DE1174793B

DE1174793B - Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-Phenyl-granatanen und ihren Hydrohalogeniden

Info

Publication number: DE1174793B
Application number: DEB69603A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Otto Dold; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-11-13
Filing date: 1962-11-13
Publication date: 1964-07-30
Also published as: AT248032B

Description

Verfahren zur Herstellung von 3a-Phenylgranatanen und ihren Hydrohalogeniden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3a-Phenyl-granatanen der allgemeinen Formel I in der R Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- bzw. Aralkylreste und R' Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellt, und ihren Hydrohalogeniden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 3-Phenyl-granatene-(2) der allgemeinen in Gegenwart vonHydrierungskatalysatoren mitWasserstoff behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Granatane mit Halogenwasserstoffsäuren umsetzt.
Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur unter Normaldruck durchgeführt. In einigen Fällen hat es sich aber als zweckmäßig erwiesen, bei leicht erhöhten Temperaturen und etwas erhöhtem Druck zu arbeiten; jedoch sollten zu hohe Temperaturen und Drücke vermieden werden, da sonst auch der Benzolkern hydriert wird.
Zur Herstellung von am Stickstoffatom unsubstituierten Granatanen verwendet man vorteilhaft N-Benzylgranatene und führt die katalytische Hydrierung bei leicht erhöhten Temperaturen und Drücken durch. Dabei wird nicht nur die olefinische Doppelbindung abgesättigt, sondern auch der Benzylrest hydrogenolytisch abgespalten.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Phenylgranatene-(2) der Formel 11 können hergestellt werden, indem man die entsprechenden N-substituierten Norgranatanone-(3) mit Phenyllithium umsetzt und die erhaltenen 3ß-Phenyl-granatanole-(3a) mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt. Das vorstehend angegebene Herstellungsverfahren für die 3-Phenylgranatene-(2) ist nicht Gegenstand der Erfindung.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3a-Phenyl-granatane der Formel I besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit dem Angriffspunkt im Zentralnervensystem. Als Ursache für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ entfernt. Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathiocomimetica verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.
Die neuen Granatane wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel 1-Phenyl-2-pyrrolidinopentan-hydrochlorid verglichen. Die Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.) vorgenommen wurde. Hierbei ergab sich, daß die neuen Verbindungen ebenso wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminuten volumens führen. Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regulationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die notwendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatanen durch eine primäre Vergrößerung des Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten Verbindung eine sehr starke Frequenzzunahme des Herzens vorliegt; die gleichzeitige Verminderung des Auswurfvolumens pro Herzschlag führt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.
Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylen-tetrazol und ß,ß-Pentamethylen-y-hydroxy-natriumbutyrat besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen und Katzen in Urethannarkose, während die genannten Verbindungen in dieser Versuchsanordnung selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.
Die Verfahrensprodukte können bei der Behandlung der Hypotonie Verwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 3a-Phenyl-granatan 10 g 3-Phenyl-granaten-(2) werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck unter Schütteln hydriert. Es werden etwa 1000 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird heiß abgesaugt und danach das Filtrat eingeengt. Man erhält 9,8 g 3-Phenyl-granatan (97°/p Ausbeute); die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 107 bis 109°C. Das durch die Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 242 bis 244°C (umkristallisiert aus Methyläthylketon). Beispiel 2 N-Äthyl-(3a)-phenyl-norgranatan 16,2g N-Äthyl-3-phenyl-granaten-(2) werden in 200 ml Alkohol gelöst und 4 g Raney-Nicket zugefügt. Man hydriert in einer Schüttelapparatur bei Zimmertemperatur und Normaldruck, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15,3 g N-Äthyl-(3a)-phenyl-granatan vom F. 56 bis 58'C; die Ausbeute beträgt 94,70/". Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 129 bis 131'C. Beispiel 3 N-(ß-Phenäthyl)-(3a)-phenyl-norgranatan Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch die Hydrierung von N-(ß-Phenäthyl)-3-phenyl-norgranatan-(2) in 87,5°/Qiger Ausbeute N-(ß-Phenäthyl)-(3x)-phenyl-norgranatan vom F. 66 bis 67°C (aus Methanol). Hydrochlorid: F. 260 bis 262°C (aus Isopropanol).
Beispiel 4 (3oc)-(p-Tolyl)-granatan 16g 3-(p-Tolyl)-granaten-(2) werden in 150m1 Äthanol gelöst, 3 g Raney-Nickel zugegeben und in einer Schütteltemperatur unter Erwärmen auf etwa 50°C (mittels einer Rotlichtlampe) bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 14,8 g (3a)-(p-Tolyl)-granatan vom F. 72 bis 74°C; die Ausbeute beträgt 91,7°/a. das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 213 bis 215°C. Beispiel 5 (3--,)-Phenyl-norgranatan 23g N-Benzyl-3-phenyl-norgranaten-(2) werden in 500m1 Äthanol gelöst, 4 g Raney-Nickel zugefügt und im Autoklav bei 70°C und 7 Atm. hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Methylenchlorid ausgewaschen. Durch das Einengen des Filtrats erhält man 7,3 g 3a-Phenylnorgranatan in Form des Hydrochlorids; die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei etwa 330°C. Beispiel 6 5,3g 3-Phenyl-granaten-(2) werden in 100m1 Eisessig gelöst und mit 0,5 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur hydriert. Innerhalb 25 Minuten wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt. Man erhält als Rückstand 3,5g(65,5 °/p derTheorie) 3a-Phenylgranatan vom Schmp. 107 bis 109°C (nach der Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 3a-Phenylgranatanen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoffatome oder niedere Alkyl-bzw. Aralkylreste und R' Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellt, und ihren Hydrohalogeniden,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Phenylgranatene-(2) der allgemeinen Formel in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Granatane mit Halogenwasserstoff säuren umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 800 481; B. H e 1 w i g , Moderne Arzneimittel, 1961, S. 716 bis 717. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.