektale oder parenterale Verabreichung«

12. Pyridinderivate der allgemeinen Formel

«1 -

und deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin der Pyridinring _yin' ortho-, meta- oder para-Stellung an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist und R

ρ
und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Chlor-

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- 35 -

oder Bromatome bedeuten, wobei R Wasserstoff- oder Brom-

2 1

atom bedeutet, wenn R ein Bromatom ist und R ein Wasser-

2
stoff- oder Chloratom bedeutet, wenn R ein Chloratom istι

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