IT8047915A1 - Composti farmaceutici dotati di attivita' antidepressiva e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"Composti farmaceutici dotati di
si va e procedimento per la loro preparazione "
RIASSUNTO
la presente invenzione si riferisce ad un composto avente la formula di
e i suoi sali d? addizione con acidi , terapeuti ca lmante accettabili , dove , quando il legame al nucleo piridinico ? nella posizione meta o para . F ' e R , che possono essere eguali o diversi , sono ciascuno H, CI e Br, a vendizione che R h li o 3r oxuando R e Br e che R ? i o 01 _quai.de ? Gl, e quando il legame al nucleo piridinico ? nella posizione orto ,
1 2
R e R sono ciascuno Br o uno di R e B~ ? Br e 1 ? altro ? K
DESCRIZIONE DELL ' INVENZIONE La presente invenzione si riferisce a conpo sti originali aventi attivit? terapeuti ca. Inoltre la pre sente invenzione comprende preparati farmaceutici i quali contengono almeno uno dei composti, 1 'impiego medico dei composti stessi ed un procedimento per la produzione dei detti composti. !
Gli agenti antidepressivi che hanno avito la massima diffusione, per l'impiego cl?nico, sono ; costituiti dalle ammine terziarie tricicliche, imi, prammina della seguente formula dis truttura:
!e amitriptiiina della fovmula i struttura:
Le ammine secondarie come la desipcammina, che ha la formula di struttura:
e la nortriptilina che ha la formula di struttura:
vengono impiegate ad un grado alquanto minore. Tutte queste sostanze tuttavia hanno effetti collaterali i quali non sono desiderati nell'impiego terapeutico Come ad esempio lo ortostatismo, gli effetti anticolinergici e sopra ogni cosa l'effetto di sviluppo delle aritmie del battito cardiaco, o effetto aritmo--a
geno, nella somministrazione in grandi dosi a pazion-?
ti anziani, lo ammine secondarie, come la desiprammlna , e la nortrlotilina, hanno anche, l'effetto gi? noto di sviluppare agonia in molti pazienti depressi.
Inoltre, tutte le sostanze menzionate mostrano l'inconveniente secondr> il quale l'effetto antidepressivo inizia dapprima dopo alcune settimane di cura. Questo effetto che comincia tardi deve essere ascritto al fatto esecri?' il anale tutte ?e sostanze hanno una
bassa attivit? antid e pre s siv a Inoltre, ? noto dalla letteratura che alcuni 1 , 1-dif enil-3-amminoprop-1-eni, come il composto della formula:
hanno un effetto antidepressivo ( si veda J. Med. Chein.
14. 161-4 ( 1971 ) . Dai dati che si trovano in letteratura, i composti che hanno la formula:
in cui X ? cloro 0 bromo e R ? un atomo di idrogeno oppure ? un radicale metilico , hanno un effetto ant istaminico , ed un effetto antidepressivo ( si veda i brevetto statunitense No. 3.423.. 510) .. I .l composto c rispondente alla formula Vi in cui X ? bromo e R ? un radicale metilico ? indicato con il termine di bromi enirammina nella tabella 1 pi? sotto riportata (^esti composti , illustrati dalla formula V di sopra, come anche quei composti che sono illustrati dalla formula VI di cui sopra hanno, tuttavia, il s rio effetto collaterale di sviluppare agonia e inol tre anche ortostati smo.
Uno. scopo principale della presente inven zione ? quello di ottenere i composti originali ave ti un buon effetto antidenressivo. Uno scopo ulteriore della presente invenzione ? quello di ottenere ? composti che hanno un effetto antidepressivo, che non producono ortostati smo, effetti anticoliner gici r avvero effetti aritmogeni . Ulteriori- scopi della presente invenzione saranno evidenti dalla seguerte descrizione
Secondo la presente invenzione, ? stato visto in maniera sorprendente che i composti della formula:
in .cui.quando .il .legarne,al nucleo,piriclinico ?,nella posizione meta o para,.R_.e R. che possono.essere uguali,o _diversi, sono ciascuno K, C.1 e.Br,?a condizions.che . ?.'.I o..Br quando R ?..Br .e.che.R ?..? H
o.c1 .quando R. ?.Cl, e quando il legame al nucleo piridinico ?;nella posizione orto, R_.e R? sono ciascuno Br.o.uno dl'R. e R ...? Br e.,l?altro e H,..e.-1 loro . sali di addizione con acidi terapeuticamente accetlabili, ..a parte gli ..agenti triciclici, pi? ampia- . mente;_.usati .clinicamente come la .imiprammina, desiprammina, amiltriptilina, e.nortriptilina, e i composti noti in letteratura, come quelli delle formule V e VI, sono agenti che sollevano dalla depressione,? essendo poter temente attivi come antidepressivi , che non, danno g effetti collaterali pi? dannosi come agonia, ortostati smo e aritmia cardiaca. Esemoi illustrativi dei composti della pre sente invenzione sono :
I composti preferiti della presente invenzione sono i composti che hanno numeri di codice
|H 102/09 , H 102/ 10 , H 100/04.
I composti della presente invenzione posso
no , e ssere. preparati .secondo- procedimenti gi? -noti
di per se. Un adatto procedimento ? la disidratazio
ne di un composto della formula
. La disidratazione del composto della formia IX pu? per esempio essere effettata per. me zzo
di acido solforico concentrato e riscaldando la mise eia di reazione ad alta temperatura, di circa. 165
fino a 175?C. La disidratazione del composto della
formula IX pu? anche essere effettuate per me xzz di
altri tipi di catali si acida, come ad esempio per__
mezzo di acido cloridrico, HC1, acido fo sforico, H^
solfato acido di potassio, KHSO^, oppure acido o ssa
lico ( (C00H)9, altri procedimenti per la di sidratazione del composto della formula IX con formazione
di un composto della formula X essendo la di sidrata
zione dando 1 ?ossicloruro di fo sforo POCl^ in piridina, e la di si irai azione con cloruro di tionile,
SOCl^ j in piridina. Inoltre, una di sidratazione catalitica del composto della formula IX pu? anche essere impiegata. La di si dratazione in. que sto caso viene condotta a temperatura da circa VJO a 500?C usando un catali zzatore come caolino , alluminio, ovvero
0
ossido di alluminio, AlgO^, come catalizzatore.
I materiali di partenza della formula IX possono essere preparati in un qualunque modo liberamente scelto, per a sempio_ facendo reagire un_compc>-sto della forala:
1
| 2
nelle quttli fcvmule P e R hanno i significati sopra indicai?? e ? ' attrae d: litio ? legato in posizione orto, meta o para al nucleo della piridina.
? Gli intermedi della formula IX, dove R1 e
2
R posseggono i. significat? ad essi gi? sopra dato
e dove il nucleo della piridina ? legato in posizione orto , meta o para all 'atomo di carbonio in posi
zione adiacente, e i loro sali di addizione con aci di terapeuticamente accettabili, sono uno scopo ult riore della presente invenzione.
I composti finali secondo la presente invenzione possono esistere nella configurazione cis ovvero trans ovvero la configurazione E e Z, second la nomenclatura IUPAC e l'effetto terapeutico non p essere notevolmente derivato esclusivamente per una di queste forme, ma pu? in grado maggiore c minore essere derivato per una o entrambe delle forme cis e la forma trans.
Nella pratica clinica i composti a cui si riferisce la presente invenzione normalmente saranno somministrati per via orale, rettale ovvero a me zo di iniezione, nella forma di preparati farmaceut?ci quali comprendono l'ingrediente attivo, come base libera ovvero come /ale di addizione con acido farmaceutic amente accettabile, per esempio cloridra to, lattato, acetato, ossalato e simili, in ^sociazione con un veicolo farmaceuticamente accettabile pu? essere un solido, semi-solido, ovvero un liquid da usare come diluente, ovvero una capsula commesti bile.
_ Di solito, la sostanza attiva costituir? tra 0,1 e in peso del preparato, in maniera pi? specifica tra 0,5 e 20$ in pe so per i preparati destillati all' inie zione , e tra 0, l e 50$ in peso per i preparati adatti per la sommini strazione per via orale.
_ Allo scopo di produrre preparati farmaceutici nella forma di unit? di dosaggio per l'applicazione orale, contenenti un composto della presente invenzione nella forma della base libera, ovvero un suo sale . farmaceuticamente accettato le, lo? ingrediente attivo pu? essere miscelato con un veicolo solido polverizzato, per esempio latto sio , saccarosio, sorb to lo, marmatolo, un amido come amido d? patata, amid di granturco , amido di mai s ovvero amillopectina, un derivato della cellulosa o gelatina, ed inoltre pu? includere lubrificanti come ad esempio stearato di magne sio o di calcio ovvero una_ cera Carbowax (marchio d? fabbrica deoositato ) ovvero altre cere di gl cole polietilonico , e compresso cos? da formare pasticche ovvero centri per la successiva operazione d ri vestimento. Se sono necessarie pasticche rivest?te, i centri possono essere rivestiti per esempio co soluzioni zuccherine concentrate le quali possono co genere gomma arabica, talco e/ovvero biossido di titanio , ovvero alternativamente con una lacca di sciol ta in solventi organici facilmente volatili ovvero miscele . di solventi . organici. . Sostanze coloranti pos sono essere aggiunte a questi rivestimenti . Per la preparazione di capsule di gelatina morbida (capsul chiuse sagomate a perlina) costitui te da gelatina e per esempio glicerolo, ovvero altre analoghe caps le chiuse, la sostanza attiva pu? essere miscelata con una cera Carbowax (marchio di fabbrica depositato) . Cap sule dure di gelatina possono contenere materiali granulati della sostanza attiva con veico li solidi polverizzati come ad esempio lattosio, sa crosio , sorbitolo, marmi tolo, amidi come ad esempio amido di patata, amido di granturco ovvero amilopec na, derivati cellulosici oppure gelatina, ed inoltr possono includere stearato di magne sio oppure acido stearico. Unit? di de .raggio rer l'ara li cario ne rettale possono essere nella forma di supposte compren denti la sostanza attiva in miscela con una base gr sa neutra, ovvero capsule rettali di gelatina com-? prendenti la sostanza attiva in miscela con_una vera Carbowax (marchio di fabbrica depositato) ovvero al tre cere di glicole polietilenico.
I preparati liquidi per l' applicazione or le possono essere nella forma di sciroppi, sospensi ni ovvero emulsioni , per esempio contenenti da circa 0 , 1$ a 20$ in peso di sostanza attiva, zucchero ad una miscela di etanolo, acqua, glicerina, glicole propilsico ed un qualunque agente aromatizzante, saccarina e/ovvero caroossimetilcellulosa come agente di sperdente.
Per l'applicazione parenterale a mezzo di iniezioni i preparati possono contenere una soluzione acquosa di un sale farmaceuticamente accettabile, solubile nell'acqua, della sostanza attiva di pre-_ ferenza concentrazione da 0,5 a 10% e facoltativumente un agente stabili zzante e/owero. una sostanza tamponante in soluzione acquosa. Le unit? di dosaggio della soluzione possono con vantaggio essere racchiuse in fiale.
^ Adatte dosi giornaliere dei composti della presente invenzione nel trattamento terapeutico sono da 5 a 500 mg nella sommini strazione per via orale, preferibilmente da 50 a 250 mg e da 1 a 100 nella somministrazione parenterale , preferibilmente da 10 a 50 mg.
EFFETTO BIOLOGICO _
E' impossibile produrre depressioni ne-.
gli animali di prova in maniera sperimentale. Allo scopo di ottenere un effetto eventualmente antidepressivo delle sostanze originali , devono essere condotti i procedimenti di prova biochimici-farmacologici Tale procedimento di prova che sembra dare il risultato dell1 effetto antidepressivo di un composto , il quale effetto corrisponde abbastanza bene all'effetto clinicamente descritto , ? stato elaborato e descritto nella rivista Eurouean Journal of Pharmacology , 5 , 367-373 , J 969 ) ? Suropean Journal of Phannacology , _5 ; 357-366 , (1969) . Questo procedimento di prova significa che la capacit? da parte di un composto di bloccare la deplezione della norad nalina nel cervello e nei cuore che e indotta da una iniezione di 4 , alfa-dime ti 1-meia- ti rammina, e la capacit? da parte del composto stesso li bloccare la deple sione di 5-idrossi-triptammina nel cervello che viene ind .otta da ? una ini 'ezione di 4-metil-alfaeti l-meta-tirammina, viene saggiata. Le sostanza, che bloccano la deplezione della noradrenalina nel cervello e nel cuore sono particolarmente animine secondarie del tipo della desiprammina della nortripti lina, che hanno il serio effetto collaterale di dare agonia. Il bloccag gio della deplezione della noradre nalina nel cervello e nel cuore, che viene provocato da questi composti , induce probabilmente anche lo ortostatismo . L ' effetto veramente antidepressivo del la sostanza sembra, essere in rel azione con il bloccaggio della deplezione della 5-idrossitriptammina.
Come ? mostrato, pi? sotto., ? stato trovato in mani e -ra sorprendente, che i composti . della presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante sulla deplezione della 5-idrossi-triptammina, che viene ind?tto dalla 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina, mentre. la capacit? dei composti di bloccare la. deplezione. nella noradrenalina, che viene indotta, dalla 4-alfa-dimeti.l-m9ta-tirammina, manca completamente ovvero. ? molto, debole. .Inoltre i composti.. della pr mente, invenzione differiscono da tutti gli agenti antidepressivi triciclici finora .impiegati per il fatto, di .avere un effetto di induzione di aritmia cardiaca molto minore rispetto . agli, agenti. tr?ciclici-.finora impiegati. I composti. .del tipo descritto nella rivista Journal of Medicina] Chemistry 14 , 161 -1 64 (1 971 ) hanno certamente un effetto .an.tidepr sivo, per? questo effetto antidepressivo ?- basso in paragone con 1*. effetto dei composti della presente invenzione , e questi composti gi? noti , che sono illustrati. dal .composto V .di cui sopra, sono .anche sostanzialmente capaci di bloccare la deplezione della noradrenalina nel cervello e nel cuore , indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tirammina, che nell'uomo conduce ai detti effetti collaterali indesiderati di agonia e probabilmente anche conduce allo ortostatiamo . I composti descritti nel brevetto statunitense TTo . 3.423 - 510 ed illustrati dal composto VI di cui sopra sono descritti come agenti antiistaminici ed antidepressivi . Il composto noto come bromofenilram mina della formula:
sembra in effetti avere uh effetto intensamente blo cante sulla deplezione della 5-idrossi-trintammina ma questo composto blocca anche la denlezione della noradrenalina indotta da 4-alfo.-dimeiil-metLL?.-tirammina in larga misura, cosa che nell?uomo condu ce agli effetti collaterali indesiderati come agonia ed ortostatismo.
. .... .Un paragone farmacologico tra i composti della presente invenzione e gli agenti antidepresei vi triciclici in precedenza usati ed i composti descritti in letteratura, viene dato qui sotto .
. 1 . Effetto bloccante sulla deplezione del la 5-idrossi-triptammina indotta da 4-metil-alfa-, etil-meta-tiramraina.
_ 1 .1 Ratti
. La sostanza da sottoporre al saggio viene ?iniettata per via intraperitoneale nel ratto . 30 mi-,nuti pi? tardi , si iniettano per via intraperitoneale 50 mg/kg di 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina. Due ore pi? tardi l1 animale viene sacrificato e la quantit? di 5-idrossi-triptammina nel cervello viene determinata. Gli animali che vengono trattati soltanto con la sostanza di prova, con .4-metil-alfa-etil-meta-tirammina soltanto rispettivamente__gli animali non trattati,^servono come controlli., l?9inibizione.percentuale della deplezione della 5-idrossi-triptammina e determinata secondo la seguente formula:
A - B
%_di inib?z
10ne =--?c? ? -A=. quantit? di 5-idrossi-triptammina (rg/g) nel.cervello.dopo la somministrazione della ; sostanza .di prova ?e,4-metil-a]fa-etil-meta-tirammina, _ J_ B = quantit? di 5-idrossi-triptamrnina | . (ng/g) nel cervello dopo la somministrazione di 4-metil-alfa-eti'i-meta-tirammina.
_ _ C.= Quantit? di 5-idrossi-trip'cammina (ng/g) nel cervello dopo.la somministrazione della sostanza di prova.
La dose effettiva che inibisce la deple
2ione della 5-idrossi-triptammina fino. al. 50% (ED^ ) ? calcolata mediante analisi di. regressione. I risulitati di prova sono dati in tabella 1 qui sotto finortata.
1 .2 Topi
La sostanza da sottoporre al saggio viene iniettata per via intraperitoneale nei topi. 30 minuti. pi? tardi, si iniettano per via in traperitone a le 100 mg/kg di 4-metil-alfa-etil-meta-tirami;.laa.
90 minuti ni? tardi la sostanza di. prova viene somministrata nuovamente , . adesso in quantit? corri spon [dente alla met? della .dose originaria e 30 . minuti pi? tardi si somministra 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina (100 mg/kg) . Due ore aggiuntive pi?.. tardi, gli animali vengono sacrificati e poi. la quantit?. di .5-idr-ussi-triptaiumina presente, nel cervello vien determinata.
La percentuale ?i inibizione della . deplez ne di 5-idrossi-triptammina ed il valore di RD^ de terminati .nello stesso modo indicato nel paragraf
Una descrizione de t cagliata . del procedime to viene data nella rivista European Journal of Pharmacology 5 , 3-57-366, (1969 ) . Il risultato del saggio ? dato in tabella 1 pi? sotto esposta.
2. L' effetto di bloccaggio della deplezio ne della noradrenalina indotto da 4-alfa-dimetilme t a? t ir ammira .
_ La sostanza da sottoporre al saggio viene ^iniettata. per via intraperitoneale nei. .topi (10 mg/kg) .
30 minuti pi? tardi si somministra 4-alfa-dimetilmeta-tirammina .(in quantit? di 12 , 5 mg per kg) . 90 minuti pi? tardi la met? della dose originaria della sostanza di prova (5 mg/kg) viene somministrata agli animali e 30 minuti pi? tardi si somministra a .uose . di.12,5.mg/kg la 4-alfa-diraetil-meta-tirammina._..I>ue ore.aggiuntive pi?.jtardi, gli.animali_yengono_sacri-.ficaii a.quindi si.determina..la quant?.t?._di?noradrena-.lina nel cervello_e_nel_.cuore._Gli.animali trattati r.on.la:sostanza di.prova soltanto e..c?n_la 4-alfadimetil-meta-tirammina soltanto rispettivamente.gli. animali non .trattati vengono.usati come animali,di controllo.
linibizione percentualeideila,depiezione .della noradrenaiina viene determinata secondo la seguente fonnula:.
A - E
C - B
.-.quantit? di.noradrenaiina..[ng/g).nel , Scervello e nel cuore rispettivamente,..dopo la somministrazione della sostanza,di prova e 4-alfa-dimetilmeta-tirammina.
_ B. = .quantit? di noradrenaiina (ng/g) ? nel cervello e nel cuore , rispettivamente,...dopo la sommi u strazione di 4-?lfa-dimetil-meta-tirammina.
C = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cuore e nel cervello, rispettivamente, dopo la somm nistrazione della sostanza di prova.
Il risultato di prova viene dato qui sott in tabela 1.
3. L'effetto di induzione delle aritmia ca diaca.
Una soluzione della sostanza di prc'ra vie ne costantemente lentamente somministrata per infnsione a ratti anestetizzati con nembutal, e quindi si osservano gli elettrocardiogrammi degli animali. Dopo un certo periodo di tempo, si verifica un ritm cardiaco irregolare, che diventa pi? serio ed alla fine conduce una fibrillazione ventrico! are. per cui gli animali muoiono. la dose accumulata che ? necessaria ad indurre la fibrillazione ventricolare viene data in tabella 1 pi? sotto esposti*.
(segue tabella)
Come risulta evidente dai valori di prova della tabella 1 , i composti provati della presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante sulla deflazione di 5-idrossi-triptammina indotta d 4-metil-alfa-etil-meta-tiraminina in paragone con le sostanze di riferimento, mentrel'effetto dei composti della presente invenzione sulla deplezione dell noradrenalina indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tiramm pa e basso, la dose in mg/kg di peso corporeo per v intraperiioneale che induce la fibrillazione ventricolare per infusione costante ? nello stesso modo c !siderevolmente maggiore per i composti provati dell presente invenzione in paragone con le sostanze di riferimento, cosa che significa che i composti dell presente invenzione hanno un effetto di induzione d la aritmia cardiaca considerevolmente minore rispet alle sostanze di riferimento.
La preparazione dei composti della presen i te invenzione viene illustrata dagli esempi che seguono ,
ESEMPIO 1
Preparazione di bicloridrato di (E)- e (z)-3-{4 T-br mof enil-3- ( 2 " -piri dii) -dime tilallilamraina.
(segue formula)
.... ._ 97 grammi di 1-(4,-?broniofenii}-3-(N,N-diietilaminino)-1_(2"-p:iridi])-propanolo (H 94/96) vengono disciolti in.un volume di 300 mi.?i II^SO all185$
e quindi riscaldati a temperatura di 170?C per 10 minuti. Poi la miscela di reazione viene versata in un volume di 1 litro di.acqua, che viein resa alcalina
er mezzo di NaO/H 10 K e quindi viene estratta con
due volumi,di etere di 250jnl ciascuno.; che viene, ssiccato trattato con carbone attive,e quindi evaorato. Il prodotto ottenuto viene disciolto in un
volume di 250 ini di etere e poi si introduce HC1 anidro . Il precipitato ottenuto viene separato per filrazione e quindi viene ricristallizzato? da etanolo
99 ? 5$) . ha resa ? di 40 grammi di ( z)-3-'(4 ,~bromofe
nil)-3-(2',-piridil)-dimetilallilammina bi dori tirato (H 100/04 ) con un punto di fusione 195?C .
La soluzione madre proveniente dalla ricristallizzazione viene quindi evaporata, e poi il residuo viene disciolto in acetone . Dopo 24 ore il precipitato formatosi viene separato mediante filtr zione . La resa ? di 15 grammi di bicloridra+.o di (?
3? (4 * -bromofenil)-3-(2 "-piridii)-dimetilallilamnrina
(H 100/03) con punto di fusione 160?C.
II materiale di nartenza costituito da 1-(4f-bromofenil)-3~^NfN-dim(itilammiiio)-1-(2,,-piridil
?pr.opanolo, ve.niva pre.parato''nel mod?o seg?u"ente: .
A 50 grammi di n-butil litio in un volume:
di 0,5 litri di etere anidro, si aggiungono 23,7 grammi di 2-bromopiridina a temperatura di -40?C il pi? ra :pidamente possibile senza far salire la temperatura.
Dopo aver finito l'aggiunta, la miscela viene agita
ta per altri 30 minuti. Poi , si aggiungono 1 , 5 litri di etere anidro e quindi 197 grammi di omega-dimetilammino-4 ?-bromopropiof enone sono aggiunti cosicch? la temperatura non supera i -40?G. Il raffreddamento viene interrotto e poi la miscela viene agitata durante la notte, e dopo di ci? la miscela di reazione vi ene versata su ghiaccio HC1 diluito , e quindi viene lavata con una certa quantit? di bicloruro di me-.
ti lene. Quindi la fase acquosa viene resa alcaline, e poi viene estratta con etere , il quale viene essiccato e poi evaporato. Il residuo viene ri cri stailizzato da etere di petrolio a temperatura da 40 a 60?C. La resa 4 di 98 grammi di 1 ? ( 4 ?-bromof enil)-3-(N,N-dimetilar-mino)-1-(2"-piridil)-propanolo con punto di fusione di 85? C.
ESEMP IO 2
Preparazione di bieloridrato di 3? ( 4 ?-bvomofe uil)-3~r( 3"_-? iridi 1) -dime tilallilammina _
Una quantit? di 3, 6 granimi di 1-(4 '-bromoi'enil ) -3- (i? , ii-d: me t ? lammino ) - 1 - ( 3 p i ri di 1) -prop anoio viene di sciolta in un volume di 15 mi di HgSO^ all'85$ e quindi ri scaldata a 170?C per 10 minuti . La miscela di reazione viene versata in un volume di 60 mi di acqua, che poi viene resa alcalina con NaOH 10 N e quindi e stratta con due porzioni di etere eiascuna del volume di 25 mi, l 'etere viene essiccato con Na^SO , trattato con carbone attivo e quindi evaporato . Il residuo viene di sciolto in un volume di 25 mi di acetone ed una quantit? equivalente di acido o ssalico di sciolto in 25 mi -di acetone viene aggiunta. Il precipitato ottenuto viene separato per filtrazione, di scio! co in un volume di 50 mi di acqu :che v,iene resa alcalina con NaOH 10 N e quindi .vien estratta con due volumi di etere ciascuno del volume di 25 mi. La soluzione eterea viene e ssiccata con NaoS0 , quindi filtrata, dopo di che si introduce H i t 4
.anidro. Il precipitato ottenuto viene separato per filtrazione. La resa ? di 1 ,2 grammi di bicloridrato di 3-(4 '-bromof enil)-3-(3,,-piridil)-dimetilallilamm na ,(H 102/09) . Il punto di fusione ? di 193?C.
Il materiale di partenza, 1-(4 ?-bromofeni '3-(N,N-dimetilammino)-1-(3;!-pii'idil)-propanolo preparato nel modo seguente.
Ad una quantit? di 9 grammi di n-butillit in un volume ai 200 mi di etere anidro , si aggiungo 20 grammi di 3-bromopiridina il pi? rapidamente pos . bile a temperatura di -40?C. senza aumentare la temp ratura. Quando l 'aggiunta h stata terminata, la mis la vi ene agitata per altri 30 minuti. Poi , 32 ,5 gra mi di omega-dime tilammino-4 ?-bromopropiofenone sono aggiunti in tal modo che la temperatura non superi i -40? C. Il raffreddamento viene interrotto e poi la miscela viene agitata durante la notte dopo di che la miscela di reazione viene versata su ghiaccio e HCl diluito, che viene lavato con etere e quindi viene estratto con 20 mi di hiclorurc di iit-tilene. !'i bicloruro di metilene viene essiccato e quindi evaporato. I cristalli sono disciolti in acquarla quale viene poi_resa alcalina con una soluzione di Na2C0^, quindi,estratta con etere,..essiccata e_poi evaporata e ricristallizzata da etere iscpropilico/etere di petrolio nel rapporto 1/1 La resa _?_di 4 grammi di 1-(4'-bromofenil)-3-(N,??-dimetilaninino)-1-(3"-piridil)-propanolo con punto di fusione di 67?C.
ESEMPIO 3.
Preparazione di.bicloridratc di 3-(4'-bromofenil)- , 3-(4"-piridi'l)-dimetilallilammina
3.grammi di 1-(4_!-bromofenil)-3-'.(N,Nudimetilammino )-1-(4 "-piridii)-propanolo vengono disciolti in un volume di.10 mi ai ?,,??^ all'.85/5 e quindi _sono riscaldati a ,170?C per.15 minuti. La miscela di reazione viene poi versata su acqua e ghiaccio, la quale viene resa alcalina con soluzione di NaOH 10 N e quindi la miscela viene estratta con etera. La fase eterea viene essiccata e si introduce HC1 anidro.
li precipitato ottenuto viene superato per filtrazione e quindi viene ricristallizzato mediante dissoluzione dello stesso in etanolo e poi precipitando lo mediante aggiunta di acetone. La resa e di 1 ,4 grammi di 3-(4',-bromofenil)-3-(4"-piridil)-dimetilallilammina biclori irato con punto di fusione 190?C
Il materiale di partenza, formato da 1?(4/? bromofenil)-3-(N,N-dimetilammino)-l-(4' piridil)-propanolo viene preparato nel modo seguente.
Ad una quantit? di 10 grammi di n-butillijt?o in un volume di 250 mi di etere anidro, si ag- j giungono 17,7 grammi di 4-bromopiridina a tempera- ! tura di -40?C il pi? rapidamente possibile senza far naiire la temperatura, e dopo'di ci? la miscela vie!-ne agitata per altri 30 minuti, 28,7 grammi di omegadime tilamraino-4*-bromopr?pioienone sono aggiunti in tal modo che la temperatura non superi -40?C. TI raffreddamente viene interrotto e la mio?;eia viene-agitata durante la notte doro di che la miscela di reazione viene versata su ghiaccio e HC1 diluito. La fase acquosa viene lavata con bicloruro di metilene e dopo di c i? essa viene resa alcalina con NaOH 10 N e quindi viene estratta con etere. La fase eterea viene essiccata con Na~50 J f trattata con carbone e quindi evaporata. . Il residuo, viene ricristallizzato?
da etere diisopropilico La resa ? di 3 grammi di
1 ? (4 * -bromo f eni I ) -3 -? ( N ,??-dime ti laminino ) -1 - ( 4 "-pir idil)-propanolo con punto di fusione 120?C .
1 _ I seguenti composti venivano preparati in maniera analoga al procedimento dell'esempio da 1 a
3
Scempio Composto (nu- RJ _ R_ R _ Punto di fumer? di codice) sione in ?C
B.102/30 _ ._2-piriaii-J _ Br_ 154
1
1__ H IOO/04 _ __ _ _-_?iT _ H_ 195
1 __ _H 100/03 _ _ Br _ H 160
?
?_7_ H ....99/88.__ "_ Br _ Br _ 136
8_ H 102/01 _ 3-piridil- _Ii _ _ H_ 140(ossalato
'
2 _ H 102/09 _ Br __ H_ 193
9 _ H 102/04 _ _ 4-piridil- H _ H 204
,3 ... H 102/10 "_ Br _ H _ 190
Il 3-(3-clorofenil)-3-(3-piridil)-dimetilallilammina-o ssalato era preparato secondo l' esempio
2 da 1- (3-clorofenil)-3-(N,N-dimetilammino)-1-(3-piridil) -propano lo. Il composto finale aveva un punto di' fusione di 163-165?C.
3-(4-clorofenil)-3-{3-piridil)-dimetilallilamminaos?lato , punto di fusione 164-168?C.
I seguent:?. esempi illustrano come il composto della presente invenzione possa essere incluso nei preparati farmaceutici
Esempio 10
Preparazione di capsule morbide di gelatina
500 grammi di sostanza attiv-a venivano m scelati con 500 grammi di olio di granturco , dopo di che la miscela veniva introdotta in capsule morbide di gelatina, ciascuna capsula avendo ' un conten to di 100 mg della miscela (cio? 50 rag di sostanza tiva) .
Esempio 11
Preparazione di capsule morbide di gelatina
500 grammi di sostanza attiva venivano mi scelati con 750 grammi di olio di. arachidi , e quind la miscela veniva introdotta in capsule morbide di latina, ciascuna capsula contenendo 125 mg della mi scela (cio?, 50 mg di sostanza attiva) .
Esempio 12
Preparazione di pasticche
50 kg di sostanza attiva venivano miscelati con 20 kg di acido silicico , del marchio Aero sii.
45 kg di amido di patata e 50 kg di lattosio venivano miscelati con que sti , e poi la miscela veniva inuinidita con una pasta di amido preparata da 5 kg di ami-' &o di patata ed acqua distillata, dopo di che la miscela veniva granulata attraverso uno staccio. Il maferiale granulato veniva essiccato e setacciato , e quindi 2 kg di stearato di magnesio venivano introdotti e miscelati . Infine, la miscela veniva compre sa cos? da formarne pasticche ciascuna del pe so_di 172 mg/
Esempio .13
Preparazione di una emulsione
100 grammi di sostanza attiva venivano di _sciolti in una quantit? di 2500 grammi di olle d? a rachidi. Dalla soluzione cos? ottenuta, si preparava una emulsione di .90 grammi di gomma arabica, agenti aromatizzanti ed agenti coloranti (quanto ba stava) e 2500 grammi di acqua. _
Esempio 14
Preparazione di uno sciroppo
100 grammi di sostanza attiva erano disc ti in 300 grammi di etanolo al 95 e quindi si in ducevano e si miscelavano 300 grammi di gl?cerolo, agenti aromatizzanti e coloranti , quanto bastava) e 1000 mi di acqua. Cosi si otteneva uno sciroppo. Esempio 15
Preparazione di una soluzione
100 grammi di sostanza attiva venivano di sciolti in 2000 grammi di poliossietilene sorbitane? monooleato , dopo di che gli agenti aromatizzanti e gli agen "ti c .olora .nti . (q .uanto basta .va .) ed acqua fino a 5000 mi venivano introdotti e miscelati. Si otteneva cos? una soluzione per gocce.
Esempio 16
Preparazione di pasticche effervescenti
100 grammi di sostanza attiva, 140 grammi di acido citrico finemente suddiviso , 100 grammi di carbonato acido di sodio f inemente suddiviso, 3? 5 grammi di stearato di magne sio ed agenti aromatizzar ti (quanto bastava) venivano miscelati e poi la misce la veniva compressa cos? da formarne pasticche eiascuna contenente 100 mg di sostanza attiva.
Esempio 17
Preparazione di una soluzione per gocce
100 grammi di sostanza attiva venivano miscelati con 300 grammi di etanolo, dopo di che 300 grammi di glicerolo , acqua fino a 1000 mi, agenti a mitizzanti (quanto bastava) e soluzione di idrossid
Claims (17)
1. Comrostei delia formula di struttura
e suoi sali di addi,-.ione con soidi, terapeuticamente accettabili, in cui, quando il legame al nucleo :piridinico ? nella posizione meta o para, R e R , che possono essere uguali o"diversi, sono ciascuno H, CI e Br, a condizione che R ? H o Br quando R ? Br e che R ? H o CI quando R ? Cl, e quando li egame al nucleo piridinico ? nella posizione orto , e R sono ciascuno 3r o uno di R e R ? 3r e l?altro ? H
2. Composto della,rivendicazione 1 nella forma di E.
3 Composto ceiondo la rivendicazione 1 nella forma di Z.
4. Composto secondo le rivendicazioni 1 ov vero 2, della formula di struttura:
i suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamen te accettabili.
5. Composto secondo le rivendicazioni 1 o 2 della?formula di struttura:
e i suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamen te accettabili.
6. Composto delle rivendicazioni 1 o 2 del la formule, di struttura:
e suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamente accettatili,
7. Procedimento per la preparazione di composti creila formula:
e i suoi sali di addizione con acidi terapeuticamente accettatili, dove; quando il legame al nucleo piridi-1 2
nico ? nella posizione meta o para, R _e R1" , che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno l?, 01 e
1 u
Pr , s. condizione che R ? H o Br quando ? Br e che
H o CI quando R' ? Clt e quando il legame al nueleo piridinico ? nella posizione erto. R' e R sono
1 ?
ciascuno Br o uno di R e .7'' ? Br e 1; altro ? H. e procedimento caratterizzato dal fatto che un composto della formula
1
viene disidratato con la formazione di un composto della formula I, per cui il composto co s? ottenuto se si desidera, viene trasferito ad un sale di ad- ?? dizione con acido terapeuticamente accettabile facendo reagire lo stesso con un acido adatto.
8. Procedimento della rivendicazione 7, c ratteri zzato dal fatto che la forma cis e la forma trans del composto della formula I, cos? ottenuto , vengono i solate .
9. Procedi me nt o della rivendicazione 7 caratteri zzato dal fatto che la di si drat azione viene condotta usando HgSO^ concentrato a temperatura di valore elevato.
10. Preparato farmaceutico contenente erm sostanza attiva almeno un composto dello rivendi cau zioni 1 o 2 ovvero un suo sale di addizione con aci di , farmaceuticamente ac cettabile , insieme con un veicolo anch ? e sso farmaceuticamente accettabile.
11 , Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 1 contenente come sostanza attiva il c po sto della formula di struttura:
.ovvero un suo sale' di addizione con acidi, farmaceu? eticamente accettabile.
12. Preparato farmaceutico secondo la ri-.vendicaziono 10 contenente come sostanza attiva il corneo sto della formula
iow ero un suo sale di addizione con acidi; terapeu? eticamente accettabile.
13. Preparato farmaceutico secondo la r? vendi cazione 10 contenente in qualit? di sostanz a fattiva il composto della formula
ovvero un suo sale di.addizione con acidi, terapeuticamente accettabile.
14. Preparato farmaceutico secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti da 10 a 13 nella forma di unit? di dosaggio destinate alla somma nistrazione orale , rettale o parenterale ,
15 ? Procedimento per la cura della depressione nell ?uomo , il quale procedimento ? caratterizzato dalla somministrazione di una quantit? terapeuticamente efficiente di un composto delle rivendicazioni da 1 a 6 ovvero di un suo sale di addizione con 'acidi,_ terapeuticamente accettabili.
16. Intermedi della formula:
e suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamente accettabili, dove, quando il legame al nucleo piridinico ? nella posizione meta c para, R e R , che possono essere uguali ?< diversi, sono ciascuno F, CI e Br, a condizione che R e II o or quando R e Br e che R ? H o CI quando R" ? Cl, e quando il legame al nucleo.piridinico ? nella pcb?i-i >ue orto. R e R scio ciascuno Br o uno di R ?T' l?altro ? H
17. Composti, procedimento per la loro preparazione, intermedi, preparati farmaceutici contenenti i compostile procedimento per la cura degli stati depressivi, secondo le rivendicazioni precedenti da I v
16 e sostanzialmente come descritto, i
LH 300-1
22 04 71
IH: RD
"Composti utili come agenti anti depressivi e procedimento per la loro preparazione"
RIASSUNTO
- La presente invenzione si riferi sce ad un composto avente la formula di struttura:
e i suoi sali di addizione con acidi , terapeuti camente accettabili , dove il nucleo della pi ridina ? legato in po sizione orto , meta o para all? atomo di 1 2 carbonio in posizione adiacente dove R e R sono identici o differenti e sono scelti dal gruppo formato da, H, CI e Br, sempre che R sia H ovvero Br 2 1
quando R ? Br e che R sia H ovvero CI quando R h ci.
DESCRIZIONE DELL 'INVENZIONE
La pre sente invenzione si riferi sce a compo sti originali aventi attivit? terapeuti ca. Inoltre la presente invenzione comprende preparati farmaceutici i quali contengono almeno uno dei composti , l 'impiego medico dei composti stessi ed un procedimento
per la produzione dei detti composti ,
Gli agenti antidepressivi che hanno avuto la massima diffusione , per l ' impiego clinico , sono costituiti dalle ammine terziarie tricicliche, imiprammina della seguente formula dis truttura:
e amitriptilina della formula di struttura:
<1>
Le animine secondarie come la desiprammina, che ha la formula di struttura:
e la nortriptilina che ha la formula di struttura:
vengono impiegate ad un grado alquanto minore. Tutte queste sostanze tuttavia hanno effetti collaterali i quali non sono desiderati nell'impiego terapeutico come ad esempio lo ortostatismo, gli effetti anti-colinergici e sopra ogni cosa l'effetto di sviluppo delle aritmie del battito cardiaco, o effetto aritmogeno, nella somministrazione in grandi dosi a pazienti anziani. Le aramine secondarie, come la desiprammina, e la nortriptilina, hanno anche l?effetto gi? noto di sviluppare agonia in molti pazienti depressi.
Inoltre, tutte le sostanze menzionate mostrano l'inconveniente secondo il quale l?effetto antidepressivo inizia dapprima dopo alcune settimane di cura. Que-,sto effetto che comincia tardi deve essere ascritto al fatto secondo il quale tutte le sostanze hanno una bassa attivit? antidepressiva. Inoltre, ? noto dalla letteratura che alcuni 1 , 1-difenil-3-amminoprop-1-eni, come il composto della formula;
hanno un effetto antidepressivo (si veda J. Med. Chem.
14. 161-4 (1971). Dai dati che si trovano in letteratura, i composti che hanno la formula:
in cui X ? cloro o bromo e E ? un atomo di idrogeno oppure ? un radicale metilico, hanno un effetto antiistaminico, ed un effetto antidepressivo (si veda il brevetto statunitense No. 3.423.510). Il composto corrispondente alla formula VI in cui X ? bromo e R ? un radicale metilico ? indicato con il termine di bromf enirammina nella tabella 1 pi? sotto riportata. Questi composti, illustrati dalla formula V di cui sopra, come anche quei composti che sono illustrati dalla formula VI di cui sopra hanno, tuttavia, il serio effetto collaterale di sviluppare agonia e inoltre anche ortostatismo.
Uno scopo principale della presente invenzione ? quello di ottenere i composti originali aventi un buon effetto antidepressivo. Uno scopo ulteriore della presente invenzione ? quello di ottenere i composti che hanno un effetto antidepressivo, che non producono ortostatismo, effetti anticolinergici ovvero effetti aritmogeni. Ulteriori scopi della presente invenzione saranno evidenti dalla seguente descrizione.
Secondo la presente invenzione, ? stato vi sto in maniera sorprendente che i composti della formula:
in cui il nucleo della piridina ? legato in posizione orto , meta o para all' atomo di carbonio prossimo ed in cui i sostituenti R e R che possono essere identici o differenti sono scelti dal gruppo formato da idrogeno, cloro o bromo, sempre che R sia un atomo di idrogeno o di cloro quando R ? un atomo di cloro e che R1 sia un atomo di idrogeno o di bromo quando R ? bromo , e i loro sali di addizione con acidi terapeuticamente accettabili a parte gli agenti triciclici pi? ampiamente usati clinicamente come la imlprammina, desiprammina, amitriptilina, e nortriptilina, e i composti noti in lettaratura, come quelli delle formule V e VI, sono agenti che sollevano dalla depressione, essendo potentemente attivi come antidepressivi , che non danno gli effetti collaterali pi? dannosi come agonia, ortostatismo e aritmia cardiaca. Esempi illustrativi dei composti della presente invenzione sono :
(seguono formule)
I composti preferiti della presente inr venzione sono i composti che hanno numeri di codice
H 102/09 , H 102/10, H 100/04.
I composti della presente invenzione posso-
1
no essere preparati secondo procedimenti gi? noti
di per s?. Un adatto procedimento ? la disidratazione di un composto della formula
per la formazione di un composto della formula:
La disidratazione del composto della formula IX pu? per esempio essere effettuata per mezzo
di acido solforico concentrato e riscaldando la miscela di reazione ad alta temperatura, di circa l65r
fino a 175?C. La disidratazione del composto della :
formula IX pu? anche essere effettuata per mezzo di
altri tipi di catalisi acida, come ad esempio per
mezzo di acido cloridrico, HC1, acido fosforico, H^PO^,
solfato acido di potassio, KHSO^, oppure acido ossa7
lico ((GOOH)^, altri procedimenti per la disidratazione del composto della formula IX con formazione
di un composto della formula X essendo la disidrata
zione dando l 'ossicloruro di fo sforo POCl^ in piridina, e la di sidratazione con cloruro di tionile,
SOClg, in piridina. Inoltre, una di sidratazione catalitica del composto della formula IX pu? anche essere impiegata. La di sidratazione in que sto caso viene condotta a temperatura da circa 300 a 500?C usando un catali zzatore come caolino , alluminio ovvero
ossido di alluminio, A1?0 , come catalizzatore.
-5
I materiali di partenza della formula IX possono essere preparati in un qualunque modo liberamente scelto , per esempio facendo reagire un composto della formula:
con un composto di piridillitio della formula:
1 2 nelle quali formule R e R hanno i si gnificati sopra indicati e l'atomo di litio ? legato in posizione orto , meta o para al nucleo della piridina.
Gli intermedi della formula IX, dove R1 e
i p
' R posseggono 3L significati ad essi gi? sopra dato
e dove il nucleo della piridina ? legato in posizio
ne orto , meta o para all'atomo di carbonio in posi
zione adiacente, e i loro sali di addizione con acidi terapeuti camente accettabili , sono uno scopo ulteriore della presente invenzione.
I composti finali secondo la presente invenzione possono esistere nella configurazione cis ovvero trans ovvero la configurazione E e Z, secpndo la nomenclatura IUPAC e l?effetto terapeutico non pu? essere notevolmente derivato esclusivamente per una di queste forme, ma pu? in grado maggiore o minore essere derivato per una o entrambe delle forme cis e la forma trans.
Nella pratica clinica i composti a cui si riferi sce la presente invenzione normalmente saranno sommini strati per via orale , rettale ovvero a me zo di iniezione, nella forma di preparati farmaceuti ci quali comprendono l?ingrediente attivo , come base libera ovvero come sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile, per esempio cloridra to, lattato , acetato, ossalato e simili , in aseociazione con un veicolo farmaceuticamente accettabile pu? essere un solido, semi- solido, ovvero un liquid da usare come diluente, ovvero una capsula commesti bile.
Di solito, 9 la sostanza attiva c .o s.ti.tuir.?. tra 0 , 1 e 95 in peso del preparato , in maniera pi? specifica tra 0,5 e 20 $ in pe so per i preparati destinati all' iniezione , e tra 0, 1 e 50$ in peso per i preparati adatti per , la sommini strazione per via orale.
Allo scopo di produrre preparati farmaceutici nella forma di unit? di dosaggio per l?applicazione orale, contenenti un composto della presente invenzione nella forma della base libera, ovvero un suo sale farmaceuticamente accettabile, lo ingredient? attivo pu? essere miscelato con un veicolo solido polverizzato, per esempio latto sio , saccarosio, sorbi tolo, marinatolo, un amido come amido di patata, amido di granturco , amido di mai s ovvero amillopectina, un derivato della cellulosa o gelatina, ed inoltre pu? includere lubrificanti come ad esempio stearato di magnesio o di calcio ovvero una cera Carbowax (marchio di fabbrica depositato) ovvero altre cere di gli cole polietileni co, e compresso cos? da formare pa- , sticche ovvero centri per la successiva operazione di rivestimento. Se sono necessarie pasticche rivestite, i centri possono essere rivestiti per esempio con soluzioni zuccherine concentrate le quali possono con tenere gomma arabica, talco e/ovvero biossido di titanio, ovvero alternativamente con una lacca di sciolta in solventi organici facilmente volatili ovvero mi scele di solventi organici. Sostanze coloranti possono essere aggiunte a questi rivestimenti . Per la preparazione di capsule di gelatina morbida (capsule chiuse sagomate a perlina) costituite da gelatina e per esempio glicerolo, ovvero altre analoghe capsule chiuse, la sostanza attiva pub essere miscelata con una cera Carbowax (marchio di fabbrica depositato) . Capsule dure di gelatina possono contenere materiali granulati della sostanza attiva con veicoli solidi polverizzati come ad esempio lattosio, saccarosio, sorbitolo, mannitolo, amidi come ad esempio amido di patata, amido di granturco ovvero amilopectina, derivati cellulosici oppure gelatina, ed inoltre possono includere stearato di magne sio oppure acido stearico. Unit? di dosaggio per l?applicazione rettale possono essere nella forma di supposte comprendenti la- sostanza attiva in miscela con una base grassa neutra, ovvero capsule rettali di gelatina comprendenti la sostanza attiva in miscela con una cera Carbowax (marchio di fabbrica depositato) ovvero altre cere di glicole polietilenico.
I preparati liquidi per l'applicazione orale possono essere nella forma di sciroppi, sospensioni ovvero emulsioni, per esempio contenenti d? circa 0, 1# a 20# in peso di sostanza attiva, zucchero ad una miscela di etanolo, acqua, glicerina, glicole propileico ed un qualunque agente aromatizzante, saccarina e/owero carbossimetilcellulosa come agente di sperdente.
Per l 'applicazione parenterale a mezzo di iniezioni i preparati possono contenere una soluzione acquosa di un sale farmaceuticamente accettabile, solubile nell' acqua, della sostanza attiva di preferenza concentrazione da 0,5 a 10# e facoltativamente un agente stabili zzante e/owero una sostanza tamponante in soluzione acquosa. Le unit? di dosaggio della soluzione possono con vantaggio essere racchiuse in fiale.
Adatte do si giornaliere dei composti della presente invenzione nel trattamento terapeutico sono da 5 a 500 rag nella sommini strazione per via orale, preferibilmente da 50 a 250 mg e da 1 a 100 nella somministrazione parenterale , preferibilmente da 10 a 50 mg.
EFFETTO BIOLOGICO
E * impossibile produrre depressioni negli animali di prova in maniera sperimentale. Allo scopo di ottenere un effetto eventualmente antidepressivo delle sostanze originali , devono essere condotti i procedimenti di prova bio eh imi ci -farmaco logici. Tale procedimento di prova che sembra dare il ri sultato dell? effetto antidepressivo di un composto, il quale effetto corrisponde abbastanza bene all 'effetto clinicamente descritto, ? stato elaborato e descritto nella rivi sta European Jouir-al of Pharmacology, ?, . 367-373 ? ( 1969) e European Journal , of Pharmacology, ?, 357-366, ( 1969) . Questo procedimento di prova significa che la capacit? da parte di un composto di blooare la liberazione della noradrenalina nel cervello e nel cuore che ? indotta da una iniezione di 4,alfa-dimetil-meta-tirammina, e la capacit? da parte del composto stesso di bloccare la liberazione di 5-idrossi-triptammina nel cervello, che viene indotta da una iniezione di 4-metil-alfaetil-meta-tirammina, viene saggiata. Le sostanze, che bloccano la liberazione della noradrenalina nel cervello e nel cuore sono particolarmente ammine secondarie del tipo della desiprammina della nortriptilina, che hanno il serio effetto collaterale di dare agonia. Il bloccaggio della liberazione della noradrenalina nel cervello e nel vuore, che viene provocato da questi composti , induce probabilmente anche lo orto statismo. L'effetto veramente antidepressivo della sostanza sembra essere in relazione con il bloccaggio della liberazione della 5-idrossitriptammina.
Come ? mostrato pi? sotto, ? stato trovato in maniera sorprendente che i composti della presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante sulla liberazione della 5-id rossi -trip tammina, che viene indotto dalla 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina, mentre la capacit? dei composti di bloccare la liberazione nella noradrenalina, che viene indotta dalla 4-alfa-dimetil-meta-tirammina, manca completamente ovvero ? molto debole. Inoltre, i composti della presante invenzione differi scono da tutti gli agenti antidepressivi triciclici finora impiegati , per il fatto di avere un effetto di induzione di aritmia cardiaca molto minore rispetto agli agenti tricielici finora impiegati. I composti del tipo descritto nella rivi sta Journal of Medicinal Chemistry 14. 16 1 ?164 ( 1971 ) hanno certamente un effetto antidepressivo, per? questo effetto antidepressivo ? basso in paragone con l'effetto dei composti della presente invenzione, e questi composti gi? noti , che sono ilr lustrati dal composto V di cui sopra, sono anche sostanzialmente capaci di bloccare la liberazione della noradrenalina nel cervello e nel cuore, indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tirammina, che nell'uomo conduce ai detti effetti collaterali indesiderati di agonia e probabilmente anche conduce allo ortostatismo. I conposti descritti nel brevetto statunitense No. 3.423. 510 ed illustrati dal composto VI di cui sopra sono descritti come agenti anti i staminici ed anti depressivi . Il composto noto come bromofenirammina della formula:
sembra in effetti avere un effetto intensamente blo cante sulla liberazione della 5-idrossi-triptammina ma que sto composto blocca anche la liberazione della noradrenalina indotta da 4-alfa-dimetil-metatirammina in larga misura, cosa che nell?uomo condu ce agli effetti collaterali indesiderati come agoni a ed ortostati smo
Un paragone farmacologico tra i composti della presente invenzione e gli agenti anti deore ssi vi tri ciclici in precede .nza usati ed i co ?mposti dei scritti in letteratura, viene dato qui sotto.
1. Effetto bloccante sulla liberazione della 5-idrossi-triptamraina indotta da 4-netil-alf a etil-meta-ti rammina
1 . 1 Ratti
La sostanza da sottoporre al saggio viene iniettata per via intraperi toneale nel ratto . 30 minuti pi? tardi , si iniettano per via intraperitoneale 50 mg/kg di 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina. Due ore pi? tardi l 'animale viene sacrificato e la quantit? di 5-idrossi.-triptammina nel cervello viene determinata. Gli animali che vengono trattati soltanto con la sostanza di prova, con 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina soltanto ri spettivamente gli animali non trattati , servono come controlli. L 'inibi zione percentuale della liberazione della 5-idrossi-triptammina ? determinata secondo la seguente formula:
$ di inibi zi one = A. - B _ . 100 k = quantit? di 5-idrossi-triptammina (ng/g) nel cervello dopo la somministrazione della sostanza di prova e 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina,
B = quantit? di 5-idrossi-triptammina (ng/g) nel cervello dopo la sommini strazione di 4-me t i 1-alf a- e t i 1-me ta- ti rammina.
C = Quantit? di 5-idrossi-triptammina (ng/g) nel cervello dopo la somministrazione della sostanza di pr?va.
La dose effettiva che inibisce la liberazione della 5-idrossi-triptammina fino al 50$ (ED^Q ) ? calcolata mediante analisi di regressione. I risultati di prova sono dati in tabella 1 qui sotto riportata.
1.2 Topi
La sostanza da sottopone al saggio viene iniettata per via intraperitoneale nei topi. 30 minuti pi? tardi, si iniettano per via intraperitoneale 100 mg/kg di 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina.
90 minuti pi? tardi la sostanza di prova viene sommini strata nuovamente , adesso in quantit? corrispondente alla met? della dose originaria e 30 minuti pi? tardi si somministra 4-metil-alf a-etil-meta-tirammina ( 100 mg/kg) . Due ore aggiuntive pi? tardi , gli animali vengono sacrificati e poi la quantit? di 5-idrossi-triptammina presente nel cervello viene determinata.
La percentuale di inibizione della liberazione di 5-idrossi-triptammina ed il valore di ED^ sono determinati nello stesso modo indicato nel paragrafo 1. 1.
Una descrizione dettagliata del procedimento viene data nella rivi sta European Journal of Pharmacology 357-366? ( 1969 ) ? Il risultato del saggio ? dato in tabela 1 pi? sotto esposta.
2. L?effetto di bloccaggio della liberazione della noradrenalina indotto da 4-alf a-dimet lime ta-ti rammina.
La sostanza da sottoporre al saggio viene Iniettata per via intraperitoneale nei topi ( 10 mg/kg) .
30 minuti pi? tardi si somministra 4-alfa-dimetilmeta-tirammina (in quantit? di 12 ,5 mg per kg) . 90 minuti pi? tardi la met? della dose originaria della sostanza di prova (5 mg/kg) viene somministrata agli animali e 30 minuti pi? tardi si sommini stra a dose di 12 , 5 mg/kg la 4~alf a-dimetil-meta-tirammina. Due ore aggiuntive pi? tardi , gli animali vengono sacrificati e quindi si determina la quantit? di noradrenalina nel cervello e nel cuore. Gli animali trattati con la sostanza di prova soltanto e con la 4-alfadimetil-meta-tirammina soltanto rispettivamente gli animali non trattati vengono usati come animali di controllo.
L 'inibizione percentuale della liberazione della noradrenalina viene determinata secondo la seguente formula:
ia di inibizione = A. - B . 100
A ;= quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cervello e nel cuore, rispettivamente, dopo la somministrazione della sostanza di prova e 4-alfa-dimetilmeta-tirammina.
B = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cervello e nel cuore, rispettivamente, dopo la sommini strazione di 4-alfa-dimetil-meta-tirammina.
C = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cuore e nel cervello , rispettivamente, dopo la somministrazione della sostanza di prova.
Il risultato di prova viene dato qui sotto in tabela 1.
3. L 'effetb di induzione della aritmia cardiaca.
Una soluzione della sostanza di prova viene costantemente lentamente somministrata per infusione a ratti anesteti zzati con nembutal, e quindi si osservano gli elettrocardiogrammi degli animali . Dopo un certo periodo di tempo , si verifica un ritmo cardiaco irregolare, che diventa pi? serio ed alla fine conduce una fibrillazione ventricolare, per cui gli animali muoiono. La dose accumulata che ? necessaria ad indurre la fibrillazione ventricolare viene data in tabella 1 pi? sotto esposta.
(segue tabella)
TABELLA 1
Effetto di bloccaggio sulla liberazione della 5-idro ssi-triptammina indotta da 4-meti l-alfa-etil-meta-tirammin.a; effetto di bloccaggio sulla liberazione della noradrenalina indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tirammina ed effetto di induzione della ari ia.
Composto sottoposto al Bloccaggio della liberazione Bloccaggio della liberazione Do se (mg/kg di ne so corsaggio di 5-idro 3Sitriptannnina indot di noradrenalina nei topi , poreo , per via intraperito da 4-me ti 1-alfa-e ti 1-me ta indotto da 4 -al fa-di me t li toneale ) che induce la fiti rammina, mg/kg me t a- ti rammina; percentuale brillazione ventricolare
Topi Ratti di inibi zione dopo iniezione nella infusione costante di 10 mg/kg di peso corporeo
della sostanza di prova, per
vi a intraperitoneale
Cervello Cuore
i mi p rammina 25 non provata 1 1 14 9 amitriptilina 14 non provata 11 45 <' >10 cloroimipratnmina 7, 5 10 0 30 1 1 bromoimiprammina 7,2 14 21 61 40
1 -para-bromo f en i 1- 1 -f eni 1-3-diraetilaramino-propene (-1) 15 20 19 52 20
1 , 1-difenil-3-dimetilamminopropene (-1 ) 20 25 15 41 20
1 -para-clo rofenil-1-f enil-3-metilammino-propano ? 25 ? 25 50 70 34
H 100/04 4 10 6 26 74
H 102/09 5 6 9 64
H 102/10 9 17 24 non provato
H 99/88 5 8 15 non provato
H 102/01 - 5 - - - -io - -15 - non provato
H 99/68 10 10 10 non provato
Come risulta evidente dai valori di prova della tabella 1 , i composti provati della presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante sulla liberazione di 5-idrossi-triptammina indotta da 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina in paragone con le sostanze di riferimento , mentre l 'effetto dei composti della presente invenzione sulla liberazione della noradrenalina indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tirammina ? basso. La dose in mg/kg di peso corporeo per via in traperitoneale che induce la fibrillazione ventricolare per infusione costante ? nello stesso modo considerevolmente maggiore per i composti provati della presente invenzione in paragone con le sostanze di riferimento , cosa che significa che i composti della presente invenzione hanno un effetto di induzione della aritmia cardiaca considerevolmente minore rispetto alle sostanze di riferimento.
La preparazione dei composti della pre sente invenzione viene illustrata dagli esempi che seguono.
E SETA? IO 1
Preparazione di bicloridrato di (E)- e ( Z)-3-(4 '-bromofenil-3-(2"-piridil)-dimetilallilammina.
(segue formula)
97 grammi di 1-(4 '-bromofenili^-fN.N-di-|metilammino)-1-(2<,,>-piridil)-propanolo (H 94/96) vendono di sciolti in un volume di 300 mi di HgSO^ all*85$ e quindi riscaldati a temperatura di 170?C per 10 minuti . Poi la miscela di reazione viene versata in un volume di 1 litro di acqua, che viene resa alcalina per mezzo di NaOH 10 N e quindi viene estratta con due volumi di etere di 250 mi ciascuno , che viene {essiccato, trattato con carbone attivo e quindi eva-j porato. Il prodotto ottenuto viene di sciolto in un volume di 250 mi di etere e poi si introduce HCl ani-!dro. Il precipitato ottenuto viene separato per fil-r [trazione e quindi viene ri cristallizzato da etanolo :(99, 5$) . La resa ? di 40 grammi di (E)-3-(4 '-bromofe
nil)-3-(2"-piridil) -dimetilallilammina bicloridrato
(H 100/04) con punto di fusidne 1S5?C.
La soluzione madre proveniente dalla ricristallizzazione viene quindi evaporata, e poi il
residuo viene disciolto in acetone. Dopo 24 ore il precipitato formatosi viene separato mediante filtrazione. La resa ? di 15 grammi di bicloridrato di (Z)-3- (4,-?romofenil)-3-(2,,-piridil)-dimetilallilammina
(H 100/03) con punto di fusione 160?C.
Il materiale di partenza costituito da 1-(4 '-bromofeni l)-3-(N,N-di raetilaminino)-1-(2"-piridil)-propanolo, veniva preparato nel modo seguente:
A 50 grammi di ri-butil litio in un volume
di 0,5 litri di etere anidro, si aggiungono 23,7 grammi di 2-bromopiridina a temperatura di -40?C il pi? rapidamente possibile senza far salire la temperatura.
Dopo aver finito l'aggiunta, la miscela viene agita
ta per altri 30 minuti. Poi, si aggiungono 1,5 litri di etere anidro e quindi 197 grammi di omega-dimetilammino-4 '-bromopropiofenone sono aggiunti cosicch? la temperatura non supera i -40?C. TI raffreddamento viene interrotto e poi la miscela viene agitata durante la notte, e dopo di ci? la miscela di reazione viene versata su ghiaccio HC1 diluito, e quindi viene lavata con una certa quantit? di bicloruro di metilene. Quindi la fase acquosa viene resa alcalina e poi viene estratta con etere, il quale viene essiccato e poi evaporato. Il residuo viene ricristallizzato da etere di petrolio a temperatura da 40^a 60?C. La resa ? di 98 grammi di 1-(4'-bromofenil)-3-(N,N-dimetilammino)-1 -(2 "-piridil)-propano lo con punto di fusione di 85?C.
ESEMPIO 2
Preparazione di bicloridrato di 3?(4?-bromofenil)-3-(3"-piridil)-dimetilallilammina
Una quantit? di 3,6 grammi di 1-(41-bromofeni 1)-3- (N ,N-dimetilammino)- 1-(3 "-piridii)-propanoio viene disciolt^a in un-vol.ume..di-15 mi-d?i Ho<:S04. aly l'85?5 e quindi riscaldata a 170?C per 10 minuti. La miscela di reazione viene versata in un volume di 60 mi di acqua, che poi viene resa alcalina con NaOH 10 il e quindi estratta con due porzioni di etere eiascuna del volume di 25 mi. L ?etere viene essiccato con NagSO^, trattato con carbone attivo e quindi evaporato. Il residuo viene di sciolto in un volume di 25 mi di acetone ed una quantit? equivalente di acido ossalico di sciolto in 25 mi di acetone viene aggiunta. Il precipitato ottenuto viene separato per filtrazione , di sciolto in un volume di 50 mi di acqua, che viene resa alcalina con NaOH 10 N e quindi viene estratta con due volumi di etere ciascuno del volume di 25 mi. La soluzione eterea viene essiccata con ^a2S?4' filtrata, dopo di che si introduce HC1 anidro. Il precipitato ottenuto viene separato per filtrazione. La resa ? di 1 ,2 grammi di bicloridrato di 3- (4 ,-bromofenil)-3-(3,,-piridil)-dimetilallilamraina (H 102/09) . Il punto di fusione ? di 193?C.
Il materiale di partenza, 1-( _4 ?-bromofenil ?)-3-(N,N-dimetilammino)-1-(3M-piridil)-propanolo vien preparato nel modo seguente.
Ad una quantit? di 9 grammi di n-butillit .in un volume di 200 mi di etere anidro, si aggiungo 20 grammi di 3-br?mopiridina il pi? rapidamente pos bile a temperatura di -40?C , senza aumentare la temp ratura. Quando l'aggiunta ? stata terminata, la mis la vi ene agitata per altri 30 minuti. Poi , 32 ,5 gra mi di omega-dimetilammino-4 ?-bromopropiofenone sono aggiunti in tal modo che la temperatura non superi i -40? C. Il raffreddamento viene interrotto e poi la miscela viene agitata durante la notte dopo di che la miscela di reazione viene versata su ghiaccio e HC1 diluito , che viene lavato con etere e quindi viene estratto con 20..mi . di hi cloniro di metilene. Il . bicloruro di metilene viene essiccato e quindi evapo rato. I cri stalli _ so no !. di sciolti in acqua, la quale viene poi, resa alcalina con ima soluzione di NagCO^, quindi estratta con etere, . essiccata e poi evaporata e ri cri stalli zzata da etere isopropilico/etere di petrolio nel rapporto 1/1. La resa ? di 4 grammi di T? ( 4 '-bromofenilJ^-?N.N-dimeti laminino) -1-(3"-piridil) -propano lo con punto di fusione di 67?C.
ESEMPIO ,3
Preparazione di .. bicloridrato di 3-(4.*-bromofenil)-3- ( 4 '.'-pi ridi 1) -di me ti lalli lammina.
3 grammi . di 1- C 4_l-bro mo f eni 1) r 3 - ( N , N-d imetilammino)-lT(4'!-piridil)-propanolo vengono disciolti in un volume di _j0. ml _di HgSO^ all ' 85 $ e quindi sono ri scaldati _a J7Q?C per.. 15 minuti,. La_ miscela di reazione viene poi versata su acqua e ghiaccio, la quale viene resa alcalina con soluzione di NaOH 10 N e quindi la miscela viene estratta con etere. La fase eterea viene essiccata e si introduce HC1 anidro l.
Il precipitato ottenuto viene superato per filtrazione e quindi viene ricristallizzato mediante dissoluzione dello stesso in etanolo e poi precipitando lo mediante aggiunta di acetone. La resa ? di 1 , 4 grammi di 3-(4 '-bromof enil)-3-(4"-piridil)-dimetilallilammina bicloridrato con punto di fusione 190?C (H 102/10) .
Il materiale* di partenza, formato da 1-(4 bromof enil) -3- (N,N-dimetilammino)-1-(4"-piridil)-pr panolo viene preparato nel modo seguente.
Ad una quanti t? di 10 grammi di n-butilli tio in un volume di 250 mi di etere anidro , si aggiungono 17,7 grammi di 4-bromopi ridina a temperatura di -40? C il pi? rapi -damente possibile senza fa salire la temperatura, e dopo di ci? la miscela vie ne agitata per altri 30 minuti. 28,7 grammi di om .eg dimetilammino-4 '-bromopropiofenone sono aggiunti in tal modo che la temperatura n .on superi -4_0?C. Il ra freddamento viene interrotto e la miscela viene agi tata durante la notte dopo di che la miscela di rea zione viene versata su ghi accio e HC1 diluito. La fase acquosa viene lavata con bicloruro di metilene e dopo di ci? essa viene resa alcalina con NaOH 10 e quindi viene estratta con etere. La fase eterea' viene essiccata con NagSO^, trattata con carbone e quindi evaporata. Il residuo viene ricristallizzato
da etere diisopropilico. La resa ? di 3 grammi di
1- ( 4 ?_bromof enil) -3- (N ,N-dime tilannnino ) - 1 - ( 4 "-pi ri
dil)-propanolo con punto di fusione 120? C.
I seguenti composti venivano preparati in maniera analoga al procedimento dell* e semp io da 1 a
Ese
I seguenti esempi illustrano come il composto della presente invenzione possa essere incluso nei preparati farmaceutici
Esempio 10
Preparazione di capsule morbide di gelatina
500 grammi di sostanza attiv-a venivano m scelati con 500 grammi di olio di granturco , dopo di che la miscela veniva introdotta in capsule morbide di gelatina, ciascuna capsula avendo un conten to di 100 mg della miscela (cio? 50 mg di sostanza tiva) .
Esempio 1 1
Preparazione di capsule morbide di gelatina
500 grammi di sostanza attiva venivano mi scelati con 750 grammi di olio di arachidi, e quind la miscela veniva introdotta in capsule morbide di latina, ciascuna capsula contenendo 125 mg della mi scela (cio?, 50 mg di sostanza attiva)
Esempio 12
Preparazione di pasticche
50 kg di sostanza attiva venivano miscelaci con 20 kg di acido silicico , del marchio Aerosil. 45 kg di amido di patata e 50 kg di lattosio venivano miscelati con que sti , e poi la miscela veniva inumidlta con una pasta di amido preparata da 5 kg di amido di patata ed acqua distillata, dopo di che la miscela veniva granulata attraverso uno staccio. Il matarlale granulato veniva essiccato e setacciato , e _ quindi 2 kg di stearato di magnesio venivano introdotti e miscelati. Infine, la miscela veniva compre ssa cosi da formarne pasticche ciascuna del pe so di 172 mg/
Esempio 13
Preparazione di una emulsione
100 grammi di sostanza attiva venivano disciolti in una quantit? di 2500 grammi di olio di arachidi Dalla soluzione cosi ottenuta, si preparava una emulsione di 90 grammi di gomma arabica, agenti aromatizzanti ed agenti coloranti (quanto bay stava) e 2500 grammi di acqua.
Esempio .14
Preparazione di uno sciroppo
100 grammi di sostanza attiva erano disciolti in 300 grammi di etanolo al 95$, e quindi si introducevano e si miscelavano 300 grammi di glicerolo, agenti aromatizzanti e coloranti , quanto bastava) e 1000 mi di acqua. Gos? si otteneva uno sciroppo.
Esempio 15
Preparazione di una soluzione
100 grammi di sostanza attiva venivano disciolti in 2000 grammi di poliossietilene sorbitano monooleato, dopo di che gli agenti aromatizzanti e gli agenti coloranti (quanto bastava) ed acqua fino a 5000 mi venivano introdotti e miscelati. Si ottene va cos? una soluzione per gocce.
Esempio 16
Preparazione di pasticche effervescenti
100 grammi di sostanza attiva, 140 grammi di acido citrico finemente suddivi so, 100 grammi di carbonato acido di sodio finemente suddiviso , 3, 5 grammi di stearato di magne sio ed agenti aromatizzanti (quanto bastava) venivano miscelati e poi la miscela veniva compressa cos? da formarne pasticche cia scuna contenente 100 mg di sostanza attiva.
Esemp ,io 17
Preparazione di una soluzione per gocce
100 grammi di sostanza attiva venivano m scelati con 300 grammi di etanolo, dopo di che 300 grammi di glicerolo, acqua fino a 1000 mi, agenti matizzanti (quanto bastava) e soluzione di idrossi
RIVENDICAZIONI
1. Composto della formula di struttura:
e suoi sal? di addizione con acidi , terapeuticament accettabili , in cui il nucleo della piridina e legato in posizione orto , meta o para all'atomo di carbonio in posizione adiacente e dove R e R sono id t Iici o differenti sono scelti dal gruppo formato da H , Cl, e Br, sempre che R sia H ovvero Br quando R? 1 2
? Br che R sia H ovvero CI quando R ? Cl.
2. Composto della rivendicazione 1 nella forma di E.
3. Composto secondo la rivendicazione 1 nella forma di Z.
4. Composto secondo le rivendicazioni 1 ovvero 2 , della formula di struttura: ;
e i suoi sali di addizione con acidi , terapeuticamente accettabili .
5. Composto secondo le rivendicazioni 1 o 2 della formula di struttura:
e 1 suoi sali di addizione con acidi , terapeuticamente accettabili
6. Composto delle rivendicazioni 1 o 2 della formula di struttura:
e suoi sali di addizione con acidi , terapeuticamente accettabili.
7. Procedimento per la preparazione di composti della formula:
e i suoi sali di addizione con acidi terapeuticamen accettabili , dove il nucleo della piridina ? legato in posizione orto , meta o para all'atomo di carboni in posizione adiacente dove R e R sono identici o differenti e scelti dal gruppo formato da H, CI e B sempre che R sia H ovvero Br quando R ? Br, che R sia H ovvero CI quando R ? Cl, e procedimento cara terizzato dal fatto che un composto della formula: vi ene di sidratato con la formazione di un composto della formula I, per cui il composto cos? ottenuto se si desidera, viene trasferito ad un sale di addizione con acido terapeuticamente accettabile facendo reagire lo stesso con un acido adatto .
8. Procedimento della rivendicazione 7 , caratteri zzato dal fatto che la forma ci s e la forma trans del composto della formula I , cos? ottenuto , vengono i solate
9. Procedimento della rivendicazione caratteri zzato dal fatto che la di sidratazione viene condotta usando H2SO4 concentrato a temperatura di valore elevato .
10. Preparato farmaceutico contenente come sostanza attiva almeno un composto delle rivendica ' zioni 1 o 2 ovvero un suo sale di addizione con ac di , farmaceuticamente accettabile , insieme con un veicolo anch ' esso farmaceuticamente accettabile.
. 1 1. Preparato farmaceutico secondo la ri vendicazione 1 contenente come sostanza attiva il posto della formula di struttura:
ovvero un suo sale di addizione con acidi , farmaceuticamente accettabile.
12. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 10 contenente come sostanza attiva il composto della formula
C=CHCH0N
ovvero un suo sale di addizione con acidi , terapeuticamente accettabile.
13. Preparato farmaceuti co secondo la revendicazione 10 contenente iir qualit? di sostanza attiva il composto della formula
C=CHCH0I<^
ovvero un suo sale di addizione con acidi , terapeuticamente accettabile.
14. Preparato farmaceutico secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti da 10 a 13 nella forma di unit? di do saggio destinate alla sommini strazione orale, rettale o parenterale.
1.5. Procedimento per la cura della depressione nell'uomo, il quale procedimento ? caratterizzato dalla somministrazione di una quantit? terapeu?
ticamente efficiente di un composto delle rivendicazioni da.1 a 6 ovvero di un suo sale di addizione con acidi, terapeuticamente accettabile.
16. Intermedi della formula:
CH2nCWH12nN
e suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamente accettabili, dove il nucleo della pirjdina ? legato . in posizione orto, meta o para all'atomo di carbonio m posizione adiacente dove R e R sono .identici o
differenti e sono scelti dal gruppo formato da H, CI e Br, sempre che R sia H ovvero Br quando R ? Br, e che R sia H ovvero CI quando R ? Cl.
17. Composti, procedimento per la loro pr? parazione, intermedi, preparati farmaceutici contenen i composti, e procedimento per la cura degli stati depressivi, secondo le rivendicazioni precedenti da -1 a 16..e sostanzialmente come descritto.
Per traduzione conforme
a corredo di una domanda di Brevetto per invenzione dal titolo
Composti farmaceutici dotati di attivit? antidepr siva e procedimento per la loro preparazione"
RIASSUNTO
La presente invenzione si riferisce ad un composto avente la formula di stm ttura:
C=CHCH ^ 3
e i suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamente accettabili, dove il nucleo della piridina ? legato in posizione orto, meta o para all'atomo di carbonio in posizione adiacente dove R e R sono identici o differenti e sono scelti dal gruppo formato da H, CI e Br, sempre che R1 sia H ovvero Br quando R ? Br e che R sia H ovvero CI quando R ?
DESCRIZIONE DELL 'INVENZIONE
La pre sente invenzione s? riferi sce a composti originali aventi attivit? terapeutica. Inoltre la presente invenzione comprende preparati farmaceutici i quali contengono almeno uno dei composti, l'impiego medico dei composti stessi ed un procedimento per la produzione dei detti composti.
Gli agenti antidepressivi che hanno avuto la massima diffusione, per l?impiego clinico, sono costituiti dalle ammine terziarie tricicliche, imiprammina della seguente formula dis truttura:
e amitriptilina della formula di struttura:
Le ammine secondarie come la desiprammina, che ha la formula di struttura:
e la nortriptilina che ha la formula di struttura:
vengono impiegate ad un grado alquanto minore. Tutte queste sostanze tuttavia hanno effetti collaterali i quali non sono desiderati nell'impiego terapeutico come ad esempio lo ortostati smo, gli effetti anticolinergici e sopra ogni cosa l'effetto di sviluppo delle aritmie del battito cardiaco, o effetto aritmogeno, nella somministrazione in grandi dosi a pazienti anziani. Le ammine secondarie, come la desiprammina, e la nortriptilina, hanno anche l'effetto gi? noto di sviluppare agonia in molti pazienti depressi. Inoltre, tutte le sostanze menzionate mostrano l?inconveniente secondo il quale l'effetto antidepressi-Vo inizia dapprima dopo alcune settimane di cura. Questo effetto che comincia tardi deve essere ascritto lai fatto secondo il quale tutte le sostanze hanno una bassa attivit? antidepressiva. Inoltre, ? noto dalla letteratura che alcuni 1 , 1-difenil-3-amminoprop-1-eni, come il composto della formula:
hanno un effetto antidepressivo (si veda J. Med. Chem.
14. 161-4 (1971). Dai dati che si trovano in letteratura, i composti che hanno la formula:
in cui X ? cloro 0 bromo e R ? un atomo di idrogeno oppure ? un radicale metilico, hanno un effetto antiistaminico, ed un effetto antidepressivo (si veda il brevetto statunitense No. 3.423.510). Il composto corrispondente alla formula VI in cui X ? bromo e R ? un radicale metilico e indicato con il termine di bromf enirammina nella tabella 1 pi? sotto riportata. Questi composti, illustrati dalla formula V di cui sopra, come anche quei composti che sono illustrati dalla formula VI di cui sopra hanno, tuttavia, il seri o effetto collaterale di sviluppare agonia e inoltre anche ortostatismo.
Uno scopo pri ncipale della presente invenzione ? quello di ottenere i composti originali aventi un buon effetto antidepressivo. Uno scopo ulteriore della presente invenzione ? quello di ottenere i composti che hanno un effetto antidepressivo, che non producono ortostatismo, effetti anticolinergici ovvero effetti aritmogeni . Ulteriori scopi del-,la presente invenzione saranno evidenti dalla seguen? te descrizione.
Secondo la presente invenzione, ? stato visto in maniera sorprendente che i composti della formula:
in cui il nucleo della piridina ? legato in posizione orto , meta o para all' atomo di carbonio prossimo ed in cui i sostituenti R e R che possono essere identici o differenti sono scelti dal gruppo formato da idrogeno, cloro o bromo, sempre che R1 sia un atomo di idrogeno o di cloro quando R h un atomo di cloro e che R1 sia un atomo di idroge-
2
no o di bromo quando R ? bromo, e i loro sali di addizione con acidi terapeuticamente accettabili, a parte gli agenti tri ci elici pi? ampiamente usati clinicamente come la imiprammina, desiprammina, amltriptilina, e nortriptilina, e i composti noti in lettaratura, come quelli delle formule V e VI, sono agenti che sollevano dalla depressione, essendo potentemente attivi come antidepressivi , che non danno gli effetti collaterali pi? dannosi come agonia, ortostatismo e aritmia cardiaca. Esempi illustrativi dei composti della presente invenzione sono:
t (seguono formule)
i di codice
1 9 0 4 8
I composti preferiti della presente invenzione sono 1 composti che hanno numeri di codice
H 102/09 H 102/10, H 100/04.
I composti della presente invenzione posso
no essere preparati secondo procedimenti gi? noti di per se. Un adatto procedimento ? la di sidratazione di un composto della formula
CHr,CHrjN
per la formazione di un composto della formula
CHCH,
La di sidratazione del composto della formula IX pu? per esempio essere effettuata per me zzo di acido solforico concentrato e ri scaldando la miscela di reazione ad alta temperatura, di circa 165 fino a 175?C. La disidratazione del composto della formula IX pu? anche essere effettuata per me zzo di altri tipi di catali si aci da, come ad esempio per mezzo di acido cloridrico, HC1, acido fo sforico, H.. solfato acido di potassio, KHSO . , oppure acido ossa lico ( (COOHjg , altri procedimenti per la di sidratazi one del composto della formula IX con formazione di un composto della formula X essendo la di sidrata zione dando l 'ossicloruro di fosforo POCl^ in piridina, e la di si dratazione con cloruro di tionile, SOCl2, in piridina. Inoltre, una disidratazione catalitica del composto della formula IX pu? anche essere impiegata. La di si dratazione in que sto caso viene condotta a temperatura da circa 300 a 500?C usando un catali zzatore come caolino , alluminio ovvero ossido di alluminio, Al-0 , come catalizzatore.
I materiali di partenza della formula IX possono essere preparati in un qualunque modo liberamente scelto , per esempio facendo reagire un composto della formula:
?CH3
?CH3
con un composto di piridillitio della formula:
1 2
nelle quali formule R e R hanno i si gnificati sopra indicati e l'atomo di l?tio ? legato in posizione orto, meta o para al nucleo della piridina.
Gli intermedi della formula IX, dove R ' e R 2 posseggono il significata ad essi gi? sopra dato 1
e dove il nucleo della piridina ? legato in posizio-
! ne orto , meta o para all'atomo di carbonio in posizione adiacente, e i loro sali di addizione con acidi terapeuti camente accettabili , sono uno scopo ulteriore della presente invenzione.
I composti finali secondo la presente invenzione possono e . sistere. nella configurazione ci s ovvero trans ovvero la configurazione E e Z, secpndo la nomenclatura IUPAC e l'effetto terapeutico non pu . es .ser .e notevolmente deriv : .ato esclusi .v.amente per u"na di queste forme, ma pu? in grado maggiore o minore essere derivato per una o entrambe delle forme cis e la forma trans.
Nella pratica clinica i composti a cui si riferi sce la presente invenzione normalmente saranno sommini strati per via orale, rettale ovvero a me zo di iniezione , nella forma di preparati farmaceutici quali comprendono l 'ingrediente attivo , come base libera ovvero come sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile , per esempio cloridra to, lattato , acetato, ossalato e simili , in esodazione con un veicolo farmaceuticamente accettabile pu? essere un solido, semi -solido, ovvero un liquid da usare come diluente, ovvero una capsula commesti bile.
Di solito, la sostanza attiva costituir? tra 0, 1 e 95$ in peso del preparato , in maniera pi? specifica tra 0,5 e 20$ in peso per i preparati destinati all? iniezione , e tra 0, 1 e 50$ in peso per i preparati adatti per la sommini strazione per via orale.
Allo scopo di produrre preparati farmaceutici nella forma di unit? di dosaggio per l'applicazione orale, contenenti un composto della presente invenzione nella forma della base libera, ovvero un suo sale farmaceuticamente accettabile, lo ingredien te attivo pu? essere miscelato con un veicolo solido polverizzato, per esempio lattosio , saccarosio, sorb tolo, mannitolo, un amido come amido di patata, amid di granturco , amido di mais ovvero amillopectina, un derivato della cellulosa o gelatina, ed inoltre pu? includere lubrificanti come ad esempio stearato di magne sio o di calcio ovvero una cera Carbowax (marchio di fabbrica depositato) ovvero altre cere di gl cole polietilenico , e compresso cos? . da formare pa-. sticche ovvero centri per la successiva operazione d rivestimento. Se sono necessarie pasticche rivestite, i centri possono essere rivestiti per esempio., co soluzioni zuccherine concentrate le quali possono co tenere gomma arabica, talco e/owero biossido di titanio , ovvero alternativamente con una lacca disciol ta in solventi organici facilmente vo lati li ovvero mi scele di solventi organici. Sostanze coloranti possono essere aggiunte a questi rivestimenti . Per la preparazione di capsule di gelatina morbida (capsule chiuse sagomate a perlina) costituite da gelatina e per esempio glicerolo, ovvero altre analoghe caps le chiuse, la sostanza attiva pu? essere miscelata con una cera Carbowax (marchio di fabbrica depositato) . Cap sule dure di gelatina possono contenere materiali granulati della sostanza attiva con veicoli solidi polverizzati come ad esempio lattosio, sa ero sio, sorbitolo , mannitolo, amidi come ad esempio ami do di patata, amido di granturco ovvero amilopect na, derivati cellulosici oppure gelatina, ed inoltr possono includere stearato di magne sio oppure acido stearico. Unit? di dosaggio per l?applicazione rettale possono essere nella forma di supposte comprendenti la sostanza attiva in miscela con una base gra sa neutra, ovvero Capsule rettali di gelatina comprendenti la sostanza attiva in miscela con una cera C arbowax (march. io di fabbrica depo sitato) ovvero altre cere di glicole polietilenico.
I preparati liquidi per L? applicazione ora le possono essere nella forma di sciroppi, so spensi o ni ovvero emulsioni , per esempio contenenti da circa 0, 1#. a 20# in pe so di sostanza attiva, zucchero ad una miscela di etanolo, acqua, glicerina, glicole propilaico ed un qualunque agente aromatizzante, saccarina e/ovvero carbossimetilcellulosa come agente di sperdente.
Per l 'applicazione parenterale a mezzo di iniezioni i preparati possono contenere una soluzione acquosa di un sale farmaceuticamente accettabile, solubile nell'acqua, della sostanza attiva di preferenza concentrazione da 0 , 5 a 10# e facoltativamente un agente stabili zzante e/owero una sostanza tamponante in soluzione acquosa. Le unit? di dosaggio della soluzione possono con vantaggio essere racchiuse in fiale.
Adatte do si giornaliere dei composti della presente invenzione nel trattamento terapeutico sono da 5 a 500 mg nella sommini strazione per via orale, preferibilmente da 50 a 250 mg e da 1 a 100 nella somministrazione parenterale , preferibilmente da 10 a 50 mg.
EFFETTO BIOLOGICO
E ' impossibile produrre depressioni negli animali di prova in maniera sperimentale. Allo scopo di ottenere un effetto eventualmente ant .idepressivo delle sostanze originali , devono essere condotti i procedimenti di prova biochimi ci -farmacologici. Tale procedimento di prova che sembra dare il risultato dell? effetto antidepressivo di un composto, il quale effetto corrisponde abbastanza bene all 'effetto clinicamente descritto , ? stato elaborato e descritto nella rivista European Journal of Pharraacology, 367-373, ( 1969) e European Journal of Phar macole gy, jj, 357-366, ( 1969) . Questo procedi mento di prova significa che la capacit? da parte di un composto di bloccare la liberazione della noradrenalina nel cervello e nel cuore che ? indotta /una iniezione di 4,alfa-dimetil-meta-tirammina, e capacit? da parte del composto stesso di bloccare liberazione di 5-idrossi-triptammina nel cervello, che viene indotta da una iniezione di 4-metil-alfaetil-meta-tirammina, viene saggiata. Le sostanze, che bloccano la liberazione della noradrenalina nel cervello .e nel cuore sono particolarmente ammine s condarie del tipo della desiprammina della nortript lina, che hanno il serio effetto collaterale di dar agonia. Il bloccaggio della liberazione della norad nalina nel cervello e nel euore, che viene provocato da questi composti , induce probabilmente anche l orto statismo. L'effetto veramente antidepressivo del la sostanza sembra essere in relazione con il bloccaggio della liberazione della 5-idrossitriptammina Come ? mostrato pi? sotto, ? stato trovato in maniera sorprendente che i composti deila presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante sulla liberazione della 5-idrossi-triptammina, che viene indotto dalla 4-metil-alfa-etil-meta-tiramraina, mentre la capacit? dei composti di bloccare la liberazione nella noradrenalina, che vi ene indotta dalla 4-alfa-dimetil-meta-tirammina, manca completamente ovvero ? molto debole . Inoltre, i composti della presente invenzione differi scono da tutti gli agenti anti depressivi triciclici finora impiegati , per il fatto di avere un effetto di induzione di aritmia cardiaca molto minore ri spetto agli agenti triciclici finora impiegati. I composti del tipo de scritto nella rivi sta Journal of Medicinal Chemi stry 14. .161-164 ( 1971 ) hanno certamente un effetto antidepressivo , per? que sto effetto anti depressivo ? basso in paragone con l ' effetto dei composti della presente invenzione , e questi composti gi? noti , che sono il lustrati dal composto V di cui sopra, sono anche sostanzialmente capaci di bloccare la liberazione della noradrenalina nel cervello e nel cuore , indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tirammina, che nell'uomo conduce ai detti effetti collaterali indesiderati di agonia e probabilmente anche conduce allo ortostatismo. I composti descritti nel brevetto statunitense No. 3.423. 51? ed illustrati dal composto VI di cui sopra sono descritti come agenti anti istanti ni ci ed antidepressivi. Il composto noto come bromofenirammina della formula:
sembra in effetti avere un effetto intensamente bloc cante sulla liberazione della 5-idrossi-triptammina' ma questo composto blocca anche la liberazione del-? la noradrenalina indotta da 4-alfa-dimetil-metatirammina in larga misura, cosa che nell'uomo conduce agli effetti collaterali indesiderati come agoni a ed o_r tonatati smo .
Un paragone farmacologico tra i composti della presente invenzione e gli agenti antidepressivi tri ci elici in precedenza usati ed i composti de scritti in letteratura, viene dato qui sotto
1. Effetto bloccante sulla liberazione della 5-idrossi-triptammina indotta da 4-metil-alfa?-e ti 1 -me t a- 1 i rammina .
1. 1 Ratti
La sostanza da sottoporre al saggio viene iniettata per via intraperi toneale nel ratto. 30 minuti pi? tardi , si ini ettano per via intraperitoneale 50 mg/kg di 4-metil-alfa~etil-meta-tirammina. Due ore pi? tardi l 'animale viene sacrificato e la quantit? di 5-idrossi-tr?ptammina nel cervello viene determinata. Gli animali che vengono trattati soltanto con la sostanza di prova, con 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina soltanto rispetti vament e gli animali non | trattati , servono jcome controlli. L?inibizione percentuale della liberazione della 5-idrossi-triptam mina ? determinata secondo la seguente formula:
i di inibizione = A - B _ . 100 A = quantit? di 5-idro ssi-triptammina (ng/g) nel cervello dopo la somministrazione della sostanza di prova e 4-metil-alfa-etil-meta-tirammi B_= quantit? di 5-idrossi-triptammina (ng/g) nel cervello dopo la sommini strazione ? i 4-me t i 1-alf a- e t i 1-me t a- 1 i rammi na .
C__= Quantit? di 5^i dro ssi - 1 ri pt amni na (n nel cervello _dopo_la sommini strazione della sostan di prova. _
" La . dose effettiva che inibisce la libera zione della 5-idro ssi -triptammina_f ino al 50# (EDJ ? calcolata mediante analisi di regressione. I ris tati di prova sono dati in tabella 1 qui sotto ri p tata.
1.2 Topi
La sostanza da sottopone al saggio viene iniettata per via intraperitoneale nei topi. 30 minuti pi? tardi, si ini ettano per via intraperitoneale 100 mg/kg di 4-metil-alf a- e ti 1 -meta-tirammina. 90 minuti pi? tardi la sostanza di prova viene som-?mini strata nuovamente , adesso in quantit? corrispondente alla met? della dose originaria e 30 minuti pi? tardi si somministra 4-metil-alf a-etil-meta-tirannnina ( 100 mg/kg) . Due ore aggiuntive pi? tardi
di 5-idrossi-triptammina presente nel cervello viene determinata.
La percentuale di inibizione della liberazione di 5-idrossi-triptammina ed il valore di ED 50 sono determinati nello stesso modo indicato nel paragrafo _1. 1.
Una descrizione dettagliata del procedimen to viene data nella rivi sta European Journal ofV _ Pharmacology 357-366, ( 1969 ) ? Il risultato del saggio h dato in tabela 1 pi? sotto esposta.
2. L'effetto di bloccaggio della liberazione della noradrenalina indotto da 4-al fa-dime ti 1-meta-tirammina.
La sostanza da sottoporre al saggio viene iniettata per via intraperitoneale nei topi ( 10 mg/kg) . , 30 minuti pi? tardi si somministra 4-alfa-dimetil-. meta-tirammina (in quantit? di 12 ,5 mg per kg) . 90 minuti pi? tardi la met? della dose originaria della sostanza di prova (5 mg/kg) viene somministrata agli animali e 30 minuti pi? tardi si sommini stra a dose di 12, 5 mg/kg la 4-alf a-dimetil-meta-tirammina. Due ore aggiuntive pi? tardi , gli animali vengono sacrificati e quindi si determina la quantit? di noradrenalina nel cervello e nel cuore. Gli animali trattati con la sostanza di prova soltanto e con la 4-alf adimetil-meta-tirammina soltanto rispettivamente gli animali non trattati vengono usati come animali di controllo.
L'inibizione percentuale della liberazione della noradrenalina viene detezminata secondo la seguente formula:
di inibi zione = A B .. 100 A = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cervello e nel cuore, rispettivamente, dopo la somministrazione della sostanza di prova e 4-alfa-dimetilmeta-tirammina.
B = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cervello e nel cuore, rispettivamente, dopo la sommini strazione di 4-alfa-dimetil-meta-tlrammina.
C = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cuore e nel cervello, rispettivamente, dopo la sommi ni strazione della sostanza di prova.
Il risultato di prova viene dato qui sotto in tabela 1.
3. L'effetto di induzione della aritmia car diaca
tina soluzione della sostanza di prova viene costantemente lentamente somministrata per infusione a ratti anesteti zzati con nembutal, e quindi si osservano gli elettrocardiogrammi degli animali. Dopo un certo periodo di tempo , si verifica un ritm cardiaco irregolare, che diventa pi? serio ed alla fine conduce una fibrillazione ventricolare, per cui gli animali muoiono. La dose accumulata che necessaria ad indurre la fibrillazione ventricolare viene . data in tabella 1 pi? sotto esposta.
( segue tabella)
TABELLA 1
Effetto di bloccaggio sulla liberazione della 5-idro ssi-triptammina indotta da 4-meti 1-alf a-etil-meta-tiraramina? effetto di bloccaggio sulla liberazione della noradrenalina indotta da 4-alfa-d?metil-meta-tirammina ed effetto di induzione della arltmi a.
Compo sto sottoposto al Bloccaggio della liberazione Bloccaggio della liberazione Dose (mg/kg di ceso corsaggio di 5-idro 33 i trip tammina indot di noradrenalina nei topi , poreo , per via intraoer?to da 4-raetil-alfa-etil-meta- indotto da 4-alfa-dimetil- toneale ) che induce la fi tirammina, ED^Q mg/kg iseta-tirammina; percentuale brillazione ventricolare di inibizione dopo iniezione nella infusione costante Topi Batti di 10 mg/kg di peso corporeo
della sostanza di prova, per
via intraperitoneale
Cervello Cuore
i mi p ramini na 25 non provata 11 14 9 amitriptilina 14 non provata 1 1 45 10
c loro imi pramm ina 7, 5 10 0 30 1 1 bromoimiprammlna 7,2 14 21 6 1 40
1 -para-bromo f en i 1- 1 -f en i 1-3-dimetilammino-propene(-l) 15 20 19 52 20
1 , 1-dif enil-3-dimet i laminino?
propene (-1 ) 20 25 15 41 20
1-para-clorof enil-1-f enil-3-metilammino-propano ? 25 ? 25 50 70 34
H 100/04 4 10 6 26 74
H 102/09 3 , 5 5 6 9 64
H 102/10 5 9 17 24 non provato
H 99/88 4 5 8 15 non provato
? H 102/01 - ? 8 5 - 10 15 -non provato
H 99/68 10 10 10 10 non provato _ Come risulta evidente dai valori di prova de la tabella 1 , i composti provati della presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante SA la liberazione di 5-idrossi-triptammina indotta da 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina in paragone con le sostanze di riferimento , mentre l?effetto dei compo sti della presente invenzione sulla liberazione del noradrenalina indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tiramm ? basso. La dose in mg/kg di peso corporeo per via intraperitoneale che induce la fibrillazione ventri colare per infusione costante ? nello stesso modo c siderevolmente maggiore per i composti provati dell presente invenzione in paragone con le sostanze di riferimento, cosa che significa che i composti dell presente invenzione hanno un effetto di induzione della aritmia cardiaca considerevolmente minore rispetto alle sostanze di riferimento.
' La preparazione del composti della presente invenzione viene illustrata dagli esempi che seguono.
ESEMPIO 1
Preparazione di bicloridrato di (E)- e (Z)-3-(4 ?-brc mof enil-3- (2 n -p iri di 1) -dime t ilallilammina.
(segue formula)
97_grammi di _1_-(4 ,-bromofenil)-3-(N,N-:di-| metilammino)-1-(2^-piridil)-propanolo (H 94/96) vengono di sciolti _in_un volume di_300 mi di HpSO all' 85$ e quind i r i scaldati a temperatura di 170?C per 10 mi nuti , Poi la miscela di reazione viene versata in un volume . di 1 litro di acqua , che viene resa ale alina per mezzo di NaOH 10 N e quindi viene estratta con due volumi di etere di 250 mi ciascuno, che viene essiccato, trattato con carbone attivo e quindi evaporato. Il prodotto ottenuto viene di sciolto in un volume di 230 mi di etere e poi si introduce HC1 ani dro. Il precipitato ottenuto viene separato per filtrazione e quindi viene ri cri stalli zzato da etanolo
ni 1 ) -3- ( 2 " -pi ri dii ) -di me t ilallilammina bi dori drato . (H 100/04) con punto di fusione 195?C.
cristallizzazione viene quindi evaporata, e poi il residuo viene di sciolto in acetone. Dopo 24 ore il precipitato formatosi viene separato mediante filtrazione. La resa ? di 15 grammi di bi ci? ri drato di (Z 3 - ( 4 Mro mo f eni 1 ) -3 - ( 2" -p i r i d i 1 ) -dimetilallilammina JH IOO/O3) con punto di fusione 160?C. _
Il materiale di partenza costituito da 1-(4 '-bromof eni l)-3-(N,N-di meti laminino) -1-(2"-piridil)-propanolo , veniva preparato nel modo seguente:
H0-C-CHoCHoN(CHx)
A 50 grammi di ii-butil litio in un volume
di 2-bromopiridina a temperatura di -40^0 il pi? rapidamente possibile senza far salire la temperatura Dopo aver finito l 'aggiunta, la miscela viene agitata per altri 30 minuti. Poi , si aggiungono 1 , 5 litri di etere anidro e quindi 197 grammi di omega-dimetil-, ammino-4 ?-bromopropiofenone sono aggiunti cosicch? la temperatura non supera i -40?C. TI raffreddamento viene interrotto e poi la miscela viene agitata durante la notte, e dopo di ci? la miscela di reazione viene versata su " gh .iacciq HCl diluito , ' e^ quindi vie ? ne lavata_con _ una certa^ quantit? di bi cloruro di me tilene. Quindi la fase acquosa viene resa alcalina e poi viene estratta con etere, il quale viene? essiccato e poi evaporato. Il residuo viene ri cri stal li zzato da etere di petrolio a temperatura da 40. a 60?C. La resa ?_ di 98 grammi di 1-(4 '-bromofenil)-3-(N,N-dimetilammino)-1-(2"-piridil) -propano lo con punto di fusione di 85?C.
ESEMPIO 2
Preparazione^ di bi cloridrato di 3-(4 '^-bromofenil)-3- ( 3 M -p i ridi 1) -dime t ilallilammina
Una quantit? Ai 3 , 6 grammi di 1 - ( 4 ' - bromo fenil)-3-(N ,N-dimetilammino)-1-(3lt-piridil)-pro p ano lo viene di sciolta in un volume di 15 mi di HgSO^ a l?85$ e quindi ri scaldata a 170?C per 10 minuti . La miscela di reazione viene versata in un volume di 6 mi di acqua, che poi viene resa alcalina con NaOH 10 N e quindi e stratta con due porzioni di etere ei scuna del volume di 25 mi. L 'etere viene essiccato con NagSO^, trattato con carbone attivo e quindi evaporato. Il residuo viene di sciolto in un volume di 25 mi di acetone ed una quantit? equivalente di acido ossalico di sciolto in 25 mi di acetone viene aggiunta. Iljprecipitato ottenuto viene separato per filt razione, di sciolto in un volume di 50 mi di acqua, che viene resa alcalina con NaOH J.0 N e. quindi viene estratta con due volumi di etere ciascuno del volume di 25 .mi. La soluzione eterea viene essiccata cori NaoS0 . , quindi filtrata, dopo di che si introduce HCl .anidro. Il precipitato ottenuto viene separato per filtrazione. La resa ? di 1 ,2 grammi di bicloridrato. di 3-(4 '-bromofenil)-3-(3"-piridil)-dimetilallilamm?-na _(H 102/09) . Il punto di fusione ? di 193?C.
Il materiale di partenza, l-(4 '-bromofenil 3-(N,N-dimetilammino)-1-(3,,-piridil) -propano lo viene preparato nel modo seguente.
.Ad una quantit? di 9 grammi di n-butillitio in un volume di .200. mi di etere anidro, si aggiungono 20 grammi di 3-bromopiridina il pi? rapidamente possibile a tempera tuta di -40?C t senza aumentare la temperatura. Quando l'aggiunta ? stata terminata, la misc.eila viene agitata per altri 30 minuti. Poi, 32 ,5 gram- _ mi di omega-dimetilammino-4 '-bromo propiofenone sono aggiunti in tal modo che la temperatura non superi -40?C. Il raffreddamento viene interrotto e poi la miscela viene . agitata. durante la notte dopo di che la . mi se eia di re a z i one_ viene ve r sat a su giaccio e HCl diluito , che viene lavato con etere e quindi vie ne estratto con 20 mi di hicloruro di metilene. Il bicloruro di metilene viene essiccato e quindi evap rato . I cristalli sono di sciolti in acqua, _la quale viene . poi_resa ..alcalina _cpn una soluz? one di NagCO quindi _estratta.?cqn jstere, essiccata e poi evaporata e .ri cristallizzata da etere isopropilico/etere d petrolio nel rapporto l/l . La resa ? di 4 grammi di (4 '-bromof eni 1) -3- (?,?-dime ti laminino }-1-(3M-pi ridii) -propano lo con punto, di. fusione di 67?C.
ESEMPIO. .3
Preparazi one _di. bi cleri drato di 3-(4 '-bromofenil -3^-( 4-^piridil) -dime ti lallilammina.
3 grammi di 1 ? f 4 '-bromof enil)-3-(N.N-dime t i 1 ammi no ) - 1 - ( 47 -pi ridii) -propanolo .vengono di sci ti i n _un__volume _di _lO_ml _di._HoS0 , all1 85# e quindi sono . ri scaldati a 170?C per 15 minuti. La miscela d reazione viene poi versata su acqua e ghiaccio , la qual e vi ene resa, ale alina, co n soluzi one_ d i_N aOH 10 e quindi la miscela viene estratta con etere. La fa se eterea viene essiccata e si introduce HCl anidro precipitato ottenuto viene superato per filtrazione e quindi viene rieri stallizzato mediante dissoluzione dello stesso in etanolo e poi precipitandolo mediante aggiunta di acetone. La resa ? di 1 ,4 grammi di 3-(4 '-bromof enil)-3-(4"-piridil)-dimetil-j allilammina bicloridrato con punto di fusione 190?C (H 102/10) .
Il materiale di partenza, formato da 1? (4 bromofenil)-3-(N,N-dimetilammino)-1-(4"-piridil)-propanolo viene preparato nel modo seguente.
Ad una quantit? di 10 grammi di n-butillitio in un volume di 250 mi di etere anidro , si aggiungo no_17 7_ grammi_di_4-bromop??l dina a temperatura di -40?C il pi? rapidamente possibile senza far salire la temperatura, e dopo di ci? la miscela viene agitata per altri 30 minuti. 28 ,7 grammi di omegadimetilammino-4 ' bromopropiofenone sono aggiunti in tal modo che la temperatura non superi -40? C. Il raff re ddamento viene interro tto e la miscela vi ene agi,-tata durante la notte dopo di che la miscela di reazione viene ? versata su gftii accio e HC1 diluito. La fase ac quo sa viene lavata con bi cloruro di >ti lene e dopo di ci? essa viene resa alcalina con NaOH 10 |N e_quindi vi ene_e stratta con etere. La fase eterea vi ene, e saie cata_ con . NagSO^, trattata _con carbone e quindi evaporata. Il residuo viene ricristallizzato
da etere diisopropilico. La resa ? di 3 grammi di
1 - ( 4 ' -bromof enil) -3- (N ,N-dime t ilammino ) - 1 - ( 4 "-p i ri
d il )-p ro p anolo con punto_d4 fusione 120? C
I seguenti composti venivano preparati in nani era analoga al procedimento dell'esempio da 1 a
Esempio Composto (nu Punto di fusiomero di codice) ne in! ?C
H 94/94
H 102/3.0
H 100/04
H 99/88
H 102/01. HO (o ssalato) H 102/09
H 102/04 4-piridil H H 204
T
H 102/10 Br H 190
!
Il 3-(3-clorof enil)-3-(3-piridil)-dimetil
2 da 1-(3-clorofenil)-3-(N,N-dimetilammino)-1-(3-piri dii) -propano lo. Il composto finale aveva un punto di fusione di 163-165?C.
3 - ( 4-c 1 o ro f eni 1 ) -3 - ( 3 -p i ri d i 1 ) -dime t 11 all i 1 amminao salato , punto di fusione 164-168?C.
I seguenti esempi illustrano come il composto della presente invenzione possa essere incluso nei preparati farmaceutici.
Esempio 10
Preparazione di capsule morbide di gelatina
500 grammi di sostanza attiv-a venivano i scelati con 500 grammi di olio di granturco, dopo di che la miscela veniva introdotta in capsule mor-; bid? di gelatina, ciascuna capsula avendo un contenuto di 100 mg della miscela (cio? 50 mg di sostanza attiva) .
Esempio 1 1
Preparazione di capsule morbide di gelatina
500 grammi di sostanza attiva venivano mi-? scelati con 750 grammi di olio di arachidi, e quindi la miscela veniva introdotta in capsule morbide di gelatina, ciascuna capsula contenendo 125 mg della mi-? scela (cio?, 50 mg di sostanza attiva) .
Esempio 12
Preparazione di pasticche
50 kg di sostanza attiva venivano miscelati con 20 kg di acido silicico, del marchio Aero sii. 4.5 kg di amido di patata e 50 kg di lattosio venivano miscelati con que sti , ja poi la jniscela veniva inumi dita con una pasta di amido preparata da 5 kg di a ?m~ido di patata ed acqua distillata, dopo di che la mii scela veniva granulata attraverso uno staccio. Il materiale granulato veniva essiccato e setacciato , e .quindi 2 kg di stearato di. magnesio venivano introdotti e mi scelati . Infine, la mi scela veniva compressa .cosi _ da ..formarne pa.stic che ciascuna del pe so di ^ .172 mg/
Esempio .13.
Preparazione di una enulsione
100_ grammi di so stanza attiva venivano di -sciolti in una quantit? di 2500 grammi di olio di a?p rach idi . __Dalla . so luz.i one__c o sl_o_t t enuta , si pr ep arava una emulsione di 90 grammi di gomma arabica, agenti aromatizzanti ed agenti coloranti (quanto bastava) e 2500 grammi di acqua.
Esempio 14
Preparazione di uno sciroppo
100 grammi di sostanza attiva erano di sciolti in _300 grammi di etanolo al 95%? e quindi si introducevano e si miscelavano 300 grammi di glicerolo, agenti aromatizzanti e coloranti , quanto bastava) e 1000 mi di acqua. Cosi si otteneva uno sciroppo.
Esempio 15
Preparazione di una soluzione
100 grammi di sostanza attiva venivano disciolti in 2000 grammi di poliossietilene sorbitano monooleato , dopo di che gli agenti aromatizzanti e gli agenti coloranti (quanto bastava) ed acqua fino a 5000 mi venivano introdotti e miscelati. Si ottene va cosi ima soluzione per gocce.
Esempio 16
Preparazione di pasticche effervescenti
100 grammi di sostanza attiva, 140 grammi di acido citrico finemente suddiviso, 100 grammi di carbonato acido di sodio finemente suddiviso, 3, 5 grammi di stearato di magne sio ed agenti aromatizzar ti (quanto bastava) venivano miscelati e poi la mise ela veniva compressa cosi da formarne pasticche cia~ scuna contenente 100 mg di sostanza attiva.
Esempio 17
Preparazione di una soluzione per gocce
100 grammi di sostanza attiva venivano miscelati con 300 grammi di etanolo, dopo di che 300 grammi di glie ero lo, acqua fino a 1000 mi, agenti ax ?-mati zzanti (quanto bastava) e soluzione di idrossido
RIVENDICAZIONI
1 , Composto della formula di struttura:
e suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamente accettabili, in cui il nucleo della piridina ? lega-5o in posizione orto, meta o para all 'atomo di car-1 2
xmio in posizione adiacente e dove R e R sono iden-;ici o differenti sono scelti dal gruppo formato da Cl,_e^Br, sempre che R sia H ovvero Br quando R? e Br che R sia H ovvero Cl quando R ? Cl.
_2^_ Composto deU.a rivendicazione 1 nella |! forma di E
3. Composto secondo la rivendicazione 1 nella forma di Z
4. Composto secondo le rivendicazioni 1 ovvero 2, della formula di struttura
te accettabili
5. Composto secondo le rivendicazioni 1 o 2 della formula di struttura
e 1 suoi sali di addizione con acidi, terapeuticamente accettabili
6. Composto delle rivendicazioni 1 o 2 del
e suol sali di addizione con acidi , terapeuticamente accett?bili
7. Procedimento per la preparazione di composti della formula
e 1 suoi sali di addizione con acidi terapeuticamente accettabili , dove il nucleo della piridina ? legato in posizione orto , meta o para all'atomo di carbonio in posizione adiacente dove R e R sono identici o differenti e scelti dal gruppo formato da H, CI e Br seniore che R sia H ovvero Br quando R ? Br, che R sia H ovvero CI quando R ? Cl, e procedimento cara' teri zzato dal fatto che un composto della formula
; vi ene di sidratato con la formazione di un composto della formula I, per cui il composto co s? ottenuto se si _ desidera, vi ene^ trasferito ad un sale di addizione con acido terapeuticamente accettabile facendo reagire lo stesso con un acido adatto .
8 Procedimento della rivendicazione 7, caratteri zzato dal fatto che la forma ci s e la forma trans del composto della formula I, cos? ottenuto , vengono isolate.
9. Procedimento della rivendicazione 7 caratteri zzato dal fatto che la di sidratazione viene condotta usando H^SO^ concentrato temperatura di valore elevato .
10 Prep arato _ f armac eutico contenente come sostanza attiva almeno un composto delle rivendica-! zioni 1 o 2 ovvero un suo sale di addizione con acidi , farmaceuticamente accettabile , insieme c on un veicolo anch ' esso farmaceuticamente accettabile.
1 1. Preparato farmaceutico secondo la rivendi cazlone 1 contenente come sostanza attiva il c posto della formula di struttura:
ovvero un suo sale di addizione con acidi , farmaceu? ticamente accettabile .
12. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 10 contenente come sostanza attiva il compo sto della formula
ovvero un suo sale di addizione con acidi , terapeuticamente accettabile.
13 ? Preparato farmaceuti co secondo la rivendicazione 10 contenente in qualit? di sostanza attiva il composto della formula
ovvero un suo sale di addizione con acidi , terapeuticamente accettabile .
14. Preparato farmaceutico secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti da 10 a 13 nella forma di unit? di do saggio destinate alla sommi ni strazione orale , rettale o parenterale.
15. Procedimento per la cura della depressione nell'uomo , il quale procedimento ? caratterizzato dalla sommini strazione di una quantit? terapeuticamente efficiente di un composto delle rivendicazioni da 1 a 6 ovvero di un suo sale di addizione con acidi , terapeuticamente accettabile.
16. Intermedi della formula:
e suoi sali di addizione con acidi , terapeuticamente accettabili , dove il nucleo della piridina ? legato in posizione orto, meta 0 para all 'atomo di carbonio
1 2
in posi zione adiacente dove R e R sono identici o differenti e sono scelti dal gruppo formato da H, C
1 2 %
e Br, sempre che R sia H ovvero Br quando R e Br,
1 2
e che R sia H ovvero CI quando R ? Cl.
17. Composti , procedimento per la loro pr parazione , intermedi ; preparati farmaceutici conten i composti , e procedimento per la cura degli stati depressivi , secondo le rivendi cazioni precedenti da 1 a 16 e sostanzialmente come descritto.
DE SC RI ZI ONE
a corredo di una domanda di Brevetto . per invenzione dal titolo
"Composti farmaceutici dotati di attivit? an ti depressiva e procedimento per la loro preparazione"
RIASSUNTO
La presente inv suzione si riferi sce, ad un 1 compri sto avente la formula di struttura:
r TJ
C=CHCH2N-CHr
e i suoi sali di addizione con -cidi , teiapeuticu- CO' mento accettabili , dove il nucleo dell'? pi ridona legato in posizione orto , meta o par? all' atomo di carbonio- in posizione adiacente davo 1 e R'- sono identici o differenti e oono sceltj del grupu.; fermato da H, Cl e Br, sempre che R sia ri ovvero Br quando R e Br e che R sia H ovvero Cl quando R ' c
DESCRI ZI ONE DELL ' INVEN Z IONE
La presente invenzione si riferi sce a comgici ovvero effetti ari tino geni . Ulteriori scopi della presente invenzione saranno evidenti dalla seguente descrizione.
Secondo la presente invenzione, ? stato visto in maniera sorprendente che i composti della formula:
in cui il nucleo della pi ridina ? legato in . posizione orto , -lieta o. para all' atomo di carbonio pr? s-'sino ed in., curi . ? sostituenti H e Jl^che. possono essere identici. o differenti sono scelti dal grup??. formato da. idrogeno , cloro o bromo , sempre che R sia un atomo di idrogeno o di cloro quando R ? un. atomo di , -cloro e che _R. . sia un atomo di idrogeno o di bromo quando R .? . bromo , e i loro sali di addizione con acidi terapeuticamente accettabili , a parte gli agenti triciclici pi? ampiamente usati clinicamente come la imiprammina, desipramm?na, amitriptilina, e nortriptilina, e i composti noti in letteratura, come quelli delle formule V e VI, sono agenti che sollevano dalla depressione , essendo poten
logici . Tale procedimento di prova che sembra dare il ri sultato dell' effetto ariti depressivo di un composto, il quale effetto corrisponde abbastanza bene al-'effetto clinicamente descritto ? stato elaborato e descritto nella rivista Europ ea n Journal of Pharrnacology, ?, 367-373f ( 1969) e European
of Pharmacology, 357-366, (1969) . Questo procedimento di prova significa che la capacit? da parte-
adrenalina nel cervello 3 nel cuore che ? indotta. una iniezione di 4,alfa-dimetil-meta-tirammina, e capacit? da parte del . composto stesso di bloccare liberazicne di 5-idrossi-triptammina nel cervello, che viene indotta da una iniezione di 4-metil-alfaetil-meta-tirauimina, vienb saggi ata. Le. sostanze, che bloccano la liberazione della noradrenal'ina nel cervello . e nel cuore sono particolarmente amraine s conciarie del tipo della de siprammj na della nortript lina, che hanno il serio effetto collaterale di dar agonia. Il bloccaggio della liberazione della norad nalina nel cervello e nel cuore, che viene provocato da que sti composti , induce probabilmente anche orto statismo. L'effetto veramente antidepressivo de la sostanza sembra essere in relazione con il bloccaggio della liberazione della 5-idrossitriptammina Come ? mostrato pi? sotto, ? stato trovato in maniera sorprendente che i coriposti della presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante sulla liberazione della 5-idrossi-triptammina, che viene indotto dalla 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina, mentre la capacit? dei composti di bloccare la .liberazione nella noradrenalina, che viene indotta dalla 4-alfa-dimetil-meta-tirammina, manca completamente ovvero ?. molto debole. Inoltre, i composti della presente invenzione differi scono da. Initti gli agenti antidepressivi triciclici finora impiegati , per il fatto di avere un effetto di induzione di aritmia cardiaca molto : minore ri spetto agli agenti triciclici finora impiegati . I composti del tipo descritto nella rivi sta Journal of Me die inai Chemistry 14. 161-164 ( 1971 ) hanno certamente un effetto^ antidepressivo , per? que sto effetto anti depressivo ?. basso in paragone con l' effetto dei composti della presente invenzione , e questi composti gi? noti , che sono illustrati dal composto V di cui sopra, sono, anche se*-stanzialmente capaci di bloccare . la liberazione della noradrenalina nel cervello e nel cuore, indotta da 4-al.fa-dimetil-meta-tirammina, che nell'uomo conduce ai detti effetti collaterali indesiderati di agonia e probabilmente anche conduce allo ortostati? smo. I composti descritti nel brevetto statunitense No. 3.423. 510 ed illustrati dal composto VI di cui sopra sono descritti come agenti antii staminici ed_ antidepressivi. Il compo sto noto come bromofenirammina della formula:
sembra in effetti avere un effetto intensamente blo cante sulla liberazione della p-idrossi-triptammina ma que sto composto blocca anche la liberazione del la no racl renai ina indotta da 4-aLfa-dimetil-metatirammina in larga mi sura, cosa che nell'uomo con?u ce agli effetti collate r ali indesiderati cerne ago--_ ni a ed orto stati smo .
Un paragone farmacologico tra i composti della presente invenzione e gli agenti antidepressi vi triciclici in precedenza usati edji. composti descritti in letteratura, viene dato qui sotto.
1. Effetto bloccante sulla liberazione della 5-idro ssi-triptammina indotta da 4-metil-alf etil-meta-tir?mmina.
1. 1 Ratti
La sostanza da sottoporre al saggio viene iniettata per via intraperi toneale nel ratto. 30 minuti pi? tardi , si iniettano per via intraperitoneale 50 mg/kg di 4-metil-alf a-etil-meta-tirammina. Due ore pi? tardi l 'animale viene sacrificato e la quantit? di 5-idro ssi-triptammina nel cervello viene determinata. Gli animali che vengono trattati soltanto con la sostanza di prova, con 4-metil-alfa-etil-me- : ta-tirammina soltanto rispettivamente gli animali non trattati , servono come contro?_li. L' inibi zione per-VEDI
P0STILLA9 centuale della liberazione della 5-idro ssi -trip tammina ? determinata secondo la seguente formula:
% di inibi zione - _ A - B _ 100
k - quantit? di 5-idrc ssi-triptammina (ng/g) nei cervello dopo la somministrazione della sostanza di prova e 4-metil-alf a-etil-mcta-tirammin B = quantit? di 5-idrossi-triptammina (ng/g) nel cervello dopo la somministrazione di 4-metil-alfa-etil-meta-tirammina. _
C =_ Quantit? di 5-idro ssi-triptammina fng nel cervello dopo la somministrazione della sostanz di prova.
La dose effettiva che inibisce la libera-VEJN POS T ILLA 9 : zione della 5-*idro ssi-triptammina fino al 50$ (EDJ-q ? calcolata mediante analisi di regressione. I ri su tati di prova sono dati in tabella 1 qui sotto ripo tata.
1.2 Topi
La sostanza da sottopone al saggio viene iniettata per via intraperitoneale nei topi . 30 minuti pi? tardi, si iniettano per via intraperitoneale 100 mg/kg di 4-metil-alfa-etil-meta-tirar*'inna . 90 minuti pi? tardi la costanza di prova viene sommini strata nuovamente , adesso in quantit? corrispondente alla met? della dose originaria e 30 minuti pi? tardi si somministra 4-metil-alf a-etil-meta-tirammina ( 100 mg/kg) . Due ore aggiuntive pi? tardi gli animali vengono sacrificati e poi " la quantit? di 5-idros si-trip tammina presente nel cervello viene determinata.
La percentuale di inibizione della liberazione di 5-idrossi-triptsmmina ed il valore di ED, sono determinati nello stesso modo indicato nel pa? ragrafo 1. 1.
Una descrizione dettagliata del procsdimen to viene data nella rivi sta European Journal of Pharmacology 357-366, ( 1969) . Il risultato del saggio ? dato in tabela 1 pi? sotto esposta.
2. L 'effetto di bloccaggio della liberazi ne della noradrenalina indotto da 4-alfa-dimetilmeta-tirammina.
La sostanza da sottoporre al s?ggio viene iniettata per via intraperitoneale nei topi ( 10 mg/kg) .
30 minuti pi? tardi si somministra 4-alfa-dimetilmeta-tirammina ( in quantit? di 12, 5 mg per kg) . SO minuti pi? tardi la met? della dose originaria della sostanza di prova (5 mg/kg)viene somministrata agli animali e 30 minuti pi? tardi si sommini stra a dose di 12, 5 mg/kg la 4-alfa-dimetil-meta-tirammina. Due ore aggiuntive pi? tardi , gli animal i vengono sacrif icati e quindi si determina la quantit? di noradrenalina nel cervello e nel cuore. Gli animali trattati con 3.a sostanza d? prova soltanto e con la 4-alfadimetil-meta-tirammina soltanto rispettivamente gli animali non trattati vengono usati come animali di controllo.
.. - - L?inibi zione percentuale della liberazione deila noradrenalina viene determinata secondo la seguente formula:
$ di inibi zione = A B ' . 100
G - B
A = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel Scervello e nel cuore,- rispettivamente, dopo la sommini strazi one della sostanza di prova e 4-alfa-dimetilmeta-tirammina.
B = quantit? di noradrenalina (ng/g) nel cervello e nel cuore , rispettivamente, dopo la sommili; flotto di bloccaggio sulla liberazione della 5-idro ani? tri ptammina irido tt.a da -moti 1-alf a-eti 1? me ta-? iramrninn; . VEDI ** L f fotta di bloccaggio sulla liberazione della noradrenalina indotta da /,-alf a-bimetil-TPetn-tiramminn ed effet- POSTILLA 12 0 di induzione della aritmi a. VEDI
POSTILLA 13
Composto sottoposto al Bloccaggio della liberazione; Bloccaggio della liberazione Dose (mg/kg di peso corsaggio di 5-idro ijaitriptammina indot di noradrenalina nei topi, poreo, per via intraperito da 4-metil-alfa-etil- meta- indotto da 4-alf?-dimetil- toneale) che induce la fitirajnmina, ED-,.. tng/kg ?ne ta- ti ramini na; percentuale brillazione ventricolare ,
50
di inibizione dopo iniezione nella infusione costante Topi Ratti
di 10 jr.g/kg di peso corporeo
della sostanza di prova, per
via r.utrap eri tenacie
Cerve.?. U Cuore
i mi pralina ; 25 non provara 11 14 9
amitripti lina 14 non provata 11 45 10 cloroimiprammina | 7,5 ! 1? ! 0 ?30 ; 11 bromoimiprammina 1 7,2 40
1 -para-bromo f enil-1 -f enil? I 21 ;?1 i
I '4 ! I
3-dimetilamm?no-propene(-l) 15 : 20 j 19 52 : 20
1 , 1-dif enil- 3-dimetilamraino? I ' i
propene (-1) . 20 ! 25 ! 15 i 41 I 20
1-para-clorofenil-1-f enil-3-met; i lammino-propano ? 25 ? 25 ! SO TO 34
H 100/04 4 6 26 ; 74
I 10 1
H 102/0y 3,5 ; 5 ! 6 9 64
H 102/10 5 17 24 : non provato
H yy/88 4 ! 5 , 8 non provato
H 102/01 -8 -5 10 15? non provato
H yy/68 10 10 10 10 non provato vetM LA U Come risulta evi dente dai valori di prova de la tabella 1 , i composti provati della presente invenzione hanno un effetto intensamente bloccante su la liberazione di 5-idro ssi- trip tammina indotta da 4-metil-alf a-etil-meta-tirammina in paragone con le sostanze di riferimento , . mentre l^effetto dei ??.??? i sti della presente invenzione sulla liberazione del noradrenalina indotta da 4-alfa-dimetil-meta-tiramm ? basso, la dose in mg/kg di peso corporeo per via in traperito ne ale che ind'uce la fibrillazione_ventri colare per infusione costante e nello stesso modo c siderevolmente maggiore per i composti provati dell presente invenzione- in paragone con le sos _tanz-e di riferimento , co sa_ che significa che i composti dell presente invenzione hanno un eff?tto di induzione della aritmia cardiaca considerevolmente minore rispetto alle sostanze di riferimento.
La preparazione dei composti della presen t? invenzione viene illustrata dagli esempi che seguono.
ESEMPIO 1
Preparazione di bicloridrato di (E) e (Z)-3-(4 '-br mofenil-3-(2"-piridil)-dimetilallilammina.
(segue formula)
97_ grammi di _ 1 ? ( 4 ?-bromof enil)-3-(?!,N-di-|
Wti laminino )-1- (2 "-pi ri dii )-p rodanolo (_H 94/96) vendono di sciolti in un volume di 300 ml_di_H2S0^ all ' 85$ je_ quindi riscaldati a temperatura di 170?C per 10 minuti . Poi la miscela di reazione v i ene versata in Un Volume, di 1 litro di acqua, che yiene resa alcalina per mezzo di NaOH 10 N e quindi viene e stratta con due volumi di etere di 250 mi ciascuno , che viene ?essiccato , trattato con carbone attivo e quindi evaporato. TI prodotto ottenuto viene di sciolto in un 'volume di 250 mi di etere e poi s? introduce HC1 anidro. Il precipitato ottenuto vi ene separato per filtrazione e quindi viene ri cristallizzato da etanolo (99, 5$) . La resa ? di 40 grammi di (E) -3- (4 ?-bromof e-;
.nil)-3-(2"-piridil)-dimstilallilanmina bicloridrato' (H 100/04) con punto di fusione 1S5?C.
. . .La soluzione madre proveniente dalla ricristallizzazione viene quindi evaporata, e poi il residuo viene disciolto in acetone. Dopo 24 ore il precipitato formatosi viene separato mediana fiicrazione. La resa ? di 15 grammi di bicloridi-ato di (Z) 3?(.4Mromofeni1)-3-(2"-piridi1)-dimetilallilammiria (H 100/03) con punto di fusione 160?C.
Il materiale di partenza costituito da 1-; (4'-'oromofenil)-3-(N,N-dimetilaminino)-1-(2,:~pir?dilj propanolo,veniva preparato nel modo seguente:
A 50 grammi di n-butil l?tio in un volume di 0,5 litri di etere anidro, si aggiungono 23,7 grammi .di 2-bromopiridina a temperatura di -40?C il pi? ra-,pidamente possibile senza far salire la temperatura. ^Dopo aver finito l?aggiunta, la miscela viene agitaquindi evaporata. Il residuo viene ricristallizzato
da etere dii sopropilico. La resa ? di 3 grammi di
1-(4 ,-bromofenil)-3-(N,K-dimetilammino)-1-(4"-piri-^ d i 1 ) ?pr? ? ano lo con punto di fusione 120? C.
; I seguenti composti venivano preparati in
;maniera analoga al procedimento dell?esempio da 1 a
CHCHr,N(He)9 * 2HC1
Esempio Composto (nu- E R ' Punto di fusio mero di codice) ne in ?C
H 94/34 _ 2-piridii- H H 185 5 H 102/30 " H _ Br ?54
K 100/04_ " Br _ H 135 1 H 100/03 " Br H 160
6 H 99/58 . . .."_ Cl _ H_ 130
7 H 99/88 " . ???_ Br 136
8 H 102/01 3-piridil n . K_ 140(os alat 2 H 102/09 - M Br H 193 l9 H .102/04 4-piridil H H 204
3 H 102/10 " Br H 190
II 3-(3-clorofenil)-3"(3-piridil)-dimetilallilammina-os salato era preparato secondo l ?esemr-io
RIVENDICAZIONI .
1. Composto della formula di struttura:
e suoi sali di addizione con acidi , terapeuti camente accettabili , in cui il nucleo della piridina ? legato in posizione orto , meta 0 para all 'atomo di carbonio in posizione adiacente e dove R e R sono iden ti ci o differenti sono scelti dal gruppo formato da H, Cl, e Br, sempre che R sia H ovvero Br quando R ? Br che R sia H ovvero Cl auando R ? Cl.
2. Composto della rivendicazione 1 nella forma di E.
3. Composto secondo la rivendicazione 1
inella-forma di Z
Composto secondo le rivendicazioni 1 o vero 2, della formula di struttura:
,CH--CHCHnN'
CH
'6 i suoi sali di addizione con acidi, teraricuticarne te accettabili.
5. Composto secondo le rivendicazioni 1 o ? della fora i!a di struttura:
Br
XX ?CH,
=CHCHpJN?
ifr CH.
e i suoi sali di addizione con acidi, terapeuticame Accettabili .
6, Composto delle rivendicazioni 1 o 2 de la formula di struttura:
e suoi sali di addizione con acidi , terapeuticamen-. ;te accettaci li .
7. Procedimento per la preparazione di com? posti della formula:
e i suoi sali di addizione con acidi terapeuticamente accettabili , dov e il nucleo della piridina ? legato in posizione orto , meta o para all? atomo di carbonio in posizione adiacente dove R e R sono identici o differenti e scelti dal gruppo formato la H, 01 e Br, sempre che R sia H ovvero Br quando R ' ? Br, che R sia K . ovvero Gl quando R ? Cl, e procedimento caratteri zzato dal fatto che un composto della formula: nistrazione orale , rettale o parenterale.
15. Procedimento per la cura della depressione nell 'uomo , il quale procedimento ? caratterizzato dalla sommini strazione di una quantit? terapeuticamente efficiente di un composto delle rivendicazioni da 1 a 6 ovvero di un suo sale di addizione con acidi, terapeuticamente accettabile.
16. Intermedi della formula:
CH0CH0N
c suoi sali di addi?ione con acidi, terapeuticament accettabili, dove il nucleo della piridina ? legato in posizione orto, meta o para all'atomo di carboni in posizione adiacente dove P e R sono'identici o differenti e sono scelti dal gruppo formato da H, C s Br, sempre che R sia H ovvero Br quando R ? Br, e che R sia H ovvero 01 quando R ? Cl.
17. Composti, procedimento per la loro pr parazione , intermedi, preparati farmaceutici conten i compo sti , e procedimento per la cura degli stati depressivi , secondo le rivendi cazioni precedenti da 1 a 16 e sostanzialmente come de scritto.
ELENCO DELLE MODIFICHE
- Pag. 1 , riga 2 dopo la formula cancellare da "il nucleo . . . . " a " . . .. quando f fe Gl" e scrivere " , quando il nucleo ? nella posizione meta o para, R . e R , che possono esser uguali o diversi , sono ciascuno H, Cl e Br, a con dizione che R ? H o Br quando R ? 3r e che R ? H o CI quando R ? Cl, e quando il legame al nucl piridinico ? nella posizione orto, R e R sono e scuno Br o uno di H' e B1' ? Br e l'altro ? H"; - pag. 5, riga 1 dopo la formula cancellare da "il nucleo,...? a "....quando R^ ? "bromo " e scrivere quando il legame al nucleo Piridinico reila posizione meta o para, R^ e R^, che possono esser uguali c* diversi, ciascuno H4 Cl e Br, ccr dizione che R ? H o Br quando R ? Br e che R c H o Cl quando R ' ? Cl. e quando il legame al nucl piridinico e nella posizione orto, R e R sere e scuno Br o tino di R e R ,? B. e 1'altro ? II"; - pag. 7? cancellare l?ultima formula ed il relativ numero di codice "H 99/?8";
- pag. 8, cancellare la seconda formula ed il relat vo numero di codice "K 94/94"?
- pag 8 , cancellare l' ultima formula;
- pag. 16 , righe 9 , 13 , 16 , 20 e ultima, sostituire "liberazione" con "deplezione" ;
pag. 17 , righe 4 , 6-7 e 21 , sostituire "liberazione" con " deci e zione" ;
- pag. 13 , righe 2 , 3 e 12 dopo la formula, sostitu?re "liberazione" con "deplezione";
- pag. 19, righe 10 e 22-23, sostituire "liberazione" con " deplezione";
- pag. 20, righe 15-16 tv 23-24 sostituire "liberazione" con "deplezione";
- rag. 21, riga 16, sostituire "liberazione" con "deplezione;
- pag. 23, righe 2 e 3, sostituire "liberazione" con "deplezione";
- pag. 23, colonne :< e 3, sostituire "liberazione con "deplezione";
- pag,. 23? cancellare l?ultima riga;
- pag. 24, righe 4 e 7, sostituire "liberazione" con "deplezione";
- pag. 25, ultima riga, sostituire "(?}" con "(Z)"; - pag. 26, riga 7, sostituire "(z)M con " (?)" ;
- pag. 31 , nella tabella cancellare le righe relative agli esempi 4 e 6 ;
- da pag. 35 , riga 4 dal basso a pag. 36 , riga 2 , sostituire "il nucleo . . . ." con " , quando il legame j al nucleo piridinico ? nella posizione meta o para, R e R , che possono essere* uguali o diversi, sono ' ciascuno H, CI e Br, a condizione che R ? H o Br quando R ? Br e che R ? H o CI quando R e Cl, e quando il legame al nucleo piridinico ? nella posizione orto, R e R sono ciascuno Br o uno di R e R2 ? Br e l'altro ? H";
pag. 37? dopo la seconda formula, cancellare da "il nucleo...." a "....quando R ? Cl" e scrivere ! " , quando il legame al nucleo piridinico ? nella posizione meta o para, R e R , che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno H, Cl e Br, a coni dizione che R ? H o Br quando R ? Br.e che R ? K o Cl quando R ? Cl, e quando il legame al nucleo piridinico ? nella posizione orto, R e R sono eia scuno Br o uno di ? e R ? Br e l'altro ? H" ; pag. 40. dopo la formul a cancellare da "il nucleo. . a " . . . .quando R ? 01" e scrivere " , quando il legame al nucleo "" p;...ri am . ico v ?? n: ella . posizione me .ta o ? para, R ?1 e R" , che possono essere uguali o diversi , sono ciascuno K, Cl e Br, a condizione che R^ ? H * o Br quando R ? Br e che R ? H o Cl quando R ? ; Cl , e quando il legame al nucleo piridinico ? nella posizione orto , R e R sono ciascuno Br o uno di , R e R ? Br e l 'altro ? H" .
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