JP2002511068A - アザシクロオクタン及びヘプタン誘導体、その製造方法及びこれを用いて治療する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式 又は 〔式中、ｎは、０又は１であり、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよいアリール又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい単環状５〜６員成ヘテロアリール基又はベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロアリール基から成る二環状ヘテロアリール基―これはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選はれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい―である。〕で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、あるいはその薬学的に容認された塩に関する。本発明の化合物はニコチン性ＡＣｈレセプターリガンドとして有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 アザシクロオクタン及びヘプタン誘導体、その製造方法及びこれを 用いて治療する方法 本発明は、ニコチン性ＡＣｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドである 、新規アザビシクロオクタン及びヘプタン誘導体に関する。本発明の化合物は中 枢神経系のコリン作動性系に係る症状又は障害又は疾病、苦痛、炎症性疾患、平 滑筋収縮に起因する疾患の治療に及び化学物質乱用の中止に於ける補助物質とし て有用である。 背景 内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レ セプターを介してその生物学的効果を発揮する；ムスカリン性ＡＣｈレセプター 及びニコチン性ＡＣｈレセプター。ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び 認知に重要である脳領域中でニコチン性ＡＣｈレセプターを定量的に支配するこ とが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざ す多くの研究がムスカリン性ＡＣｈレセプターモデュレターの合成に集まってい る。しかしながら、最近ニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターの開発への 関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツ ハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する 生物体脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、 コリン作動性欠陥、ドーパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因する と考えられる。アルツハイマー病はコリン作動性ニューロン、すなわちアセチル コリンを遊離するニューロンのひどい欠除によって引き起される記憶及び認知機 能の激しい損失によって特徴づけられる。ニコチン性ＡＣｈレセプターの数の減 少は、またアルツハイマー病の進行と共に観察される。アルツハイマー病の進行 と共に死滅する大脳皮質中のニューロンは、ニコチン性ＡＣｈレセプターの刺激 の欠如のゆえに死滅すると信じられている。ニコチン性ＡＣｈレセプターモデュ レーターを用いてアルツハイマー患者を治療することは、患者の記憶を改善する ばかりでなく、更にこれらのニューロンを生かすように作用する。実際に、喫煙 は、個体を神経変性から守ると考えられ、これらのレセプターで作用する化合物 は、恐らく通常の神経保護作用を有するであろう。 しかしながら、コリン作動性系の変性は、すなわちアルツハイマー病に患って いる個体に限られず、健康な老人、成人及びラット中にも見られる。それ故にコ リン作動性系が関係しており、老いた動物及びヒトに見られる記憶障害を部分的 に招くと示唆されている。したがってニコチン性レセプターモデュレーターは、 アルツハイマー病、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ-痴呆、老人性痴呆又は 神経変性障害の治療に有効である。 パーキンソン病は、ドーパミン性ニューロンの変性に関係することが明らかで ある。この疾病のある症状はドーパミン性ニューロンに係るニコチンレセプター の損失であること及びドーパミンの遊離過程を恐らく損なうことが認められてい る。持続するニコチン投与はレセプター存在の数を増加するが、ニコチンレセプ ターモデュレーターの投与は、パーキンソン病の症状を改善する。ドーパミン作 動系での欠陥に起因する他の症状又は障害又は疾病は、薬物嗜癖、うつ病、肥満 症及びナルコレプシーである。 ツゥレット症候群は、一連の神経及び行動症状を伴う神経精神障害である。そ の病態生理学がまだ知られていないにもかかわらず神経伝達物質機能障害が係っ ていること及びニコチンが疾病の治療に有益な効果があるであろうと思われてい る(Devor等，The Lancet，Vol．8670 p．1046，1989)。 精神分裂病は重い精神医学の病気である。神経弛緩化合物を疾病の治療に使用 し、この化合物の作用はドーパミン作動性系での相互作用であると考えられてい る。ニコチンは、精神分裂病の治療に有効であると提案されている(Merriam等， Psychiatr．annals，Vol．23，p．171-178，1993及びAdler等，Biol．Psychiatr y，Vol．32，p．607-616，1992)。 ニコチンは、いくつかの系で神経伝達物質遊離に有効であると報告されている 。ニコチンの投与に基づくニューロンによるアセチルコリン及びドーパミンの遊 離は（J．Neurochem．vol．43，1593-1598，1984）に，Hall等によってノルエピ ネフリンの遊離は、(Biochem．Pharmacol．vol．21，1829-1838，1972)に、Hery 等 によってセロトニンの遊離は、(Arch，Int．Pharmacodyn．Ther．vol．296．p． 91-97，1977)に、Toth等によってグルタマートの遊離は（Neurochem．Res．vol ．17，p．265-271，1992）に報告されている。 セロトニン系及びセロトニン作動性系の機能障害は、次の様な疾病又は症状又 は障害に係ると思われる：不安、うつ病、摂食障害、強迫障害、パニック障害、 化学物質乱用、アルコール依存症、苦痛、記憶欠損及び不安、仮性痴呆、ガンザ ー症候群、偏頭痛、過食、肥満症、月経前症候群又は遅い黄体期症候群、タバコ 乱用、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、神経 性食欲不振症、睡眠障害、自閉症、無言症又はトリコチロマニア。 ニコチンは集中及び労働能力を改善する。したがってニコチンレセプターモデ ュレーター性質を示す化合物は、学習欠損、認知欠陥、注意欠除機能高進障害及 び失読症の治療に有効な化合物であると思われる。 タバコの使用及び特に紙巻きタバコの喫煙は重要な健康上の問題として認識さ れている。しかし喫煙中止に係るニコチン禁断症状は禁煙を困難にする。禁断症 状は、怒り、不安、集中困難、不穏状態、減少された心拍数及び増加した食欲及 び体重増加を含む。ニコチンそれ自体は、禁断症状を楽にすると証明されている 。 耽溺性物質、すなわちアヘン薬、ベンゾジアゼピン、エタノール、タバコ又は ニコチンの使用中止は一般に不安及び欲求不満によって特徴づけられる精神的衝 撃となる体験である。ニコチンは、怒り、かんしゃく、欲求不満及び緊張感を通 常の応答、すなわち憂つう、眠気又は鎮静作用を生じることなく減少させるのに 有効であることを見い出し、ニコチンと同一の特徴を有する化合物は同一効果を 有すると考えられる。 軽いないし穏やかな痛みは、一般にＮＳＡＩＤ’ｓ（非ステロイド系抗炎症薬 ）で治療することができ、一方アヘン薬は穏やかなないし激しい痛みに優先的に 使用される。アヘン薬は化学的依存性及び乱用潜在性並びに呼吸器系及び胃腸系 への低下作用を含む、いくつかのよく知られた副作用を有する。したがってこれ らの副作用を有さずかつ急性、慢性又は再帰性の軽い、穏やかな及び激しい痛み 並びに偏頭痛、術後苦痛、幻肢痛を軽減することができる静痛化合物に対する強 い要求がある。 毒ガエルの皮膚から単離された化合物のエピバチジンは、モルヒネの鎮痛作用 の５００倍に近い効力の極めて強力な鎮痛剤である。この鎮痛作用は、アヘン薬 レセプターに対してほんの僅かな親和性を示すナロキソンによって影響をうけな い。エピバチジンはニコチンコリン作動性レセプターアゴニストであり、それ故 に恐らくこのレセプターを調節する性質を有する化合物が強い鎮痛応答も示すで あろう。 本発明の化合物は、平滑筋収縮の調節に有効であると証明されており、それ故 に平滑筋収縮に固有の症状又は障害又は疾病、すなわちけいれん性疾患、狭心症 、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動高進 症の治療に使用することができる。 更に、ニコチンが食欲に影響を与えることがよく知られており、ニコチン性Ａ Ｃｈレセプターでのモデュレーターが食欲抑制物質として肥満症及び摂食障害の 治療に有用であると推測されている。 コリン作動性レセプターは、筋肉、器官の活動に及び一般に中枢神経系で重要 な役割を果たしている。コリン作動性レセプターと他の神経伝達物質、たとえば ドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリンのレセプターの作用の間に複雑な 相互作用もある。 ニコチンレセプターモデュレーター化合物は次の様な症状又は障害又は疾患の 予防又は治療に有効である：炎症、炎症性皮膚症状、クローン(Chron's)病、炎 症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、神経変性、末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化 症、侵害受容、内分泌障害、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧、不整 脈、躁病、躁うつ病、ハンチングトン病、時差ぼけ。 本発明の化合物は、ニコチンレセプターモデュレーターであり、優先的にニコ チンそれ自体に係る副作用を生じることなく、ニコチン薬理作用を示す能力を有 する。更に、この化合物は神経伝達物質の増加剤としての能力を有しかつ神経伝 達物質の低い活性に係る症状を抑制すると予想される。 本発明の化合物に構造上類似する類似物は文献に記載されている： J．Org．Chem.(1995)，60(16)，4969-4961に、脂肪族アジドのシュミット反応に よってアミン類を合成し、それによって1-ブチルヘキサヒドロ-2-フエニル-1H- アゼピンが製造されることが記載されている。Monatsh．Chem.(1971)，102(2)， 513-516に、3,4,5,6-テトラヒドロ-7-フエニル-2H-アゼピン、7-(3,4-ジメトキ シフエニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン、ヘキサヒドロ-2-フエニル-1H -アゼピン及び2-(3,4-ジメトキシフエニル)ヘキサヒドロ-1H-アゼピンを得るた めの合成方法が記載されている。Tetrahedron Lett．(1978)．(22)，1901-1904 に、ニコチン及びその関連化合物、たとえばヘキサヒドロ-1-メチル-2-(S)(3-ピ リジニル)-1H-アゼピンのヨードメチル化及び立体選択性が記載されている。J． Am．Chem．Soc．(1989)，111(16)，6465-6に、光化学反応によって生成される生 成物が記載され、この様な生成物はたとえばヘキサヒドロ-1-メチル-2-フエニル -1H-アゼピン及びオクタヒドロ-1-メチル-2-フエニル-アゾシンである。J．Chro motogr.，Biomed．Appl．(1993)，619(1)，49-61に、アナバシン及び他のタバコ アルカロイド、たとえばヘキサヒドロ-2-(3-ピリジニル)-1H-アゼピン及び3,4,5 ,6-テトラヒドロ-7-(3-ピリジニル)-2H-アゼピンのクロマトグラフィー質量分析 測定法が記載されている。化合物1-H-2-(3-ピリジル)アザシクロヘプタンはTetr ahedron Letters(1978)，22，1909-1904にすでに記載されている。 発明の目的 本発明の目的は、減少されたコリン作動性機能に係る又はニコチン性ＡＣｈレ セプターモデュレーターの活性に応答する一連の疾患及び障害の治療に有効であ る、アザビシクロオクタン及びヘプタン誘導体を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、これらの化合物を含有する新規薬剤並びにその製 造方法及びこれを用いて治療する方法を提供することである。 以下の説明から他の目的は当業者に明らかになるであろう。 発明の目的 本発明の目的は、減少されたコリン作動性機能に係る又はニコチン性ＡＣｈレ セプターモデュレーターの活性に応答する一連の疾患及び障害の治療に有効であ る、新規9-アザビシクロ〔3.3.1〕ノン-2-エン及びノナン誘導体を提供すること である。 本発明のもう一つの目的は、これらの化合物を含有する新規薬剤並びにその製 造方法及びこれを用いて治療する方法を提供することである。 以下の説明から、他の目的は当業者に明らかになるであろう。 本発明 本発明の範囲で、“治療”とは処置、阻止(Prevention)、予防(Prophlaxis)又 は軽減を含み、“疾病”とは、疾患又は障害又は症状を含む。 本発明の範囲で、“モデュレーター”とはアゴニスト、部分アゴニスト、アン タゴニスト及びアロステリックモデュレーターを含む。 本発明の範囲で、中枢神経系障害は、たとえば次の障害を包含する： 神経変性疾患、認知又は記憶機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ ンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、注意欠除機 能高進障害、不安、うつ病、躁病、躁うつ病、精神分裂病、強迫障害、神経性食 欲不振症の様な摂食障害、過食及び肥満症、ナルコレプシー、侵害受器記憶喪失 、記憶機能障害、ＡＩＤＳ-痴呆、老人性痴呆、末梢神経障害、学習欠損、認知 欠陥、注意欠除、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、てんかん 、食欲高進、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆 、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、早熟射精、勃起障害、無 言症及びトリコチロマニア。 本発明の範囲で炎症性症状はたとえば次の症状を包含する：ニキビ及び酒さの 様な炎症性皮膚症状、クローン(Chron's)病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下 痢。 平滑筋収縮に関連する疾病はたとえば次の疾病を包含する：けいれん性疾患、 狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運 動高進症。 本発明の範囲で苦痛はたとえば慢性、急性及び再帰性苦痛、術後苦痛、偏頭痛 、幻肢痛を包含する。 化学物質乱用の中止は、喫煙中止並びに他のニコチン含有生成物の使用中止、 オピオイド、たとえばヘテロイン、コカイン及びモルフィンの使用中止及びベン ゾジアゼピン又はアルコールの使用中止を包含する。本発明の範囲で、“治療” とは禁断症状の治療、阻止、予防及び軽減及び節制並びに習慣性物質の自発的に 減少された摂取量をもたらす治療を包含する。 本発明は、特に次の化合物単独で又は組合せから成る： 式 〔式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、 Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、 アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシク ロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、 ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロ アリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換 されていてよいアリール又は アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロア ルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリ ール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換され ていてよい単環状５〜６員成ヘテロアリール基又は ベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロアリール基から成る二環 状ヘテロアリール基―これはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオ シクロアルコキシ、シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキ シ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及 び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によ って１回又はそれ以上置換されていてよい―である。〕 で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、あるいは その薬学的に容認された塩。 本発明の好ましい実施態様は、 ｎが、０又は１であり、 Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、 Ｒ¹がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、 チオアルコキシ、シクロアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオ キシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ 、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた 置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよいアリール又は アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ ニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオ キシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ Ｎ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より 成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい単 環状５〜６員成ヘテロアリール基又は ベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロアリール基から成る二環状 ヘテロアリール基―これはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロ アルコキシ、シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロ ゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６ 員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ 以上置換されていてよい―である、式１及び２の化合物―但し、この場合こ の化合物はヘキサヒドロ-2-(3-ピリジニル)-1H-アゼピン又はヘキサヒドロ- 1-メチル-2-(S)-(3-ピリジニル)-1H-アゼピンではない―である、式１及び ２の化合物である。 本発明の他の好ましい実施態様は、ｎが０又は１であり、Ｒが水素又はメチ ルであり、Ｒ¹が3-ピリジル、3-キノニル、6-チオエチル-3-ピリジル又は5-チ オエチル-3-ピリジルである、式１又は２の化合物。 本発明のその他の好ましい実施態様は、 (R,S)-1-H-2-(3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-H-2-(3-キノリニル)アザシクロオクタン； (R,S)-1-H-2-(6-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-H-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-H-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクタン； (R,S)-1-メチル-2-(3-キノリニル)アザシクロオクタン； (R,S)-1-メチル-2-(6-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-メチル-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-メチル-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクタン； 2-(3-ピリジル)アザシクロオクト-1-エン； 2-(3-キノリニル)アザシクロオクト-1-エン；又は 2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクト-1-エンである上記の化合物又 はその薬学的に容認された付加塩。 上記化合物又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を少なくとも １種の薬学的に容認されたキャリアー又は希釈剤と共に含有する薬剤。 ヒトを含めた動物生体の疾病―その疾病はニコチン性ＡＣｈレセプターモデュ レーターの活性に応答する−用薬剤の製造に、上記化合物を使用する方法。 治療される疾患が苦痛、中枢神経系の疾患、平滑筋収縮に起因する疾患、神経 変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状である、 上記化合物の使用方法である。 疾患が中枢神経系の疾患であり、この疾患がアルツハイマー病、パーキンソン 病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である、上記化合物を使用する方法 。 治療される疾患が化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状で あり、この化学物質乱用が喫煙又は他のニコチン含有物質の使用及びニコチン含 有生成物の使用の中止に起因する禁断症状である、上記使用方法。 ａ）式 （式中、ｎは上述の意味を有する。） の化合物と式Ｒ¹−Ｌｉ（式中Ｒ¹は上述の意味を有する。）の化合物を反応さ せて、式 （式中、ｎ及びＲ¹は上述の意味を有する。） の化合物を生じるか又は ｂ） （式中、Ｒ¹及びｎは上述の意味を有する。） の化合物を酸化して、式 （式中、Ｒ¹及びｎは上述の意味を有する。） の化合物を生じる工程から成ることを特徴とする、上記化合物の製造方法。 ヒトを含めた動物生体の疾病―その疾病はニコチンＡＣｈレセプターモデュレ ーターの活性に応答する―を治療する方法に於て、これを必要とする、ヒトを含 めた動物生体に上記化合物の治療上有効な量を投与する工程から成ることを特徴 とする、上記治療方法。 苦痛、中枢神経系の疾患、神経変性、炎症、化学物質乱用、耽溺性物質摂取の 中止に起因する禁断症状又は平滑筋収縮に起因する疾患を治療する、上記方法。 化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状―この化学物質乱用 は喫煙又は他のニコチン含有物質の使用及びニコチン含有生成物の使用の中止に 起因する禁断症状である―を治療する、上記方法。 中枢神経系の疾患―この疾患は、アルツハイマー病、パーキソン病、記憶機能 障害又は注意欠如機能高進障害である―を治療する、上記方法。 薬学的に容認された付加塩として、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、 酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビ ン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン 酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン-p-スルホン酸 塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸 塩が挙げられる。この様な塩を従来公知の方法で製造する。 他の酸、たとえばギ酸―これ自体、薬学的に容認されない―は、本発明の化合 物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造 に適している。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。 アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル及び ヘキシルを包含するがこれに限定されない；メチル、エチル、プロピル及びイソ プロピルが好ましい基である。 シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示し、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含するがこれ に限定されない。 アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する 基を示すが、たとえばエテニル、1,2-又は2,3-プロペニル、1,2-、2,3-又は3,4- ブテニルに限定されない。 アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する 基を示すが、たとえばエチニル、1,2-又は2,3-プロピニル、1,2-又は2,3-又は3 ．4-ブチニルに限定されない。 シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し 、たとえばシクロプロピルメチルを示す。 アルコキシはＯ-アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。 シクロアルコキシはＯ-シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは上述 の意味を有する。 チオアルコキシはＳ-アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する 。 チオシクロアルコキシはＳ-シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは 上述の意味を有する。 アミノはＮＨ₂又はＮＨ-アルキル又はＮ-(アルキル)₂であり、この際アルキル は上述の意味を有する。 単環状5-又は6-員成ヘテロアリール基は、1,2,3又は4個のヘテロ原子を含有し 、これはたとえばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5 -イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾー ル-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソ チアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4- オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾ ール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル 、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3 -イル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イ ミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、 2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ビリミジニ ル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピ ラジニル及び3-ピラジニル及び1-ピラゾリル、3-ピラゾリル及び4-ピラゾリルを 含む。 ５〜６員成単環状ヘテロアリール基及び融合されたベンゼン環から成る二環状 ヘテロアリールは、ベンゼン環にに融合される、上述の単環状５〜６員成ヘテロ アリール基を意味し、たとえば2-、3-、4-、5-、6-、7-ベンゾフラニル、1-、2- 、4-、5-ベンズイミダゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-インドリル、2-、3-、4- 、5-、6-、7-、8-キノリニル及び1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-イソキノリニルが 含まれる。 アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル及びナフチルである。 アリールオキシは−Ｏ−アリールであり、この際アリールは上述の意味を有す る。 本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶 剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒 和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられ る。 本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が 異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって認識されている ことであろう。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてその すべての混合物を包含する。 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することに よって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への 他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく 。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ-又はｌ-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、 又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割す ることができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化 されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（ −）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸と を反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明 の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカ ルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者 に明白である。この様な方法は、Jaques J．Collet A，及びWilen S，“Enantio mers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley及びSons,ニューヨーク(1981 )中に記載されている。 光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができ る。 本発明の化合物を類似化合物の製造に有用な通常の方法によって及び下記例に 記載する様に製造することができる。 本発明の方法で使用される出発化合物は公知であるか又は市販化合物から公知 の方法で製造することができる。 本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。 ここに記載された反応生成物は、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、 クロマトグラフィー等によって単離される。 生物学 脳中のニコチン性ＡＣｈレセプターは、骨格筋中に見い出されるレセプターと 異なるサブユニットから成る５つの部分から成る構造である。哺乳類中の８種の α-サブユニット(α2-α9)及び３種のβ-サブユニット(β2-β4)の存在は、分っ ている。 ニコチンに高い親和性を有する主なサブタイプは、３種のα₄サブユニット及 び２種のβ₂サブユニットから成る。 ニコチン性ＡＣｈレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、下記の様に 、³Ｈ-エピバチジン結合、³Ｈ-α-ブンガロトキシン結合及び³Ｈ-シチジン結合 の試験管内阻害に関して３つのテストで調べる。³Ｈ-シチジン結合の試験管内阻害 ニコチンへの高い親和性を有する主なサブタイプはα₄及びβ₂サブユニットか ら成る。後者のタイプのnAChRsを、ニコチンアゴニスト³Ｈ-シチジンによって選 択的に標識することができる。 組織調製：他に明記しない限り、０〜４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（ 150-250g）から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて 120mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ₂及び2.5mM ＣａＣｌ₂を含有す るトリス、ＨＣｌ(50mM，pH7.4)１５ｍｌ中で２０秒間ホモジナイズする。ホモ ジナートを１０分間27.000×gで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮 な緩衝液中で再懸濁し、２秒間遠心分離する。最終ペレットを新鮮な緩衝液（原 組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。 検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及 び³Ｈ-シチジン（最終濃度１ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、２℃で９０分間イ ンキュベートする。非特異的結合を(−)-ニコチン（１００μM、最終濃度）を用 いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え、吸 引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ちに氷 冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチ レーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を 差し引いたものである。 ³Ｈ-α-ブンガロトキシン結合ラット脳の試験管内阻害 α-ブンガロトキシンは、ElapidaeヘビBungarus multicinctusの毒液から単離 されたペプチドであり(Mebs等，Biochem．Biophys．Res．Commun.，44(3)，711( 1971))、神経単位-及び神経筋-ニコチンレセプターに対して高い親和性を有する 。上記トキシンはそこで強力なアンタゴニストとして作用する。³Ｈ-α-ブンガ ロトキシンは、ラット脳内できわめてまれな分布パターンをもってラット脳中の 単一部位に結合する(Clarke等，J．Neurosci．5，1307-1315(1985))。 ³Ｈ-α-ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα₇サブユニットイソホルム 及び神経筋接合部中に見い出されるα₁イソホルムによって産生されるｎＡＣｈ Ｒを標識する（Changeaux，Fidia Res．Found．Neurosci．Found．Lect 4， 21-168(1990)）。機能上、卵母細胞中に発現するα₇ホモ-オリゴマーは、神経筋 レセプターよりも大きいカルシウム浸透性を有し、ある場合にはＮＭＤＡチャン ネルよりも大きいカルシウム浸透性を有する(Seguela等，J．Neurosci．13，596 -604(1993))。 組織調製：他に明記しない限り、０〜４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（ 150-250g）から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて １１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄及び２． ５ｍＭ ＣａＣｌ₂を含有する２０ｍＭヘペス(Hepes)緩衝液(pH7.5)１５ｍｌ中 で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を１０分間27.000×gで遠心分離する 。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間27.000×gで 遠心分離して２回洗滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新鮮な緩 衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。 検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及 び³Ｈ-ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７℃で ２時間インキュベートする。非特異的結合を(−)-ニコチン（１ｍＭ、最終濃度 ）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷ヘペス緩衝液５ｍ ｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくと も６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩 衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレー ション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し 引いたものである。 ³Ｈ-α-エピパチジン結合の試験管内阻害 エピパチジンは、EcuadoranカエルEpipedobates tricolorの皮膚から予め単離 され、神経単位ニコチンレセプターに対して高い親和性を有することが見い出さ れたアルカロイドである。このアルカロイドはそこで強力なアゴニストとして作 用する。³Ｈ-エピバチジンは、ラット脳内で２つの部位に結合し、そのうちの１ つは神経単位二コチンレセプターと一致する薬理学的特徴及び類似の脳領域分布 を有する(Hougling等，Mol．Pharmacol．48，280-287(1995))。 ³Ｈ-エピバチジンに対する高い親和性結合部位はニコチンレセプターのα₄ β₂サブタイプに最も確実に結合する。低い親和性部位の同一性はまだ知られて いない；これが第二ニコチンレセプターを又は同一レセプター中で第二部位を示 すのか分らない。α-ブンガロトキシンの³Ｈ-エピバチジン結合部位への競合に 無力であることは、測定されたどちらの部位もα₇サブユニットから成るニコチ ンレセプターを示さないことから分かる。 組織調製：他に明記しない限り、０〜４℃で調製を行う。雄性ウスターラット(1 50-250g)から得られた前脳（÷小脳）をウルトラタラックスホモジナイザーを用 いてトリス、ＨＣｌ(５０ｍＭ，ｐＨ7.4)２０ｍｌ中で１０〜２０秒間ホモジナ イズする。組織懸濁液１０分間27.000×gで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレ ットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で１０分間27.000×gで遠心分離して３回洗滌し 、最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり４００ｍｌ）中に再懸濁し、 結合検定に使用する。 検定法：ホモジナート２．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液０．１００ ｍｌ及び³Ｈ-エピバチジン（最終濃度０．３ｎＭ）０．１００ｍｌに加え、混合 し、室温で６０分間インキュベートする。非特異的結合を(−)-ニコチン（３０ μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンブルを氷冷緩 衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（ 少なくとも２０分管０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直 ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体 シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的 結合を差し引いたものである。 結果をＩＣ₅₀値として示し、これは放射能リガンド結合を５０％阻害する濃度 （μＭ）である。 以下に、本発明の化合物の１種に対するテスト結果を示す； （化合物番号は例に対応する。） 薬剤 他の観点によれば、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規 薬剤を提供する。 治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、粗化合物の形で投与するのも可 能であるが、有効成分を場合により生理学的に容認された塩の形で１種又はそれ 以上の佐剤(adjuvant)、賦形剤(excipient)、キャリヤー及び（又は）希釈剤と 共に薬剤中に添加するのが好ましい。 好ましい実施態様によれば、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に 容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び 場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャ リヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でな いという意味で容認されていなければならない。 本発明の薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮 、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注 入 に適する形を包含する。 通常の佐剤、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及ひその 単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶 液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、 経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含 む）用滅菌注射溶液の形で使用することができる。この様な薬剤及びその単位投 薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分の存在又は不在下 で含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計 画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下 記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物質の薬学的に 容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ ル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈 剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効 成分との混合物中にある。 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合 され、所望の形態と大きさに圧縮される。 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。 “製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する キャリヤーによって含まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化 材料を用いる有効物質の調製を含むことを意図する。同様にカッシエ及びロゼン ジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与 に適する固形で使用することができる。 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。 次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ て固化する。 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有 するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー として製造する。 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水-プロピレ ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ ール水溶液中の溶液として調製することができる。 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は 連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填 された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共 に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは 有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば 発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ い。 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着 色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造 することができる。 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及 び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。 表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション として又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえは適する 増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。 ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以 上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア 又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、 及ひ適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー によって直接に投与する。薬剤は単-又は多様-投薬形で供給される。点滴器又は ピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する患 者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量し て噴霧するスプレーポンプによって達成される。 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に 有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計 量バルブの供給によって調節される。 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳 糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース 及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。 通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形 で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存在 し、これから粉末の吸入器によって投与する。 呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン 又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来 公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。 所望の場合、有効成分の遊離を維持するのに適した製剤を使用する。 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適 する量を含有する単位投薬形に更に分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、 薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及 び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、 カッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの 適する数であってよい。 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が好ましい製剤である。 投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年令、体重及び症状 、並びに投与経路、投薬形及び養生法、及び所望の結果によって調整されねばな らない。単位投薬量あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜 １００ｍｇ、もっとも好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する薬剤が治療的処置 に適すると現在考えられている。 満足な結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ ｋｇｐ．ｏ．ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は、約１ ０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、 約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ ．である。 治療法 本発明の化合物は、重要なニコチン性ＡＣｈレセプターモデュレーターであり 、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びニコチン性ＡＣｈレ セプターモデュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。この 化合物を、中枢神経系の疾病、障害又は症状の治療、阻止、予防又は軽減に使用 することができる。たとえば神経変性疾患、認知又は記憶機能障害、アルツハイ マー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラト ゥレット症候群、注意欠除機能高進障害、不安、うつ病、躁病、躁うつ病、精神 分裂病、強迫障害、神経性食欲不振症の様な摂食障害、過食及び肥満症、ナルコ レプシー、侵害受器、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ-痴呆、老人性痴呆、 末梢神経障害、学習欠損、認知欠陥、注意欠除、自閉症、失読症、遅発性ジスキ ネ ジー、運動高進症、てんかん、食欲高進、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労 症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候 群、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、無言症及びトリコチロマニアである 。 本発明の化合物を、たとえば次の様な炎症性症状の治療に使用することもでき る：ニキビ及び酒さの様な炎症性皮膚症状、クローン(Chron's)病、炎症性腸疾 患、潰瘍性大腸炎、下痢。 本発明の化合物を、たとえば次の様な平滑筋収縮に関連する疾病に使用するこ ともできる：けいれん性疾患、狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てん かん、遅発性ジスキネジー、運動高進症。 本発明の化合物を、たとえば次の様な苦痛の治療に使用することもできる：慢 性、急性及び再帰性苦痛、術後苦痛、偏頭痛、幻肢痛。 本発明の化合物を、たとえば次の様な化学物質乱用の中止を援助するために使 用することもできる：喫煙中止並びに他のニコチン含有生成物の使用中止、オピ オイド、たとえばヘロイン、コカイン及びモルフィンの使用中止及びベンゾジア ゼピン又はアルコールの使用中止。本発明の範囲で、“治療”とは禁断症状の阻 止、予防及び軽減及び節制のような適切な治療並びに耽溺性物質の自発的に減少 された摂取量をもたらす治療を意味する。 適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象と なる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に 基づいて０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ／日である。 Ｉ．ｐ．は公知の投与経路である腹腔内を意味する。 Ｐ．ｏ．は公知の投与経路である経口を意味する。 次の例によって本発明を詳述するが本発明はこれによって限定されない。 例 通則：空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水 溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下 に蒸発する。 1-アザ-1-クロロオクタン 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(4％，500ml)に、アザシクロオクタン(20.0g,177 mmol)を１０℃で滴加する。混合物を５分間１０℃で攪拌し、４回エチルエーテ ル(60ml)で抽出する。粗生成物を３４−３６℃で、１mmHgで蒸留して精製する。 収量１７．２ｇ，６９％。 1-アザ-オクト-1-エン 1-アザ-1-クロロオクタン(17.2g，121mmol)、カリウムスーパーオキシド(19.0 g，267mmol)、18-クラウン-6-エーテル(0.25g，0.95mmol)の混合物を室温で一晩 攪拌する。 3-ブロモ-5-チオエトキシピリジン ナトリウムチオエトキシド(5.86g，69.6mmol)、3,5-ジブロモピリジン(15.0g, 63.3mmol)及びジメチルスルホキシド(75ml)の混合物。この混合物を９０℃で２ 時間攪拌する。水酸化ナトリウム(300ml，1M)を加え、混合物を２回ジエチルエ ーテル(100ml)で抽出する。ジクロロメタン溶離剤を用いてシリカゲル上でクロ マトグラフィー分離して、目的化合物が油状物として得られる。 収量８．５５ｇ，５８％。 3-ブロモ-6-チオエトキシピリジン ナトリウムチオエトキシド(7.81g，92.9mmol)、2,5-ジブロモピリジン(20.0g, 84.4mmol)及びジメチルスルホキシド(100ml)の混合物。混合物を２０℃で一晩攪 拌する。水酸化ナトリウム(300ml，1M)を加え、混合物を２回ジエチルエーテル( 200ml)で抽出する。溶離剤としてジクロロメタン：石油エーテル（１：２）を用 いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が油状物として得 られる。収量１６．８ｇ，８５％。 方法Ａ 1a:(R,S)-1-H-2-(3-ピリジル)アザシクロオクタンフマル酸塩 t-ブチルリチウム(142.8ml，242.8mmol)を無水ジエチルエーテル中の3-ブロモ ピリジン(19.2g，121.4mmol)に−８５〜−９５℃で加える。混合物を０．５時間 、−９５℃で攪拌する。1-アザ-オクト-1-エンの粗混合物を不活性雰囲気下に濾 過し、次いで無水ジエチルエーテルを濾過し、濾液を−９０〜−９５℃で反応混 合物に加える。混合物を０．５時間−９０℃で攪拌する。温度を−４０℃に達し させ、水(15ml)を徐々に加える。反応混合物を室温に達しさせ、１５時間攪拌す る。水酸化ナトリウム(200ml，0.5M)を加え、相を分離する。水相を３回ジエチ ルエーテルで抽出する。集められた有機相を、溶剤としてジクロロメタン及びエ タノール（９：１）でシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。収 量１２．６ｇ，５４％。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル 及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得られる。融点（Ｍｐ）１４１ −１４２℃。 2a:(R,S)-1-H-2-(3-ピリジル)アザシクロヘプタンフマル酸塩 方法Ａに従って製造。Mp 130-131℃．文献Tetrahedron Lett.，1901(1978)から 公知。 3a:(R,S)-1-H-2-(3-キノリニル)アザシクロオクタンフマル酸塩 方法Ａに従って製造。Mp 172-174℃． 4a:(R,S)-1-H-2-(6-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタンフマル酸塩 方法Ａに従って製造。Mp 140-142℃． 5a:(R,S)-1H-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタンフマル酸塩 方法Ａに従って製造。Mp 159-161℃． 6a:(R,S)-1-H-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクタン 方法Ａに従って製造。油状物として単離。 方法Ｂ 1b:(R,S)-1-メチル-2-(3-ピリジル)アザシクロオクタン (R,S)-1-H-2-(3-ピリジル)アザシクロオクタン(4.0g，21.0mmol)、ホルムアル デヒド(6.3g,37％)及びギ酸(10.6g，88％)の混合物を１６時間還流する。混合物 を蒸発乾固し、水酸化ナトリウム(50ml)を加え、２回酢酸エチル(30ml)で抽出す る。生成物を油状物として単離する。収量４．０ｇ，９３％． 2b:(R,S)-1-メチル-2-(3-キノリニル)アザシクロオクタン 方法Ｂに従って製造。油状物として単離。 3b:(R,S)-1-メチル-2-(6-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン 方法Ｂに従って製造。油状物として単離。 4b:(R,S)-1-メチル-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン 方法Ｂに従って製造。油状物として単離。 5b:(R,S)-1-メチル-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクタンフマル酸 塩 方法Ｂに従って製造。Mp 143.5-145.5℃． 方法Ｃ 1c:2-(3-ピリジル)アザシクロオクト-1-エン (R,S)-1-H-2-(3-ピリジル)アザシクロオクタン(2.0g，10.5mmol)を次亜塩素酸 ナトリウム水溶液に１０℃で滴加し、５分間攪拌する。混合物を３回ジクロロメ タン(30ml)で抽出する。粗生成物を一晩減圧下に乾燥し、水酸化ナトリウム：(R ,S)-1-クロロ-2-(3-ピリジル)-アザシクロオクタン(2.1g，9.3mmol)をカリウム スーパーオキシド(1.46g，20.6mmol)及び18-クラウン-6-エーテル(0.30g,1.1mmo l)とテトラヒドロフラン中で混合し、室温で２日間攪拌する。水酸化ナトリウム 水溶液（100ml,1M）を加え、混合物を酢酸エチル(40ml)で２回抽出する。粗生成 物を、溶剤としてジクロロメタン及びエタノール及び濃アンモニア水(89：9：1) を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して精製する。目的化合物を油 状物として単離する。収量０．４０ｇ，２３％。 2c:2-(3-キノリニル)アザシクロオクト-1-エンフマル酸塩 方法Ｃに従って製造。Mp 169-171℃． 3c:2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクト-1-エン 方法Ｃに従って製造。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 25/34 25/34 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 225/02 Ｃ０７Ｄ 225/02 401/04 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ニールセン・シモン・フェルトベーク デンマーク国、ＤＫ―2600 グロストル プ、スメデラント 26ベー、ニューロサー アチ・アクティーゼルスカブ (72)発明者 ニールセン・エルゼベート・エーステルガ ート デンマーク国、ＤＫ―2600 グロストル プ、スメデラント 26ベー、ニューロサー アチ・アクティーゼルスカブ 【要約の続き】 から選はれた置換基によって１回又はそれ以上置換され ていてよい―である。〕で表わされる化合物、そのすべ ての対掌体又はそのすべての混合物、あるいはその薬学 的に容認された塩に関する。本発明の化合物はニコチン 性ＡＣｈレセプターリガンドとして有効である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 〔式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、 Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、 アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、チオシク ロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、 ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロ アリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換 されていてよいアリール又は アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレン ジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリ ール基より成る群から選はれた置換基によって１回又はそれ以上置換され ていてよい単環状５〜６員成ヘテロアリール基又は ベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロアリール基から成る二環 状ヘテロアリール基―これはアルキル、シグロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チ オシクロアルコキシ、シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオ キシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び 単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によっ て１回又はそれ以上置換されていてよい―である。〕 で表わされる化合物―但しこの際この化合物は 7-フエニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン； ヘキサヒドロ-2-フエニル-1H-アゼピン； 1-n-ブチルヘキサヒドロ-2-フエニル-1H-アゼピン； ヘキサヒドロ-2-(R)-フエニル-1H-アゼピン； ヘキサヒドロ-2-(3-ピリジニル)-1H-アゼピン； 3,4,5,6-テトラヒドロ-7-(3-ピリジニル)-2H-アゼピン； ヘキサヒドロ-1-メチル-2-フエニル-1H-アゼピン； オクタヒドロ-1-メチル-2-フエニル-アゾシン； ヘキサヒドロ-1-メチル-2-(S)-(3-ピリジニル)-1H-アゼピン； 7-(3,4-ジメトキシフエニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン； 2-(3,4-ジメトキシフエニル)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン；又は ヘキサヒドロ-2-(メチルフエニル)-1H-アゼピンでない―、そのすべての対掌 体又はそのすべての混合物、あるいはその薬学的に容認された塩。 ２．ｎが、０又は１であり、 Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、 Ｒ¹がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、 チオアルコキシ、シクロアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオ キシ、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ 、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた 置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよいアリール又は アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ ニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロアルコキシ、メチレンジオ キシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、 ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６員成ヘテロアリール基よ り成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい 単環状５〜６員成ヘテロアリール基又は ベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロアリール基から成る二環状 ヘテロアリール基―これはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオシクロ アルコキシ、シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールオキシ、ハロ ゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール及び単環状５〜６ 員成ヘテロアリール基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ 以上置換されていてよい―である、請求の範囲１記載の化合物―但し、この場 合この化合物はヘキサヒドロ-2-(3-ピリジニル)-1H-アゼピン又はヘキサヒド ロ-1-メチル-2-(S)-(3-ピリジニル)-1H-アゼピンではない―。 ３．ｎが０又は１であり、Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ¹が3-ピリジル、3-キ ノリニル、6-チオエチル-3-ピリジル又は5-チオエチル-3-ピリジルである、請 求の範囲１又は２記載の化合物。 ４．(R,S)-1-H-2-(3-ピリジル)アザシクロオクタン； (R,S)-1-H-2-(3-キノリニル)アザシクロオクタン； (R,S)-1-H-2-(6-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-H-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-H-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクタン； (R,S)-1-メチル-2-(3-キノリニル)アザシクロオクタン； (R,S)-1-メチル-2-(6-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-メチル-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロヘプタン； (R,S)-1-メチル-2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクタン； 2-(3-ピリジル)アザシクロオクト-1-エン； 2-(3-キノリニル)アザシクロオクト-1-エン；又は 2-(5-チオエチル-3-ピリジル)アザシクロオクト-1-エン； あるいはその薬学的に容認された付加塩である、請求の範囲１ないし３のいず れかに記載の式１の化合物。 ５．請求の範囲１ないし４のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に容認 された付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリ ヤー又は希釈剤と共に含有する薬剤。 ６．ヒトを含めた動物生体の疾病―その疾病はニコチン性ＡＣｈレセプターモデ ュレーターの活性に応答する―用薬剤の製造に、請求の範囲１ないし４のいず れかに記載の化合物を使用する方法。 ７．治療される疾患が苦痛、中枢神経系の疾患、平滑筋収縮に起因する疾患、神 経変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状であ る、請求の範囲６記載の使用方法。 ８．治療される疾患が中枢神経系の疾患であり、この疾患がアルツハイマー病、 パーキンソン病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である、請求の範囲 ７記載の化合物を使用する方法。 ９．疾患が化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状であり、こ の化学物質乱用が喫煙又は他のニコチン含有物質の使用およびニコチン含有生 成物の使用の中止に起因する禁断症状である、請求の範囲７記載の使用方法。 10．ａ）式 （式中、ｎは請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物と式Ｒ¹−Ｌｉ（式中Ｒ¹は請求の範囲１記載の意味を有する。）の化 合物を反応させて、式 （式中、ｎ及びＲ¹は上述の意味を有する。） の化合物を生じるか又は ｂ）式 （式中、Ｒ¹及びｎは上述の意味を有する。） の化合物を酸化して、式（式中、Ｒ¹及びｎは上述の意味を有する。） の化合物を生じる工程から成ることを特徴とする、請求の範囲１ないし４のい ずれかに記載の化合物の製造方法。 11．ヒトを含めた動物生体の疾病―その疾病はニコチンＡＣｈレセプターモデュ レーターの活性に応答する―を治療する方法に於て、これを必要とする、ヒト を含めた動物生体に請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の化合物の治療上 有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法。 12．苦痛、中枢神経系の疾患、平滑筋収縮に起因する疾患、神経変性、炎症、化 学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状を治療する、請求の範 囲１１記載の方法。 13．化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状―この化学物質乱 用は喫煙又は他のニコチン含有物質の使用及びニコチン含有生成物の使用の中 止に起因する禁断症状である―を治療する、請求の範囲１２記載の方法。 14．中枢神経系の疾患―この疾患はマルツハイマー病、パーキンソン病、記憶 機能障害又は注意欠除機能高進障害である―を治療する、請求の範囲１２記載 の方法。