JP2002531456A - ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン及び−オクタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドであると見出されている新規８- アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト-2- エン及び- オクタン誘導体に関する。上記薬理学的特徴（profile)の故に、本発明の化合物は中枢神経系のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガン
ドであると見出されている新規８- アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト-2- エン及び
- オクタン誘導体に関する。

【０００２】 上記薬理学的特徴（profile)の故に、本発明の化合物は中枢神経系のコリン作
動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障
害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する
疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であ
る。 背景 内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レ
セプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）及び
ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果
を発揮する。

【０００３】 ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコ
チン性ＡＣｈレセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、
記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性ＡＣ
ｈレセプターモジュレーターの合成に集まっている。

【０００４】 しかしながら、最近ニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターの開発への関
心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハ
イマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する生
物体脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コ
リン作動性欠陥、ドーパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると
考えられる。

【０００５】 本発明は、国際特許出願公開（ＷＯ）第９８／５４１８１号明細書（Ｎｅｕｒ
ｏＳｅｒａｃｈＡ／Ｓ）に記載された化合物に構造上類似する同族体である、治
療又は診断に有効であるニコチン性レセプターモジュレーターを提供することに
ある。 発明の要旨 本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性ＡＣｈレセプター（ｎ
ＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有効である新規ニコチン性レセプタ
ーモジュレーターを提供することに関する。

【０００６】 その薬理学的特徴の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）のコリン作
動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障
害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する
疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であ
る。

【０００７】 本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング
（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有
用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用
することができる。

【０００８】 第一の観点において、本発明は、標識された又は標識されていない形での一般
式

【０００９】

【化７】

【００１０】 ｛式中、

【００１１】

【化８】

【００１２】 は単結合であるか又は二重結合を示し、； Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、単−又は多環状アリール基、又はアラルキルであり; Ｒ¹ は式

【００１３】

【化９】

【００１４】 （式中、Ｒ² は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アミノ又は蛍光基である。） で表わされる基を示すか；又は Ｒ¹ は単−又は多環状アリール基──────このアリール残基はアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、メ チレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコ キシ−アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、ニトロ、単−又は多環状アリー ル基、単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和 されていないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、 Ｘ及びＹは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり 、そしてＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す 。）で表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置 換されている──────又は蛍光基を示すか；又は Ｒ¹ は単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和さ れていないヘテロ環状残基─────このヘテロ環状残基はアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、メチレン ジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ− アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、スルファニル、ニトロ、単−又は多環状アリール基、 単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和されて いないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、Ｘ及び Ｙは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり、そし てＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す。）で 表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換され ている──────又は蛍光基を示すか；又は Ｒ¹ はベンゼン環に縮合された、又は別の単環状５−又は６−員成の飽和され た、部分的に飽和された又は飽和されていないヘテロ環状残基に縮合された 、ヘテロ原子１個を有する単環状５−又は６−員成ヘテロ環状残基から成る 二環状ヘテロ環状残基─────これらのすべてはアルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキ シ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＯＣ Ｆ₃ 、ＣＮ、スルファニル、アミノ、ニトロ、単−又は多環状アリール基、 単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和されて いないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、Ｘ及び Ｙは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり、そし てＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す。）で 表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換され ている──────又は蛍光基を示す。｝ で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはそ
の薬学的に容認された塩を提供する。

【００１５】 第二の観点において、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に容認された付
加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は
希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。

【００１６】 第三の観点において、本発明は適当な容器中に単位投薬量の形で本発明の薬学
的調合物を含有するアッセイキットを提供する。

【００１７】 本発明の第四の観点は、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害────その疾
患又は障害はニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレータ
ーの活性に応答する──の治療又は緩和用薬剤の製造に、本発明の化合物を使用
する方法に関する。

【００１８】 本発明の第五の観点は、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害────その疾
患又は障害はニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレータ
ー又はセロトニンレセプターモジュレーターの作用に応答する──の診断用診断
剤の製造に、標識された又は標識されていない形での本発明の化合物又はそのあ
らゆる対掌体又はそのあらゆる混合物を使用する方法に関する。

【００１９】 本発明の第六の観点は、 Ａ）式（ＩＩ）

【００２０】

【化１０】

【００２１】 （式中、Ｒは上述の意味を有する。） で表わされる化合物と式Ｒ¹ −Ｌｉ（式中Ｒ¹ は請求項１記載の意味を有する。
）で表わされる化合物とを反応させ、次いで得られた化合物を脱水する工程；又
は Ｂ）式（ＩＩＩ）

【００２２】

【化１１】

【００２３】 （式中、Ｒは上述の意味を有する。） で表わされる化合物と式Ｒ¹ −Ｘ（式中Ｒ¹ は上述の意味を有し、Ｘはハロゲン
、ボロン酸又はトリアルキルスタンニルである。）で表わされる化合物とを反応
させる工程；又は Ｃ）式（ＩＶ）

【００２４】

【化１２】

【００２５】 （式中、Ｒ¹ は上述の意味を有する。） で表わされる化合物を還元する工程から成ることを特徴する、本発明の化合物の
製造方法を提供する。

【００２６】 本発明の第七の観点は、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害─────その
疾患又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレータ
ーの活性に作用する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が本発明の化
合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程
からなることを特徴とする、上記治療又は緩和する方法を提供する。

【００２７】 本発明の最後の観点は、理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人
体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法において、トレーサ化合
物は標識された又は標識されていない形での、本発明の化合物又はそのあらゆる
対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはその薬学的に容認された塩である、上
記方法を提供する。 本発明のその他の目的は、次の詳細な説明及び例から当業者に明らかであろう。
発明の詳細な説明 ８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−２−エン及び−オクタン誘導体 第一の観点において、本発明は、新規８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−２
−エン及び−オクタン誘導体を提供する。本発明の８−アザビシクロ〔3.2.1 〕
オクト−２−エン及び−オクタン誘導体は、標識された又は標識されていない形
での一般式１

【００２８】

【化１３】

【００２９】 ｛式中、

【００３０】

【化１４】

【００３１】 は単結合であるか又は二重結合を示し、； Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、単−又は多環状アリール基、又はアラルキルであり; Ｒ¹ は式

【００３２】

【化１５】

【００３３】 （式中、Ｒ² は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アミノ又は蛍光基である。） で表わされる基を示すか；又は Ｒ¹ は単−又は多環状アリール基──────このアリール残基はアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、メ チレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコ キシ−アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、ニトロ、単−又は多環状アリー ル基、単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和 されていないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、 Ｘ及びＹは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり 、そしてＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す 。）で表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置 換されている──────又は蛍光基を示すか；又は Ｒ¹ は単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和さ れていないヘテロ環状残基─────このヘテロ環状残基はアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、メチレン ジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ− アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、スルファニル、ニトロ、単−又は多環状アリール基、 単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和されて いないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、Ｘ及び Ｙは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり、そし てＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す。）で 表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換され ている──────又は蛍光基を示すか；又は Ｒ¹ はベンゼン環に縮合された、又は別の単環状５−又は６−員成の飽和され た、部分的に飽和された又は飽和されていないヘテロ環状残基に縮合された 、ヘテロ原子１個を有する単環状５−又は６−員成ヘテロ環状残基から成る 二環状ヘテロ環状残基─────これらのすべてはアルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキ シ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＯＣ Ｆ₃ 、ＣＮ、スルファニル、アミノ、ニトロ、単−又は多環状アリール基、 単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和されて いないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、Ｘ及び Ｙは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり、そし てＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す。）で 表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換され ている──────又は蛍光基を示す。｝ で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはそ
の薬学的に容認された塩であることによって特徴づけられる。

【００３４】 好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ は１
−ナフチル基、２−ナフチル基、３−ナフチル基、４−ナフチル基を示し、この
ナフチル基は５，６，７又は８−位で１回又はそれ以上置換されていてよい。）
で表わされる。

【００３５】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒは
水素又はアルキルを示し； Ｒ¹ が１−ナフチル基又は２−ナフチル基を示し、このナフチル基はハロゲン、
アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコ
キシ、アルキルカルボニルオキシ、スルファニル、アルキルスルファニル、アル
キルスルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキルスルファニル、アルキル
スルファニル−アルキルスルファニル，ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル及びホモピペラジニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ
以上置換されていてよい。）で表わされる。

【００３６】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ はアセトキシ−ナフチル、メトキシ−ナフチル、ヒドロキシ−ナフチル、ブロモ
−ナフチル、メトキシメトキシ−ナフチル、メトキシエトキシ−ナフチル、エチ
ルスルファニル−ナフチル、メチルスルファニル−ナフチル、エトキシ−ナフチ
ル、スルファニル−ナフチル、メトキシエチルスルファニル−ナフチル、エトキ
シエトキシ−ナフチル、アミノ−ナフチル、ジメチルアミノ−ナフチル、ジエチ
ルアミノ−ナフチル、ピロリジニル−ナフチル、ピペリジニル−ナフチル、ピペ
ラジニル−ナフチル又はホモピペラジニル−ナフチルを示す。）で表わされる。

【００３７】 最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、標識された又は標識され
ていない形での ( ±) −３−［１−（２−ヨードフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ブロモフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−クロロフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ヨードフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ブロモフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−クロロフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（メトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（ヒドロキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; エキソ−３−［６−（メトキシメトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン; ( ±) −３−［６−（アセチルオキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（エチルスルファニル）−２−ナフチル］- ８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（メチルスルファニル）−２−ナフチル］- ８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（エトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（スルファニル）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−メトキシエチルスルファニル）−２−ナフチル］−８
−メチル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−エトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ブロモ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−アミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ジメチルアミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ジエチルアミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピロリジニル）−２−ナフチル］−８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピペリジニル）−２−ナフチル］−８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピペラジニル）−２−ナフチル］−８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（Ｎ−ホモピペラジニル）−２−ナフチル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; エキソ−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン; エキソ−３−［６−（メトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクタン; ( ±) −３−［６−イソキノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １
〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−イソキノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １
〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−５−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−６−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−５−ベンゾトリアゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−６−ベンゾトリアゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−アミノ−１−Ｈ−５−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−アミノ−１−Ｈ−６−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−フルオロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−クロロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ヨード−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−ブロモ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−フルオロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−クロロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−ヨード−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−フタラジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾフラニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾフラニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾチエニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾチエニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾチアゾリル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾチアゾリル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−５−インドリル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−６−インドリル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−インドリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−インドリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−メチル−５−イソインドリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−メチル−６−イソインドリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−５−インダゾリル］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−６−インダゾリル］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−シンノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−シンノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノキサリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノキサリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; 又はその薬学的に容認された付加塩である。

【００３８】 その他の実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ は単
環状５−又は６−員成ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は飽和されて
いない、部分的に飽和されていない又は飽和されていてよく、そしてＮ，Ｓ，Ｏ
及びＳｅより成る群から選ばれたヘテロ原子１個又は２個を含有していてよい。
）で表わされる。

【００３９】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ はジオキソラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、
イソピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル
、ピロリル、ピロリジニル、セレノフェニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チ
エニル及びトリアゾリルより成る群から選ばれた５−員成ヘテロ環状残基を示す
。）で表わされる。

【００４０】 また好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ は２−フラニル、２−チエニル、４−チアゾリル、５−イミダゾリル、５−トリ
アゾリル、２−ピロリル、２−セレノフェニル、３−チアジアゾリル、５−イソ
オキサゾリル、５−オキサゾリル、５−ピラゾリル、５−イソチアゾリル、５−
フラザニルより成る群から選ばれた５−員成ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ
環状残基はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル
、アルコキシ−アルコキシ、スルファニル、アルキルスルファニル、アルキルス
ルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキルスルファニル及びアルキルスル
ファニル−アルキルスルファニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又
はそれ以上置換されていてよい。）で表わされる。

【００４１】 より好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ はジオキサニル、モルホリニル、オキサジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、及びピリミジニルより成る
群から選ばれた６−員成ヘテロ環状残基をを示す。）で表わされる。

【００４２】 また好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ は３−ピリジル、４−ピリダジル、４−ピリミジル、及び３−ピラジニルより成
る群から選ばれた６−員成ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基はハロゲ
ン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−ア
ルコキシ、スルファニル、アルキルスルファニル、アルキルスルファニル−アル
コキシ、アルコキシ−アルキルスルファニル及びアルキルスルファニル−アルキ
ルスルファニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換さ
れていてよい。）で表わされる。

【００４３】 また好ましい実施態様において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹ は５又は６−ベンズイミダゾリル、５又は６−ベンゾフラニル、５又は６−ベン
ゾチアゾリル、５又は６−ベンゾチエニル、５又は６−ベンゾトリアゾリル、６
又は７−シンノリニル、５又は６−インダゾリル、５又は６−インドリジニル、
５又は６−インドリル、５又は６−イソインドリル、６又は７−イソキノリニル
、６−フタラジニル、６又は７−キノリニル、６又は７−キノリジニル及び６又
は７−キノキサリニルより成る群から選ばれた二環状ヘテロ環状残基を示し、こ
のヘテロ環状残基はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−
アルキル、アルコキシ−アルコキシ、スルファニル、アルキルスルファニル、ア
ルキルスルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキルスルファニル及びアル
キルスルファニル−アルキルスルファニルより成る群から選ばれた置換基によっ
て１回又はそれ以上置換されていてよい。）で表わされる。

【００４４】 最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、標識された又は標識され
ていない形での ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔３
. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−エチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−エチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔３
. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３，４−ジブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３，４−ジクロロチエニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ブロモチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−クロロチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ヨードチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモ−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロ−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨード−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ブロモ−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−クロロ−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ヨード−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−ブロモ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−クロロ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ブロモ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−クロロ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３−ブロモ−ピリダジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３−クロロ−ピリダジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３，６−ジブロモ−ピリダジル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ブロモ−ピリミジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−クロロ−ピリミジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２，６−ジクロロピラジニル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−クロロ−ピラジニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン 又はその薬学的に容認された付加塩である。置換基の定義 本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素- 、塩素- 、臭素- 又はヨウ素原子
を示す。

【００４５】 本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素
鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ_1-18アルキル
）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ_1-6 アルキル：低級アルキル）
、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及び
イソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ_1-4 アルキル基を
示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の
好ましい具体例において、アルキルはＣ_1-3 アルキル基を示し、これは特にメチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。

【００４６】 本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素
原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ_3-7 シクロアルキル）、こ
れはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含
む。

【００４７】 本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個又はそれ以上を有する炭
素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例にお
いて、本発明のアルケニル基は炭素原子２〜６個を有し、少なくとも１個の二重
結合を含む（Ｃ_2-6 アルケニル）。最も好ましい具体例において、本発明のアル
ケニル基はエテニル、１−又は２−プロペニル又は１ー、２−又は３−ブテニル
である。

【００４８】 本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個又はそれ以上を有する炭
素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例にお
いて、本発明のアルキニル基は炭素原子２〜６個を有し、少なくとも１個の三重
結合を含む（Ｃ_2-6 アルキニル）。最も好ましい具体例において、本発明のアル
キニル基はエチニル、１、２−又は２、３−プロピニル又は１、２ー、２、３−
又は３、４−ブチニルである。

【００４９】 本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記シクロアルキル
基を示し、このシクロアルキル基は上記アルキル基で置換されている。本発明の
好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプ
ロピルエチルを含む。

【００５０】 本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際
アルキルは上述の意味を有する。

【００５１】 本発明の範囲において、アルコキシ−アルキル基は“アルキル- Ｏ- アルキル
- ”基であり、この際アルキルは上述の意味を有する。

【００５２】 本発明の範囲において、アルコキシ−アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- アルキ
ル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上述の意味を有する。

【００５３】 本発明の範囲において、アルキルスルファニルは、“アルキル−Ｓ−”基（チ
オ−アルコキシ−基）を示し、この際アルキルは上述の意味を有する。同様に、
アルキルスルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキルスルファニル及びア
ルキルスルファニル−アルキルスルファニルは、他のアルキルスルファニルに及
び上述のアルコキシ基に結合する、上述のアルキルスルファニルを示す。

【００５４】 本発明の範囲において、アルキルカルボニルオキシ基は、“アルキル- ＣＯ−
Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上述の意味を有する。

【００５５】 本発明の範囲において、アミノ基は第一(-ＮＨ₂)アミノ基, 第二(-ＮＨ- アル
キル）アミノ基、又は第三(-Ｎ（アルキル）₂ ）アミノ基であってよく、すなわ
ちこの基は上述のアルキルで１回又は２回置換されていてよい。

【００５６】 本発明の範囲において、単環状又は多環状アリール基は単環状又は多環状芳香
族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、ナフチ
ル及びアントラセニルを含む。

【００５７】 本発明の範囲において、アラルキル基は上述の単環状又は多環状アリール基を
であり、このアリール基は上述のアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラ
ルキル基はベンジルである。

【００５８】 本発明の範囲において、アリールオキシ基は“アリール−Ｏ−”基をであり、
このアリール基は上述の単環状又は多環状アリール基である。

【００５９】 本発明の範囲において、蛍光基は分光法で検出することができ、そして自然に
発蛍光団を発生する基又は化学的に合成された蛍光基、たとえばローダミン、グ
リーン蛍光蛋白質(green fluorescent protein) 又はフルオレセイン及びその誘
導体より成る群から選ばれよい官能基である。

【００６０】 本発明の範囲において、単環状５−又は６−員成ヘテロ環状基はその環構造中
にヘテロ原子１個又はそれ以上を有する単環状化合物である。好ましいヘテロ原
子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）及びセレン（Ｓｅ）を含む。環構造
は特に芳香族（すなわちヘテロアリール）の、不飽和又は部分的に不飽和であっ
てよい。

【００６１】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状単環状基として、１，３，２，４−又は１
，３，４，５−ジオキサジアゾリル、ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、
１，２，３−，１，２，４−，１，３，２−又は１、３、４−ジオキサゾリル、
１，３，２，４−又は１，３，４，５−ジチアジアゾリル、ジチアトリアジニル
、ジチアジニル、１，２，３−ジチアゾリル、２−又は３−フラニル、フラザニ
ル、１，２−又は４−イミダゾリル、イソインダゾリル、イソチアゾール−３，
４又は５−イル、イソオキサゾール−３，４又は５−イル、１，２，３−、１，
２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾール−３，４又は５−イ
ル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、１，２，３，４−又は１，２，
３，５−オキサトリアゾリル、オキサゾール−２，４又は５−イル、２又は３−
ピラジニル、１，３又は４−ピラゾリル、３又は４−ピリダジニル、２，３又は
４−ピリジニル、２，４又は５−ピリミジニル、１，２又は３−ピロリル（アゾ
リル）、１，２，３，４−又は２，１，３，４−テトラゾリル、チアジアゾール
−３，４又は５−イル、チアゾール−２，４又は５−イル、２又は３−チエニル
、１，２，３−、１，２，４−又は１，３，５−トリアジニル、及び１，２，３
−、１，２，４−、２，１，３−又は４，１，２−トリアゾリルが挙げられる。

【００６２】 本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状単環状基は１
，３，５，６，２−ジオキサジアジニル、１，２，３，４，５−、１，２，３，
５，４−ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、１，３−ジオキソリル、１，３，
５，６，２−ジチアジアジニル、１，２，３，４，５−又は１，２，３，５，４
−ジチアジアゾリル、２−イソイミダゾリル、イソピロリル、イソテトラゾリル
、１，２，３−又は１，２，４−イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアジ
ニル、１，２，４−，１，２，６−，１，３，２−、１，３，６−又は１，４，
２−オキサジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、１，２−
，１，３−又は１，４−ピラニル、及び１，２，３−ピロリジニルを含む。

【００６３】 本発明の範囲において、５〜６員成単環状ヘテロ環状残基及び縮合ベンゼン環
又はその他の５〜６員成単環状ヘテロ環状残基から成る二環状ヘテロ環状残基は
、上述のようにベンゼン環に縮合された又はその他の５〜６員成単環状ヘテロ環
状残基に縮合された単環状５〜６員成ヘテロ環状残基である。

【００６４】 本発明の好ましい二環状ヘテロ環状残基の例は、３，４，５，６又は７−アン
トラニル、２，４，５又は６−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンズイソジアゾ
ール−２，４，５，６又は７−イル、１，２−ベンズイソチアジン−３，４，５
，６，７又は８−イル、１，４−ベンズイソチアジン−２，３，５，６，７又は
８−イル、２，３，４，５，６又は７−ベンゾフラニル、２，３，４，５，６，
７又は８−ベンゾピラニル、１，３，２−，１，４，２−，２，３，１−又は３
，１，４−ベンゾオキサジニル、２，３，４，５，６又は７−ベンゾフラニル、
１，３，４，５，６又は７−イソベンゾフラニル、１，２−又は１，４−ベンゾ
ピラニル、２，４，５，６又は７−ベンゾチアゾリル、５又は６−ベンゾチエニ
ル、５又は６−ベンゾトリアゾリル、２，３，５，６，７又は８−クロマニル、
４Ｈ−クロメニル、３，４，５，６，７又は８−シンノリニル、２，３，４，５
，６又は７−インダニル、３，４，５，６又は７−インダゾリル、５又は６−イ
ンドリジニル、２，３，４，５，６又は７−インドリル、１，３，４，５，６又
は７−イソインドリル、２，３，４，５，６，７又は８−キノリニル、１，３，
４，５，６，７又は８−イソキノリニル、１，４，５，６，７又は８−フタラジ
ニル、チエノ［３．２−ｂ］チエニル、及びチエノ［２．３−ｂ］チエニル、１
，４，５，６，７，８−フタラジニル、２，４，５，６，７，８−キナゾリニル
、６又は７−キノリニル、６又は７−キニリジニル、及び２，３，５，６，７，
８−キノキサリニルを含む。

【００６５】 本発明の化合物は、標識されているか又は標識されていなくてよい。その標識
された形での化合物は、その分子中にアイソトープを取り入れることによって標
識することができる。本発明の範囲おいて、化合物のアイソトープとは化合物中
の原子１個又はそれ以上が自然に発生する原子のアイソトープ１個で置換され、
そしてこれはジュウテリウム、トリチウム、¹³C,¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I,¹²³I, ¹⁸Fを
含むことを意味する。アイソトープ取り込みは通常のシンチレーションカウンテ
ィング法によって測定することができる。立体異性体 本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。こ
れらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある
。

【００６６】 ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジ
アステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで
塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物
の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラ
フィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸
塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光
学的対掌体に分割することができる。

【００６７】 本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン
酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグ
リシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジ
アステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学
的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を
生成させることによって分割することができる。

【００６８】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者
に明白である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨ
ーク(1981)中に記載されている。

【００６９】 また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
薬学的に容認された塩 本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することがで
きる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）容認された塩及び本発明の
化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。

【００７０】 薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来
する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リ
ン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸
に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に
由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸
に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エ
ナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフ
マル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグ
リコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マ
ロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスル
ホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナ
フタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来
するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来す
るステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩
、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様
な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。

【００７１】 他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発
明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な
塩の製造に適している。

【００７２】 本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する
本発明の化合物のナトリウム塩を含む。

【００７３】 本発明の化合物は薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々と共
に溶解性形（ｄｉｓｓｏｌｕｂｌｅｆｏｒｍｓ）で又は非溶解性形（ｉｎｄｉｓ
ｓｏｌｕｂｌｅｆｏｒｍｓ）で提供されてよい。溶解性形は水和された形、たと
えば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等を包含してよい。一
般に、溶解性形は本発明の目的のための非溶解性形に相当するものと考えられる
。 化合物の製造方法 本発明の化合物を類似化合物の製造に有用な通常の方法によって及び下記例に
記載する様に製造することができる。

【００７４】 本発明の方法で使用される出発化合物は公知であるか又は市販化合物から公知
の方法で製造することができる。

【００７５】 本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。

【００７６】 好ましい具体例において、本発明の化合物は次の方法： Ａ）式（ＩＩ）

【００７７】

【化１６】

【００７８】 （式中、Ｒは上述の意味を有する。） で表わされる化合物と式Ｒ¹ −Ｌｉ（式中Ｒ¹ は上述の意味を有する。）で表わ
される化合物とを反応させ、次いで得られた化合物を脱水する工程；又は Ｂ）式（ＩＩＩ）

【００７９】

【化１７】

【００８０】 （式中、Ｒは上述の意味を有する。） で表わされる化合物と式Ｒ¹ −Ｘ（式中Ｒ¹ は上述の意味を有し、Ｘはハロゲン
、ボロン酸又はトリアルキルスタンニルである。）で表わされる化合物とを反応
させる工程；又は Ｃ）式（ＩＶ）

【００８１】

【化１８】

【００８２】 （式中、Ｒ¹ は上述の意味を有する。） で表わされる化合物を還元する工程から成る方法によって製造することができる
。

【００８３】 ここに記載された反応生成物は、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、
クロマトグラフィー等によって単離される。 生物学的活性 本発明の化合物はニコチンレセプターモジュレーターであることを証明する。
本発明の範囲において、用語“モジュレーター”はニコチンアセチルコリンレセ
プター（ｎＡＣｈＲ）のアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びアロス
テリックモジュレーターを含む。

【００８４】 本発明の化合物は少なくともニコチンそれ自体とほぼ同程度のニコチン薬理作
用を示すが、好ましくはニコチンの使用に関連する副作用がニコチンそれ自体よ
り少ない又は全くない。更に、本発明の化合物は神経伝達物質分泌作用のエンハ
ンサーとしての可能性を有し、そして神経伝達物質の低い活性に関連する症状を
抑制すると考えられている。

【００８５】 本発明の化合物は特に次の機能（functionalities)１種又はそれ以上：ニュー
ロンのｎＡＣｈＲのレセプターサブタイプ、特にα３及び（又は）α7 サブタイ
プに対する高い結合選択性、セロトニンレセプターに対する結合選択性、筋肉サ
ブタイプに対する低い親和性、細胞生存期間の誘発、覚醒／注意の生体内経口有
効性、生体内での低い毒性を有することによって及び非突然変異原であることに
よって特徴づけられる。

【００８６】 その薬理学的特徴の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）のコリン作
動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障
害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する
疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であ
る。

【００８７】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系の疾患、障害又
は異常の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠
陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性
障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ
・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（ＯＣＤ）、
パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作
、侵害受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉
症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群
、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前
症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時
差ボケを含む。

【００８８】 他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産
、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃
起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患又は障害の治療に有効である。

【００８９】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌腺障害、たとえば甲
状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効である。

【００９０】 好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患は短期の無酸素症
及び神経変性である。

【００９１】 また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばしゅ
さ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性
疾患、障害又は状態の治療に有効である。

【００９２】 その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな
又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術
後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。

【００９３】 最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の
治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバ
コ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピ
ン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの
禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない
、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるショキング
な体験である。

【００９４】 本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の治療、阻止、予防及び緩和並
びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。 イメージング（画像化）（neuroimaging） 本発明の８- アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト-2- エン及び- オクタン誘導体、
特には、ニコチンレセプターサブタイプα３に選択的であるものは種々の診断法
において及び特に生体内レセプターイメージング（画像化）用診断器具又は監視
剤として有用である。

【００９５】 本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物
生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される
。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での
、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはそ
の薬学的に容認された塩である。

【００９６】 好ましい実施態様において、理学検出法はＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲ
Ｉ、ＣＡＴ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。

【００９７】 本発明の化合物は標識された又は標識されていない形で使用することができる
。本発明の範囲において、“標識”なる用語は関心のある化合物にマーカーを結
合させて、当該化合物の定量的検出を容易にさせることを意味する。

【００９８】 本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有
するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発
明の範囲において、放射性核種は好ましくは¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ，¹³Ｎ、¹²³ Ｉ、
¹²⁵ Ｉ、¹³¹ Ｉ、³ Ｈ及び ^99mＴｃより成る群から選ばれる。

【００９９】 本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な
標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に［¹¹Ｃ］Ｏ₂ ，¹⁸Ｆ及びＮ
ａｌである。

【０１００】 特に［¹¹Ｃ］Ｏ₂ を［¹¹Ｃ］- メチル化剤、たとえば［¹¹Ｃ］Ｈ₃ Ｉ又は［¹¹ Ｃ］- メチルトリフラートに変換することができる。

【０１０１】 Ｎ- ８上の置換基としてたとえば［¹²⁵ Ｉ］標識された１ーヨードプロプー１
ーエンー３ーイルを含有する標識された化合物は従来技術に記載されているよう
に製造することができる［Ｅｌｍａｌｅｈ等；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９６
３７１１９７−１２０２］。

【０１０２】 たとえば［¹⁸Ｆ］- アルキル置換されたＮ−８を含有する標識された化合物は
従来技術、たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９６／３９１９８号明細書に記載さ
れているように製造することができる。

【０１０３】 トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。

【０１０４】 一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない
化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出す
ることができる。

【０１０５】 もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを
取り入れることによって標識することができる。このアイソトープはジュウテリ
ウム、トリチウム、¹³C,¹⁴C, ¹³¹I,¹²⁵I,¹²³I, ¹⁸Fを含む自然に発生する原子の
アイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通常のシンチレーシ
ョンカウンティング法によって測定することができる。

【０１０６】 第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法
は陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒ
ａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔ
ｏｎＩｍａｇｉｎｇ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ）
）、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏ
ｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａ
ｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕ
ｔｅｄ Ａｘｉａｌ Ｘ−ｒａｙ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその
組み合わせから選ばれる。

【０１０７】 本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の
診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。

【０１０８】 本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識され
ていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ
の範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内である。 薬学的調合物（薬剤） もう一つの観点において、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有す
る新規の薬学的調合物を提供する。

【０１０９】 治療で使用するために本発明の化合物を粗製化合物の形で投与するのも可能で
あるが、有効成分を、場合によりその薬学的に容認された塩の形で、１種又はそ
れ以上の佐剤、賦形剤、キャリヤー及び（又は）希釈剤と共に薬剤中に添加する
のが好ましい。

【０１１０】 好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容
認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場
合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。このキ
ャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害で
ないという意味で“容認”されていなければならない。

【０１１１】 本発明の薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮
、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注
入に適する形を包含する。

【０１１２】 通常の佐剤、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその
単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶
液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、
経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含
む）用滅菌注射溶液の形で使用することができる。この様な薬剤及びその単位投
薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分の存在又は不在下
で含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計
画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。

【０１１３】 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下
記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物質の薬学的に
容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。

【０１１４】 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ
ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ
プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。

【０１１５】 粉末では、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効
成分との混合物中にある。

【０１１６】 錠剤では、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。

【０１１７】 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化
材料を用いる有効物質の調製を含むことを意図する。同様にカッシエ及びロゼン
ジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与
に適する固形で使用することができる。

【０１１８】 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。

【０１１９】 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。

【０１２０】 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。

【０１２１】 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は
連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共
に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな
し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは
有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば
発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ
い。

【０１２２】 経口使用に適する水溶液は、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。

【０１２３】 経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。

【０１２４】 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。

【０１２５】 表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション
として又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する
増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。
ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以
上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。

【０１２６】 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。

【０１２７】 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単- 又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。

【０１２８】 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。

【０１２９】 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末の吸入器によって投与する。

【０１３０】 呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン
又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来
公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。

【０１３１】 所望の場合、有効成分の遊離を維持するのに適した製剤を使用する。

【０１３２】 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適
する量を含有する単位投薬形に更に分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、
薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及
び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、
カッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの
適する数であってよい。

【０１３３】 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が好ましい製剤である。

【０１３４】 投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年齢、体重及び状態
並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される
結果に慎重に適合されねばならない。１個の単位投薬形につき有効成分約０．１
〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０
ｍｇを含有する薬剤が治療的処置に適当であると現在考えられる。

【０１３５】 満足のいく結果が、ある場合０．００５ｍｇ／ｋｇ静脈内及び０．０１ｍｇ／
ｋｇ（腹腔内）の低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍ
ｇ／ｋｇ静脈内及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。好ましい範囲は約０．
００１〜約１ｍｇ／ｋｇ静脈内及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であ
る。 治療法 本発明の化合物は、重要なニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターであり
、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びニコチン性ＡＣｈレ
セプターモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。

【０１３６】 別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害─────
その疾患又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレ
ーターの作用に応答する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が請求項
１〜１２のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを
含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療又は緩和す
る方法に関する。

【０１３７】 本発明の範囲で、“治療”なる用語は処置、予防又は軽減を含み、そして“疾
患”なる用語は病気、疾病、障害及び当該疾患に係わる体の異常を含む。

【０１３８】 好ましい実施態様において、治療される疾患又は障害は中枢神経系の疾患、平
滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因
する又は関連する疾患又は障害、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害、苦
痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状である。

【０１３９】 更に好ましい実施態様において、中枢神経系の疾患又は障害は不安、認知障害
、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥
過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル
・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（Ｏ
ＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、
睡眠発作、侵害受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障
害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷
後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群
、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニ
ア及び時差ボケである。

【０１４０】 他の好ましい実施態様において、平滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は
障害は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネ
ジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害である。

【０１４１】 第三の好ましい実施態様において、内分泌腺障害は甲状腺中毒症、褐色細胞腫
、高血圧及び不整脈である。

【０１４２】 第四の好ましい実施態様において、神経変性疾患は短期の無酸素症及び神経変
性である。

【０１４３】 第五の実施態様において、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害は炎症性
皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎
、及び下痢である。

【０１４４】 第六の実施態様において、苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は
習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛であ
る。

【０１４５】 第三の好ましい実施態様において、依存性物質はニコチン含有物質、たとえば
タバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジア
ゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールである。

【０１４６】 適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象と
なる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に
基づいて１日１回又は２回投与で、１日あたり有効物質約０．１〜約５００ｍｇ
、より好ましくは１日あたり有効物質約１０〜約７０ｍｇであると現在考えられ
ている。 実施例 次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範
囲に何らの限定を与えるものではない。 例１ 準備例 通則：空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水
溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下
に蒸発させる。

【０１４７】 ( ±) −３−［６−（メトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：テトラヒドロフラン（１５
０ｍｌ）中に２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（８．８ｇ，３７．１ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に−７０℃でブチルリチウム（１７．０ｍｌ，４０．８ｍｍｏ
ｌ）を添加する。混合物を１時間、−７０℃で攪拌し、テトラヒドロフラン（７
５ｍｌ）中のトロピノン（５．２ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を
３０分間、−７０℃で攪拌し、−２０℃に達しさせる。水酸化ナトリウム水溶液
（２００ｍ、１Ｍ）を−２０℃で添加し、混合物を室温に達しさせる。混合物を
２回、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出する。混合物を石油エーテルから再
結晶させ、中間生成物エンド及びエキソ−３−ヒドロキシ−３−［６−（メトキ
シ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン
が生じる。収量４．０６ｇ，３７％。

【０１４８】 エンド及びエキソ−３−ヒドロキシ−３−［６−（メトキシ）−２−ナフチル
］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン（２．５０ｇ，８．
４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１２．５ｇ，１０５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）の混合物を３０分間、５０℃で攪拌する。過剰の塩化チオニ
ルを蒸発させる。水酸化カリウム（３．８ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）及びエタノー
ル（６０ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌する。粗製混合物をシリカゲル
上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用い
てクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が遊離塩基として生じる。
対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（
９：１）の添加によって得られる。収量２．０ｇ，６０％。融点１９２．６−１
９５．４℃。

【０１４９】 ( ±) −３−［６−（ヒドロキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：テトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）中に２−ブロモ−６−メトキシメトキシナフタレン（８．８ｇ，２８
．５ｍｍｏｌ）を有する溶液に−７０℃でブチルリチウム（１２．５ｍｌ，３１
．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間、−７０℃で攪拌し、テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）中のトロピノン（３．９ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を添加する
。混合物を３０分間、−７０℃で攪拌し、−２０℃に達しさせる。水酸化ナトリ
ウム水溶液（７５ｍｌ、１Ｍ）を−２０℃で添加し、混合物を室温に達しさせる
。混合物を２回、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で抽出する。混合物を石油エー
テルと共に粉砕し、中間生成物エンド及びエキソ−３−ヒドロキシ−３−［６−
（メトキシメトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタンが生じる。収量４．９ｇ，５３％。

【０１５０】 エンド及びエキソ−３−ヒドロキシ−３−［６−（メトキシメトキシ）−２−
ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン（２．７０
ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１１．８ｇ，９８．８ｍｍｏｌ）及びテ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を３０分間、５０℃で攪拌する。過剰の
塩化チオニルを蒸発させる。水酸化カリウム（３．５ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）及
びエタノール（７５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌する。粗製混合物を
シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：
１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が遊離塩基とし
て生じる。対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノー
ル混合物（９：１）の添加によって得られる。収量１．４ｇ，６０％。融点１９
１．２−１９４．７℃。

【０１５１】 ( ±) −３−［６−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：テトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）中に２−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）ナフタレ
ン（８．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を有する溶液に−７０℃でブチルリチウム（
１２．５ｍｌ，３１．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間、−７０℃で攪
拌し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のトロピノン（３．９ｇ，２８．５
ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間、−７０℃で攪拌し、−２０℃に達し
させる。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を−２０℃で添加し、混
合物を室温に達しさせる。混合物を２回、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽
出する。粗製混合物をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモ
ニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、中間
生成物エンド及びエキソ−３−ヒドロキシ−３−［６−（２−メトキシエトキシ
）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタンが
生じる。収量１．４４ｇ，１５％。

【０１５２】 エンド及びエキソ−３−ヒドロキシ−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−
２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン（１．
３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５．７ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）及びテ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を３０分間、５０℃で攪拌する。過剰
の塩化チオニルを蒸発させる。水酸化カリウム（１．７ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）
及びエタノール（２０ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌する。粗製混合物
をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０
：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が遊離塩基と
して生じる。対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノ
ール混合物（９：１）の添加によって得られる。収量０．２５ｇ，１５％。融点
１５７．３−１５８．９℃。

【０１５３】 エキソ−３−［６−（２−メトキシメトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタンフマル酸塩：エンド及びエキソ−３
−ヒドロキシ−３−［６−（２−メトキシメトキシ）−２−ナフチル］−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）
、ラネーニッケル（２０ｇ，５０％水溶液）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合
物を一晩攪拌する。エタノールを分離し、ラネーニッケルを２回エタノール（２
５ｍｌ）で抽出する。粗製混合物をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール
及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精
製して、目的化合物が生じる。対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエ
ーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。収量２０ｍｇ
，１．５％。融点１２６．５−１２９．６℃。

【０１５４】 ( ±) −３−［６−（アセチルオキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：( ±) −３−［６−
（ヒドロキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １
〕オクト−２−エン（０．４９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．９ｇ，
１８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を１．５時間還流攪拌
する。混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム（１Ｍ，５０ｍｌ）を添加し、つい
で酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出する。対応する塩がフマル酸で飽和された
、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。
収量３８０ｍｇ，５０％。融点１５４．２−１５５．６℃。

【０１５５】 次の化合物を同様に製造する： ( ±) −８−メチル−３−［６−（チオエトキシ）−２−ナフチル］- ８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（チオメトキシ）−２−ナフチル］- ８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（エトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（メルカプト）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−メトキシチオエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチ
ル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−エトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ブロモ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−アミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ジメチルアミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ジエチルアミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピロリジニル）−２−ナフチル］−８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピペリジニル）−２−ナフチル］−８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピペラジニル）−２−ナフチル］−８−
アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（Ｎ−ホモピペラジニル）−２−ナフチル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; エキソ−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタ; エキソ−３−［６−（メトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−イソキノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １
〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−イソキノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １
〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−５−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−６−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−５−ベンゾトリアゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−６−ベンゾトリアゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−アミノ−１−Ｈ−５−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−アミノ−１−Ｈ−６−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−フルオロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−クロロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ヨード−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−ブロモ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−フルオロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−クロロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−ヨード−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−フタラジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾフラニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾフラニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾチエニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾチエニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾチアゾリル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾチアゾリル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−５−インドリル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−６−インドリル］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−インドリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−インドリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−メチル−５−イソインドリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−メチル−６−イソインドリル］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−５−インダゾリル］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−６−インダゾリル］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−シンノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−シンノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノキサリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノキサリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
. １〕オクト−２−エン。 方法Ａ ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に３−
ブロモチオフェン（２５．０ｇ，１５３．３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、リチウ
ムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１６７．８ｍｍｏｌ）を−８０℃で添加する。
混合物を１時間、−８０℃で攪拌し、ついでＴＨＦ（２００ｍｌ）中のトロピノ
ン（２１．３ｇ，１５３．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を−８０℃で１時間
攪拌し、一晩で室温に達しさせる。水酸化ナトリウム（１Ｍ、２００ｍｌ）を添
加し、３回ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロ
ロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマト
グラフィー分離して、中間生成物エンド及びエキソ−３−［３−ブロモ−（２−
チエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタンが生じる
。収量８．９０ｇ，１９％。

【０１５６】 エンド及びエキソ−３−［３−ブロモ−（２−チエニル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン（８．８５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）及び
濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物を２時間攪拌する。塩酸を蒸発させ、水酸化ナト
リウム（１Ｍ、２００ｍｌ）を添加し、混合物を２回酢酸エチル（２×１００ｍ
ｌ）で抽出する。収量８．３ｇ，１００％。対応する塩がフマル酸で飽和された
、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。
融点１３０−１３２℃。

【０１５７】 ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：方法Ａにしたがって製造した。
融点１５０．３−１５３．０℃。 方法Ｂ ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：( ±) −３−［２−（３−ブロモチ
エニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン（
４．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）及び無水キシレン（４０ｍｌ）の混合物に２−ク
ロロエチルクロロホルマート（３．０２ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加す
る。混合物を２日間還流攪拌する。メタノール（５０ｍｌ）を添加し、混合物を
２時間還流加熱する。メタノールを蒸発させ、水酸化ナトリウム（６０ｍｌ、１
Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。粗製混合物
をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０
：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が得られる。
収量２．９６ｇ、７８％。対応する塩がフマル酸で飽和されたジエチルエーテル
及びメタノール（９：１）の添加によって得られる。融点１８４−１８６℃。

【０１５８】 ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔
３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：方法Ｂにしたがって製造した。融点
１７６．１−１７６．９℃。 方法Ｃ ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−エチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：( ±) −３−［２−（３−ブロ
モチエニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン（
０．７０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（３３９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルエチルアミン（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間攪拌する。水酸化ナトリウム
（４０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出する
。粗製混合物をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水
（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物
が得られる。収量０．５７ｇ（７３％）。対応する塩がフマル酸で飽和されたジ
エチルエーテル及びメタノール（９：１）の添加によって得られる。融点１３６
−１３８℃。

【０１５９】 ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−エチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エンフマル酸塩：方法Ｃにしたがって製造した。
融点１３９−１４１．２℃。

【０１６０】 次の化合物を同様に製造した： ( ±) −３−［２−（３−ヨードチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ヨードフェニル）］−８−エチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ブロモフェニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔３
. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−クロロフェニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３，４−ジブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３，４−ジクロロチエニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ブロモチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−クロロチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ヨードチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモ−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロ−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨード−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ブロモ−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−クロロ−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ヨード−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−ブロモ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−クロロ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ブロモ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−クロロ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３−ブロモ−ピリダジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３−クロロ−ピリダジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３，６−ジブロモ−ピリダジル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジル）］−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ブロモ−ピリミジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−クロロ−ピリミジル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２，６−ジクロロピラジニル）］−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−クロロ−ピラジニル）］−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン。

【０１６１】 中間体の製造 ２−ブロモ−６−メトキシナフタレン： 水素化ナトリウム（６０％、４．５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−
ナフトール（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１１．８ｇ，１６
８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）の混合物に少しづつ添加
する。この混合物を室温で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、１Ｍ
）を添加し、混合物を濾過する。収量２５．１ｇ，９５％。融点７６−８２℃。
２−ブロモ−６−メトキシメトキシナフタレン： 水素化ナトリウム（６０％、４．５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−
ナフトール（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ブロモメチルメチルエーテル（２
１．０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物
に少しづつ添加する。この混合物を室温で１時間攪拌する。水酸化ナトリウム（
２００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。生成物を
溶剤としてジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーによって精製する。収量
１５．７ｇ，５２％。融点４６．８−４９．２℃。 ２−ブロモ−６−メトキシエトキシナフトール： 水素化ナトリウム（６０％、５．３ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−
ナフトール（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル
（１７．１ｇ，１２３ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混
合物に少しづつ添加する。この混合物を室温で５時間攪拌する。水酸化ナトリウ
ム水溶液（２００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物を一晩攪拌させる。結晶を濾過
する。収量２８．２ｇ，８９％。融点５４−５５℃。 例２ 生物学的活性 ニコチン性ＡＣｈレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、下記の様に
、 ³Ｈ- エピバチジン結合、 ³Ｈ- α- ブンガロトキシン結合及び ³Ｈ- シチジ
ン結合の試験管内阻害に関して３つのテストで調べる。

【０１６２】 ³Ｈ- シチジン結合の試験管内阻害 ニコチンへの高い親和性を有する主なサブタイプはα₄ 及びβ₂ サブユニット
から成る。後者のタイプの nＡＣｈＲs を、ニコチンＡＣｈモジュレーター ³Ｈ
−シチジンによって選択的に標識することができる。組織調製： ０〜４⁰Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g) から得られ
た大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて120mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ₂ 及び2.5mM ＣａＣｌ₂ を含有するトリス、ＨＣｌ（50 mM, pH7.4)１５ｍｌ中で２０秒間ホモジナイズする。ホモジナートを１０分間27 .000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液中で再懸濁し
、２秒間遠心分離する。最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍ
ｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。 検定法： ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及
び ³Ｈ- シチジン（最終濃度１ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、２⁰Cで９０分間
インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１００μM 、最終濃度）
を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え
、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ち
に氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シ
ンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結
合を差し引いたものである。

【０１６３】 ³Ｈ -α- ブンガロトキシン結合ラット脳の試験管内阻害 α- ブンガロトキシンは、Elapidaeヘビ Bungarus multicinctusの毒液から単
離されたペプチドであり(Mebs 等, Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711(1971))、神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を
有する。上記トキシンはそこで強力なアンタゴニストとして作用する。 ³Ｈ- α
- ブンガロトキシンは、ラット脳内できわめてまれな分布パターンをもってラッ
ト脳中の単一部位に結合する（Clarke等, J. Neurosci. 5, 1307-1315(1985))。

【０１６４】 ³Ｈ- α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα₇ サブユニットイソホ
ルム及び神経筋接合部中に見い出されるα₁ イソホルムによって産生されるｎＡ
ＣｈＲを標識する（Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168(1990))。機能上、卵母細胞中に発現するα₇ ホモ- オリゴマーは、神経
筋レセプターよりも大きいカルシウム浸透性を有し、ある場合にはＮＭＤＡチャ
ネルよりも大きいカルシウム浸透性を有する（Seguela 等, J. Neurosci. 13,59 6-604(1993))。組織調製： ０〜４⁰Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g) から得られ
た大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ ＮａＣｌ
、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄ 及び２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂ を
含有する２０ｍＭヘペス(Hepes) 緩衝液 (pH7.5)１５ｍｌ中で１０秒間ホモジナ
イズする。組織懸濁液を１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペ
レットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間27.000×g で遠心分離して２回洗
滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織１ｇあ
たり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。検定法： ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及
び ³Ｈ- ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７⁰C で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１μＭ、最終濃
度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを０．０５％ＰＥＩを
含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスフ
ァイバーフィルター（少なくとも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている
）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射
能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、
全結合から非特異的結合を差し引いたものである。

【０１６５】 ³Ｈ -α- エピパチジン結合の試験管内阻害 エピパチジンは、Ecuadoran カエル Epipedobates tricolorの皮膚から予め単
離され、神経単位ニコチンレセプターに対して高い親和性を有することが見い出
されたアルカロイドである。このアルカロイドはそこで強力なアゴニストとして
作用する。 ³Ｈ- エピバチジンは、ラット脳内で２つの部位に結合し、その双方
は神経単位ニコチンレセプターと一致する薬理学的特徴及び類似の脳領域分布を
有する（Hougling等, Mol. Pharmacol. 48, 280-287(1995))。

【０１６６】 ³Ｈ- エピバチジンに対する高い親和性結合部位はニコチンレセプターのα₄ β₂ サブタイプに最も確実に結合する。低い親和性部位の同一性はまだ知られて
いない；これが第二ニコチンレセプターを又は同一レセプター中で第二部位を示
すのか分らない。α- ブンガロトキシンの ³Ｈ- エピバチジン結合部位への競合
に，無力であること、測定されたどちらの部位もα₇ サブユニットから成るニコ
チンレセプターを示さないことから分かる。組織調製： ０〜４⁰Cで調製を行う。雄性ウスターラット(150-250g)から得られた
前脳（÷小脳）をウルトラタラックスホモジナイザーを用いてトリス、ＨＣｌ（
５０ｍＭ，ｐＨ7.4)２０ｍｌ中で１０〜２０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液
１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２
０ｍｌ中で１０分間27.000×g で遠心分離して３回洗滌し、最終ペレットを新鮮
な緩衝液（原組織１ｇあたり４００ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。

【０１６７】 検定法：ホモジナート２．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液０．１０
０ｍｌ及び ³Ｈ- エピバチジン（最終濃度０．３ｎＭ）０．１００ｍｌに加え、
混合し、室温で６０分間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（
３０μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンブルを吸
引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも２０分間、
０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×
５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計
数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたも
のである。

【０１６８】 結果はＩＣ₅₀値（放射性リガンドの結合を５０％阻害する濃度（μＭ））とし
て表わされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 51/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/12 1/12 1/14 1/14 3/04 3/04 5/14 5/14 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 15/00 15/00 15/06 15/06 15/10 15/10 17/10 17/10 21/02 21/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 27/02 27/02 31/18 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ Ｃ Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニールセン・シモン・フェルトベーク デンマーク国、ＤＫ−2750 バレルップ、 ペデルストルプベイ 93、ニューロサー チ・アクティーゼルスカブ (72)発明者 ニールセン・エルセベト・エーステルガー ル デンマーク国、ＤＫ−2750 バレルップ、 ペデルストルプベイ 93、ニューロサー チ・アクティーゼルスカブ Ｆターム(参考） 4C064 AA01 AA22 CC01 DD01 EE01 FF03 GG03 GG08 GG10 GG13 HH05 4C085 HH03 HH05 HH07 HH17 KA29 KA32 KB09 KB18 KB20 KB56 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB15 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA29 ZA33 ZA36 ZA42 ZA59 ZA66 ZA70 ZA81 ZA90 ZA94 ZB26 ZC06 ZC42 ZC55

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】標識された又は標識されていない形での一般式 【化１】 ｛式中、 【化２】 は単結合であるか又は二重結合を示し、； Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、単−又は多環状アリール基、又はアラルキルであり; Ｒ¹ は式 【化３】 （式中、Ｒ² は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アミノ又は蛍光基である。） で表わされる基を示すか；又は Ｒ¹ は単−又は多環状アリール基──────このアリール残基はアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、メ チレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコ キシ−アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、アミノ、カルバモイル、ニトロ、単−又は多環状アリー ル基、単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和 されていないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、 Ｘ及びＹは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり 、そしてＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す 。）で表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置 換されている──────又は蛍光基を示すか；又は Ｒ¹ は単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和さ れていないヘテロ環状残基─────このヘテロ環状残基はアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、メチレン ジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ− アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、スルファニル、ニトロ、単−又は多環状アリール基、 単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和されて いないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、Ｘ及び Ｙは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり、そし てＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す。）で 表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換され ている──────又は蛍光基を示すか；又は Ｒ¹ はベンゼン環に縮合された、又は別の単環状５−又は６−員成の飽和され た、部分的に飽和された又は飽和されていないヘテロ環状残基に縮合された 、ヘテロ原子１個を有する単環状５−又は６−員成ヘテロ環状残基から成る 二環状ヘテロ環状残基─────これらのすべてはアルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキ シ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＯＣ Ｆ₃ 、ＣＮ、スルファニル、アミノ、ニトロ、単−又は多環状アリール基、 単環状５−又は６−員成の飽和された、部分的に飽和された又は飽和されて いないヘテロ環状残基及び式−Ｘ−Ｒ’−（−Ｙ−Ｒ”）ｎ（式中、Ｘ及び Ｙは相互に独立して酸素又はイオウを示し、ｎは０，１又は２であり、そし てＲ’及びＲ”は相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示す。）で 表わされる残基より成る群から選ばれた置換基で１回又はそれ以上置換され ている──────又は蛍光基を示す。｝ で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはそ
   の薬学的に容認された塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ が１−ナフチル基、２−ナフチル基、３−ナフチル基、４
   −ナフチル基を示し、このナフチル基は５，６，７又は８−位で１回又はそれ以
   上置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒが水素又はアルキルを示し； Ｒ¹ が１−ナフチル基又は２−ナフチル基を示し、このナフチル基はハロゲン、
   アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコ
   キシ、アルキルカルボニルオキシ、スルファニル、アルキルスルファニル、アル
   キルスルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキルスルファニル、アルキル
   スルファニル−アルキルスルファニル，ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
   ニル及びホモピペラジニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ
   以上置換されていてよい、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹ がアセトキシ−ナフチル、メトキシ−ナフチル、ヒドロキ
   シ−ナフチル、ブロモ−ナフチル、メトキシメトキシ−ナフチル、メトキシエト
   キシ−ナフチル、エチルスルファニル−ナフチル、メチルスルファニル−ナフチ
   ル、エトキシ−ナフチル、スルファニル−ナフチル、メトキシエチルスルファニ
   ル−ナフチル、エトキシエトキシ−ナフチル、アミノ−ナフチル、ジメチルアミ
   ノ−ナフチル、ジエチルアミノ−ナフチル、ピロリジニル−ナフチル、ピペリジ
   ニル−ナフチル、ピペラジニル−ナフチル又はホモピペラジニル−ナフチルを示
   す、請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】上記化合物が、 ( ±) −３−［１−（２−ヨードフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ブロモフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−クロロフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ヨードフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−ブロモフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−（２−クロロフェニル）］−８−メチル- ８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（メトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシ
   クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（ヒドロキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビ
   シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; エキソ−３−［６−（メトキシメトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−
   アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン; ( ±) −３−［６−（アセチルオキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−ア
   ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（エチルスルファニル）−２−ナフチル］- ８
   −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（メチルスルファニル）−２−ナフチル］- ８
   −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（エトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシ
   クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（スルファニル）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザ
   ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−メトキシエチルスルファニル）−２−ナフチル］−８
   −メチル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（２−エトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル- ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ブロモ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−アミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ジメチルアミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビ
   シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ジエチルアミノ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビ
   シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピロリジニル）−２−ナフチル］−８−
   アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピペリジニル）−２−ナフチル］−８−
   アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −８−メチル−３−［６−（Ｎ−ピペラジニル）−２−ナフチル］−８−
   アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−（Ｎ−ホモピペラジニル）−２−ナフチル］−８−メチル−
   ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; エキソ−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−
   ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクタン; エキソ−３−［６−（メトキシ）−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシ
   クロ〔３. ２. １〕オクタン; ( ±) −３−［６−フルオロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−クロロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ヨード−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−ブロモ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−フルオロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ
   〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−クロロ−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−ヨード−２−ナフチル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３. ２. １〕オクト−２−エン; 又はその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹ が単環状５−又は６−員成ヘテロ環状残基を示し、このヘ
   テロ環状残基は飽和されていないか、部分的に飽和されていないか又は飽和され
   ていてよく、そしてＮ，Ｓ，Ｏ及びＳｅより成る群から選ばれたヘテロ原子１個
   又は２個を含有していてよい、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ¹ がジオキソラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル
   、イソイミダゾリル、イソピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキ
   サゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、セレノフェニル、チアジアゾ
   リル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルより成る群から選ばれた５−員成
   ヘテロ環状残基を示す、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ¹ が２−フラニル、２−チエニル、４−チアゾリル、５−イ
   ミダゾリル、５−トリアゾリル、２−ピロリル、２−セレノフェニル、３−チア
   ジアゾリル、５−イソオキサゾリル、５−オキサゾリル、５−ピラゾリル、５−
   イソチアゾリル、５−フラザニルより成る群から選ばれた５−員成ヘテロ環状残
   基を示し、このヘテロ環状残基はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、
   アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、スルファニル、アルキルスル
   ファニル、アルキルスルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキルスルファ
   ニル及びアルキルスルファニル−アルキルスルファニルより成る群から選ばれた
   置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい、請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ¹ がジオキサニル、モルホリニル、オキサジニル、ピペラジ
   ニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、及び
   ピリミジニルより成る群から選ばれた６−員成ヘテロ環状残基を示す、請求項６
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ¹ が３−ピリジル、４−ピリダジル、４−ピリミジル、及
    び３−ピラジニルより成る群から選ばれた６−員成ヘテロ環状残基を示し、この
    ヘテロ環状残基はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−ア
    ルキル、アルコキシ−アルコキシ、スルファニル、アルキルスルファニル、アル
    キルスルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキルスルファニル及びアルキ
    ルスルファニル−アルキルスルファニルより成る群から選ばれた置換基によって
    １回又はそれ以上置換されていてよい、請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ¹ が５又は６−ベンズイミダゾリル、５又は６−ベンゾフ
    ラニル、５又は６−ベンゾチアゾリル、５又は６−ベンゾチエニル、５又は６−
    ベンゾトリアゾリル、６又は７−シンノリニル、５又は６−インダゾリル、５又
    は６−インドリジニル、５又は６−インドリル、５又は６−イソインドリル、６
    又は７−イソキノリニル、６−フタラジニル、６又は７−キノリニル、６又は７
    −キノリジニル及び６又は７−キノキサリニルより成る群から選ばれた二環状ヘ
    テロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ア
    ルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、スルファニル、ア
    ルキルスルファニル、アルキルスルファニル−アルコキシ、アルコキシ−アルキ
    ルスルファニル及びアルキルスルファニル−アルキルスルファニルより成る群か
    ら選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい、請求項１記載
    の化合物。
12. 【請求項１２】 ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔３
    . ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモフラニル）］−８−エチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードフラニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−エチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−Ｈ−８−アザビシクロ〔３
    . ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３，４−ジブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３，４−ジクロロチエニル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ブロモチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−クロロチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ヨードチアゾリル）］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
    −８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
    −８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチル−イミダゾリル）］−８−メチル
    −８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
    −８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
    −８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチル−１，２，３−トリアゾリル）］
    −８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモ−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
    −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロ−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
    −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨード−１−メチル−ピロリル）］−８−メチル−８
    −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ブロモセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−クロロセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−（３−ヨードセレノフェニル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ブロモ−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
    ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−クロロ−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
    ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ヨード−１- ２- ５−チアジアゾリル）］−８−メチ
    ル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−イソオキザゾリル）］−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−オキザゾリル）］−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
    −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
    −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−１−メチルピラゾリル）］−８−メチル−８
    −アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−イソチアゾリル）］−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ブロモ−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−クロロ−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−（４−ヨード−フラザニル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−ブロモ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−クロロ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−ブロモ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（４−クロロ−ピリジル）］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３−ブロモ−ピリダジル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３−クロロ−ピリダジル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３，６−ジブロモ−ピリダジル）］−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジル）］−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−ブロモ−ピリミジル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［４−（５−クロロ−ピリミジル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２，６−ジクロロピラジニル）］−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［３−（２−クロロ−ピラジニル）］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−イソキノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １
    〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−イソキノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １
    〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−５−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−６−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−５−ベンゾトリアゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−Ｈ−６−ベンゾトリアゾリル］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−アミノ−１−Ｈ−５−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−
    ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−アミノ−１−Ｈ−６−ベンズイミダゾリル］−８−メチル−
    ８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−フタラジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾフラニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾフラニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾチエニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾチエニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−ベンゾチアゾリル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−ベンゾチアゾリル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−５−インドリル］−８−メチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−６−インドリル］−８−メチル−８−アザビシクロ
    〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［５−インドリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−インドリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−メチル−５−イソインドリル］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［２−メチル−６−イソインドリル］−８−メチル−８−アザビシ
    クロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−５−インダゾリル］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［１−メチル−６−インダゾリル］−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノリジニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−シンノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−シンノリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２. １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［６−キノキサリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; ( ±) −３−［７−キノキサリニル］−８−メチル−８−アザビシクロ〔３. ２
    . １〕オクト−２−エン; 又はその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的
    に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認された
    キャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
14. 【請求項１４】 適当な容器中に単位投薬量の形で請求項１３の薬学的調合
    物を含有するアッセイキット。
15. 【請求項１５】 安定化させる調合物を更に含有する、請求項１４記載のア
    ッセイキット。
16. 【請求項１６】 ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害────その疾患又
    は障害はニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレーターの
    作用に応答する──の治療又は緩和用薬剤の製造に、請求項１〜１２のいずれか
    に記載の化合物を使用する方法。
17. 【請求項１７】 治療される疾患又は障害が中枢神経系の疾患、平滑筋収縮
    に起因する又は関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因する又は
    関連する疾患又は障害、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害、苦痛、化学
    物質乱用の中止に起因する禁断症状である、請求項１６記載の使用方法。
18. 【請求項１８】中枢神経系の疾患又は障害が不安、認知障害、学習欠陥、記
    憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、
    パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレ
    ット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニッ
    ク障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害
    受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読
    書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人
    恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群
    、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケ
    である、請求項１７記載の化合物の使用方法。
19. 【請求項１９】平滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は障害が、痙攣性
    障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進
    症、早熟射精及び勃起障害である、請求項１７記載の使用方法。
20. 【請求項２０】 内分泌腺障害が甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不
    整脈である、請求項１７記載の使用方法。
21. 【請求項２１】 神経変性疾患が短期の無酸素症及び誘発された神経変性で
    ある、請求項１７記載の使用方法。
22. 【請求項２２】 炎症に起因するか又は関連する疾患又は障害が炎症性皮膚
    障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及
    び下痢である、請求項１７記載の使用方法。
23. 【請求項２３】 苦痛が軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的
    特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である、請
    求項１７記載の使用方法。
24. 【請求項２４】依存性物質がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイ
    ド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾ
    ジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールである、請求項１７記載の使用方法。
25. 【請求項２５】 ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害────その疾患又
    は 障害はニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレーターの活
    性に応答する──の診断用診断剤の製造に、請求項１〜１２のいずれかに記載の
    化合物、又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物を使用する方法。
26. 【請求項２６】Ａ）式（ＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒは請求項１記載の意味を有する。） で表わされる化合物と式Ｒ¹ −Ｌｉ（式中Ｒ¹ は請求項１記載の意味を有する。
    ）で表わされる化合物とを反応させ、次いで得られた化合物を脱水する工程；又
    は Ｂ）式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｒは請求項１記載の意味を有する。） で表わされる化合物と式Ｒ¹ −Ｘ（式中Ｒ¹ は請求項１記載の意味を有し、Ｘは
    ハロゲン、ボロン酸又はトリアルキルスタンニルである。）で表わされる化合物
    とを反応させる工程；又は Ｃ）式（ＩＶ） 【化６】 （式中、Ｒ¹ は上述の意味を有する。） で表わされる化合物を還元する工程から成ることを特徴する、請求項１〜１２の
    いずれかに記載の化合物の製造方法。
27. 【請求項２７】ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害─────その疾患又
    は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレーターの作
    用に応答する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜１２の
    いずれかに記載の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物
    生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療又は緩和する方法。
28. 【請求項２８】治療される疾患又は障害が中枢神経系の疾患、平滑筋収縮に
    起因する又は関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因する又は関
    連する疾患又は障害、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害、苦痛、化学物
    質乱用の中止に起因する禁断症状である、請求項２７記載の方法。
29. 【請求項２９】中枢神経系の疾患又は障害が不安、認知障害、学習欠陥、記
    憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、
    パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレ
    ット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニッ
    ク障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害
    受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読
    書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人
    恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群
    、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケ
    である、請求項２８記載の化合物の使用方法。
30. 【請求項３０】平滑筋収縮に起因するか又は関連する疾患又は障害が、痙攣
    性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢
    進症、早熟射精及び勃起障害である、請求項２８記載の使用方法。
31. 【請求項３１】 内分泌腺障害が甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不
    整脈である、請求項２８記載の使用方法。
32. 【請求項３２】 神経変性疾患が短期の無酸素症及び誘発された神経変性で
    ある、請求項２８記載の使用方法。
33. 【請求項３３】 炎症に起因する又は関連する疾患又は障害が炎症性皮膚障
    害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び
    下痢である、請求項２８記載の使用方法。
34. 【請求項３４】 苦痛が軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的
    特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である、請
    求項２８記載の使用方法。
35. 【請求項３５】 依存性物質がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオ
    イド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベン
    ゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールである、請求項２８記載の使用方法。
36. 【請求項３６】 理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人体内
    でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法において、トレーサ化合物は
    標識された又は標識されていない形での、請求項１〜１２のいずれかに記載の化
    合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはその薬学的に容
    認された塩である、上記方法。
37. 【請求項３７】 理学検出法がＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲＩ、ＣＡ
    Ｔ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求項３６記載の方法。