DE2449113C3 - 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4 (3H)-chinazolinon - Google Patents
2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4 (3H)-chinazolinonInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon
(nachfolgend als »Chinazolinonderivat [I] bezeichnet), dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen und therapeutische Zubereitungen aus diesen Verbindungen und pharmazeutisch
verträglichen Trägern.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als Zentiralmuskelrelaxantien,
schwach wirkende Tranquilizer, Krampfmittel, Analgetika und/oder Antientzündungsrnittel eignen. Wie
aus dei folgenden Tabelle I hervorgeht, ist die Zentralmuskelentspannungsaktivität
des Chinazolinonderivats [I] um ungefähr das 22- bis 29fache stärker als
diejenige von Mephenesin (chemische Bezeichnung: 3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol) und um ungefähr das
8- bis lOfache stärker als diejenige von Chlormezanon (chemische Bezeichnung: 2 - (p - Chlorphenyl) - tetrahydro-3-methyl-4H-l,3-thiazin-4-on-l
,1-dioxid). Im Vergleich zu bekannten Muskelrelaxantien zeichnet
sich das Chinazoltnonderivat {I] darüber hinaus durch
eine größere Sicherheit infolge seiner geringeren Nebenwirkungen und/oder Toxizität aus. Beispielsweise
zeigen Mephenesin und Chlormezanon, die bekannten Muskelrelaxantien, eine potente hypnotische
Aktivität, die eine typische Nebenwirkung darstellt Demgegenüber besitzt das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat
eine relativ geringe hypnotische Aktivität und ist bezüglich des Verhältnisses der muskelrelaxierenden
Aktivität zur hypnotischen Aktivität dem Mephenesin und Chlormezanon üoerlegen.
I η ο u e et al. schreiben, daß 2-Fluormethyl-3-(-otolyl)-4(3H)-chinazolinon
sowie 2-Fluormethyl-3-(otolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazoliiQon
als hypnotische Mittel geeignet sind (vgl. die japanische Patentanmeldung Nr. 81910/1971, die unter der Nummer 48483/1972
offengelegt worden ist). B r e u e r et al. geben an, daß
so 2-Methyl-3-(o-tolyO-6-amino-4(3H)-chinazoIinon
eine muskelrelaxierende Wirksamkeit besitzt (vgl. Arzneimittelforschung,
21 [1971], Nr. 2, 238 bis 243 sowie die US-PS 3317 388). Im Vergleich zu diesen bekannten
Chinazolinonen eignet sich das Chinazolinonderivat [I] mehr als Zentralmuskelrelaxans, und zwar
infolge seiner stärkeren Aktivität, seines größeren therapeutischen Index und/oder seiner größeren Sicherheit.
Wie beispielsweise aus der Tabelle I hervorgeht, ist die muskelrelaxierende Aktivität des Chinazolinonderivats
[I] um ungefähr das. 3- bis 7fache stärker als diejenige des 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinons.
Das 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H-chinazolinon besitzt zwar eine relativ starke muskelrelaxierende
Aktivität, das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat [I] ist jedoch dem bekannten Chinazolincn
bezüglich der Sicherheit um ungefähr das 7fache überlegen, d. h. bezüglich des Verhältnisses der
Wirksamkeit der muskelrelaxierenden Aktivität zu der akuten Toxizität.
| Aktivität, EDM | wirkung | Toxizität |
| (mg/kg) | hypnotische | LD„ |
| Aktivität, | (mg/kg) | |
| HD„ | ||
| (mg/kg) |
(A) (B) (C) (D)
(E) D/A D/B D/C E/A E/B E/C
Erfindungsgemäßes Chinazo- 20,7 19,3 22,4 53,1
linonderivat [I]
(Stand der Technik)
2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)- 138,4 58,9 67,5 87,3
chinazolinon
2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro- >
100 > 100 > 100 > 4(3H)-chinazolinon
2-MethyI-3-(o-tolyl)-6-amino- 24,0 22,5 22,5 33,7
(3H)-chinazolinon
Mephenesin
Chlormezanon
Chlormezanon
527,3 551,2 497,8 824,1 207,5 156,2 221,6 385,5
528,0 1,57 2,75 2,37 25,5 27,4 23,6
710,0 0,63 1,48 1,29 5,1 12,1 10,5
1,40 1,49 1,49 3,7 3,9 3,9
2020.0 1,56 1,50 1,66 3,8 3,7 4,1
1340.1 1,86 2,47 1,74 6,5 8,6 6,1
Bemerkungen:
(A) Die Aktivität wird nach der Ziehmethode bestimmt
Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht 10, 20 sowie 30 Minuten nach der Verabreichung
werden die Mäuse an den Vorderpfoten an einen Metalldraht mit einem Durchmesser von 1 mm gehängt Die ED50 des Wirkstoffs
wird an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die von dem Draht innerhalb von 10 Sekunden
herunterfallen.
(B) Die Aktivität wird nach der Methode der geneigten Platte bestimmt. Ein Wirkstoff wird oral
an Mäuse verabreicht 15, 30 und 45 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse in den
Mittelpunkt eines Leinenstoffes mit einer Länge von 60 cm und einer Breite von 50 cm gestellt
wobei der Stoff unter einer Neigung von 60° angeordnet ist Die ED50 des Wirkstoffs wird an
Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die innerhalb von 1 Minute von dem Leinenstoff abrutschen.
(C) Die Aktivität wird nach der Methode des sich drehenden Stabes bestimmt Ein Wirkstoff wird
oral an Mäuse verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse während einer
Zeitspanne von 2 Minuten auf sich drehende Stäbe mit einem Durchmesser von 3,5 cm gesetzt,
wobei sich die Stäbe mit 14 UpM drehen. Die ED50 des Wirkstoffs wird an Hand der Anzahl
der Mäuse bestimmt, die zweimal von den Stäben während des Tests herabfallen.
(D) Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. Die hypnotische Aktivität des Wirkstoffs wird
an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, welche den Aufrichtreflex während einer Zeitspanne von
mehr als 20 Sekunden verlieren. Die HD50 des
Wirkstoffes wird als die Dosis bestimmt, die erforderlich ist, um einen Verlust des Aufrichtreflexes
bei 50% der Mäuse zu erzeugen.
(E) Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. Die 50%ige lethale Dosis (LD50) des Wirkstoffes
wird an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die 72 Stunden nach der Verabrreichung eingehen.
Therapeutischer Index und Sicherheit: Der Index sowie die Sicherheit werden aus den ED50-, HD50- und
LD50-Werten, die in der Tabelle I angegeben sind, berechnet.
Das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat [I] besitzt eine ausgeprägte beruhigende, krampfhemmende
sowie analgetische Wirksamkeit. Wie aus der folgenden Tabelle II hervorgeht, beträgt die Antikardiazolaktivität
(ED50) des Chinazolinonderivats, welche als
die verhindernde Wirkung gegenüber einem durch Kardiazol induzierten, von Krämpfen begleiteten Tod
von Mäusen ermittelt wird, ungefähr das 2fache gegenüber derjenigen von Chlormezanon. Die anagetische
Aktivität (ED50), die an Hand der Essigsäure-Krümmethode
ermittelt wird, ist offensichtlich stärker als diejenige von Chlormezanon. Die Antikardiazolaktivität
des Chinazolinonderivats [I] ist ebenfalls um das 3,6- und 1,1-fache größer als diejenige
des 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinons bzw. des 2-MethyI-3^(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinons.
Darüber hinaus besitzt das Chinazolinonderivat [I] eine ausgeprägte antiinflammatorische
Aktivität. Wie aus der Tabelle II hervorgeht, verhindert das Chinazolinonderivat [I] ein durch Caraghenin
induziertes ödem in einem Ausmaß von 28%. wenn es oral an Ratten mit einer Dosis von 30 mg/kg
verabreicht wird. Unter den gleichen Bedingungen sind demgegenüber 200 mg Mefenamsäure (chemische Bezeichnung:
N-(2,3-XylyI)anthranilsäure) erforderlich,
um eine 28 %ige Verminderung des Caraghenin induzierten
Ödems zu bewirken.
| Tabelle II | Antikardi- | 3-(o-tolylH(3H)- | 16,9 | Analgetische Antiinfiam- |
| Verbindungen | azolaktivität | chinazolinon | Aktivtät, matorische | |
| EDM | 2-Methyl- | ED40 Aktivität | ||
| (mg/kg) | 3-(o-tolyl)- | (rag/kg) (%) | ||
| 15,7 | 6-amino-4(3H)- | 599,8 | 11,8 28 | |
| Erfindungs | chinazolinon | 28,8 | ||
| gemäßes Chin | Mephenesin | |||
| azolinonderi | Chlormezanon | Antikardiazolaktivität | ||
| vat [I] | Bemerkungen: | |||
| (Stand der | ||||
| Technik) | 56,1 | 42,1 - | ||
| 2-Fluor.nethyl- | ||||
| 10,0 — | ||||
| _ _ | ||||
| 257,6 — | ||||
Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung werden
125 mg Kardiazol subkutan in die Mäuse injiziert. Die ED50 des Wirkstoffs wird aus der Anzahl
der Mäuse bestimmt, die gegenüber einem Kardiazol induzierten, von Krämpfen begleiteten
Tod 60 Minuten nach der Injektion des Kardiazols geschützt sind.
Analgetische Aktivität
Eine l%ige Essigsäurelösung wird intraperetoneal an Mäuse in eine Dosis von 10 mg/kg
nach einer oralen Verabreichungg eines Wirkstoffs injiziert, worauf die Anzahl der Krümmungsbewegungen
pro Maus während einer Zeitspanne von 5 Minuten gezählt wird, und zwar beginnend 10 Minuten nach dem Einspritzen der
Essigsäure. Die ED50 des Wirkstoffs wird als die
Dosis ermittelt, die eine 50%ige Verminderung der durch Essigsäure induzierten Krümmungsbewegungen bewirkt.
Antiinflammatorische Aktivität
Ein Wirkstoff wird oral an Ratten in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Einer Vergleichsgruppe
wird oral eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Nach 1 Stunde wird eine 1 %ige
Caragheninlösung subkutan in die Ratten durch die Fußsohle der hinteren Beine mit einer Dosis
von 0,5 ml/Ratte injiziert. Dann wird das VoIu-
men der hinteren Beine der VergleichsÜere sowie gestellt werden. Diese Reduktionsreaktion wird vorder
behandelten Tiere 3 Stunden nach der zugsweise in Gegenwart einer konzentrierten Halogen-Caraghenininjektion
gemessen. Die schützende wasserstoffsäure (beispielsweise in Gegenwart konzen-Wirkung
(%) des Wirkstoffs gegenüber einem inerter Chlorwasserstoffsaure) bei einer Temperatur
Caraghenin induzierten Ödem wird daraus be- 5 von 0 bis 50°_C durchgeführt. Methanol, Äthanol,
rechnet. Isopropanol, Athei sowie Tetrahydrofuran eignen
sich als Reaktionslösungsmittel.
Das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat [I] kann Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung
für eine pharmazeutische Verwendung entweder als des erfindungsgemäßen Chinazolinondenvats [I]:
freie Base oder als Salz eingesetzt werden. Pharma- io
zeutisch verträgliche Säureadditionssalze des Chin- Beispiel 1
üzolinonderivats [I] sind beispielsweise das Hydro-
chlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Eine Mischung aus 2,0 g (0,00o4 Mol) 2-FIuor-Phosphat,
Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzol- methyl-3-(o-tolyI)-6-nitro-4(3H)-chinazoIinon, 0,2 g
sulfonat, p-Toluolsulfonat und Sulfanilat. Das Chin- 15 eines in einer Menge von 5% auf Kohlenstoff abgeazolinonderivat
[I] kann in Form einer pharmazeu- schiedenen Palladiums sowie 100 ml Essigsäure werden
tischen Zubereitung für eine enterale oder parenteral während einer Zeitspanne von 30 Minuten in Wasser-Verabreichung
eingesetzt werden. Die tägliche Dosis stoffgas geschüttelt. Der Anfangswasserstoffgasdruck
des Chinazolinonderivats [I], die für eine pharmazeu- wird auf 21 kg eingestellt. Die Mischung wird mit
tische Verwendung geeignet is., kann zwischen 1 und 20 einer Infrarotlampe während der Reaktion erhitzt
200 mg/kg und insbesondere zwischen 3 und 100 mg/kg Nachdem diese Reaktion während einer Zeitspanne
schwanken. Die bevorzugteste tägliche Dosis des Chin- von 30 Minuten abgelaufen ist, wird der Wasserstoffazolinonderivats
[I], die für die enterale Verabrei- gasdruck auf 0,42 atü vermindert. Nach dem Abchung
geeignet ist. kann zwischen 5 und 50 mg/kg kühlen der Mischung wird diese zur Entfernung des
liegen. Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße 25 Katalysators fiiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung
Chinazolinonderivat [I] in Verbindung oder in Mi- von Essigsäure eingedampft. Der erhaltene Rückstand
schung mit einem pharmazeutischen Träger verwendet wird in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung
werden, der für eine enterale oder parenterale Ver- wird mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidabreichung
geeignet ist. Der ausgewählte Träger lösung sowie mit Wasser nacheinanderfolgend gesollte
ein solcher sein, welcher nicht mit dem Chin- 30 waschen. Dann wird die Lösung getrocknet und zur
azolinonderivat [I] reagiert. Geeignete Träger sind Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf
beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natrium- diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 2 ml
chlorid. Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird durch
Öle, Benzylalkohol oder Pflanzengummis. Die phar- eine Säule geschickt, die mit 200 g Kieselgel gefüllt ist.
mazeutische Zubereitung kann in einer festen Dosie- 35 Die Kieselgelsäule wird mit Äthylacetat/Benzol (1:1)
rungsform vorliegen, beispielsweise in Form einer eluiert. Dann wird das Eluat zur Entfernung des
Tablette, einer überzogenen Tablette, einer Pille oder Lösungsmittels eingedampft. Die erhaltenen rohen
Kapsel, sie kann ferner eine flüssige Dosierungsform Kristalle werden mit Isopropyläther gewaschen und
sein, beispielsweise eine Lösung, Suspension oder aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,95 g
Emulsion. Die pharmazeutische Zubereitung kann 4° 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazosterilisiert
sein, ferner kann sie gegebenenfalls Hilfs- linon. Ausbeute: 52,5%, F. 195 bis 1960C.
stoffe enthalten, wie Schutzmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel. Infrarotabsorptionsspektrum:
Erfindungsgemäß kann das Chinazolinonderivat [1] „flüssiges Paraffin (cm-1): 3470,3370,1670,1630.
dadurch hergestellt werden, daß man 2-Fluormethyl- 45 max
3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon in an sich bekannter Weise reduziert. NMR-Spektrum:
3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon in an sich bekannter Weise reduziert. NMR-Spektrum:
Die erfindungsgemäße Reduktion des 2-Fluor- δ in CDCl3: 2,11 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,91 (d,2H,
methyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinons läßt J = 47 HZ), 6,95 bis 7,70 (m, 7H).
sich in einfacher Weise bewerkstelligen. Beispielsweise 50 fjvdrochlorid ·
wird das Chinazolinonderivat [I] durch eine kataly- „ wi..'Wü.r/7 * <>
tische Hydrierung von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyI)-6-ni- R 205 bls 208 C (ZeT^tzung).
tro-4(3H)-chinazolinon hergestellt. Die katalytisch Infrarotabsorptionsspektrum:
Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators in ,,flüssiges Paraffin (cm-1): 2400,1668.1617,1488.
einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Beispiele 55 max e
für geeignete Katalysatoren sind Palladium, das auf
Kohlenstoff abgeschieden ist, Raney-Nickel, od. dgl. p-Toluolsulfonat:
Die Reaktion wird vorzugsweise unter einem Druck F. 125 bis 128°C (Zersetzung),
durchgeführt, der zwischen Atmosphärendruck und
7 atü schwankt, sowie bei einer Temperatur von 10 60 Infrarotabsorptionsspektrum:
bis 100°C. Tetrahydrofuran, Essigsäure, 10%ige ??flüssiges Paraffin (cm"1): 3350,1690,1613,1490.
Chlorwasserstoffsäure sowie 10%ige Bromwasser- max.
stoffsäure eignen sich als Reaktionslösungsmittel.
stoffsäure eignen sich als Reaktionslösungsmittel.
Wahlweise kann das erfindungsgemäße Chinazolinon- Beispiel 2
derivat [I] durch Behandeln von 2-Fluormethyl- 65
3-(o-tolyl)-6-nitro*4(3H)-chinazolinon mit einem Re- Eine Mischung aus 2,0 g 2-FluormethyI-3-(o-tolyl)-
duktionsmittel, beispielsweise einem mehrwertigen 6-nitro-4(3H)-chinazoIinon, 0,2 g eines in einer Menge
Metallhalogenid (beispielsweise Zinn(II)-chlorid) her- von 5 % auf Kohlenstoff abgeschiedenen Palladiums
sowie 100 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure wird bei 400C während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden
in Wasserstoffgas geschüttelt. Der Anfangsdruck des Wasserstoffgases wird auf 3,4 atü eingestellt. Nach
der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und zur Entfernung des Katalysators nitriert. Das Filtrat wird
mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung
wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene
Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 1,3 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon
werden erhalten. Ausbeute 72%, F. 195 bis 1960C.
2,5 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon werden in 40 ml Methanol suspendiert. Eine
Lösung von 6,0 g Zinn(IT)-chlorid in 6,0 ml einer kon-
zentrierten Chlorwasserstoffsäure wird tropfenweise bei 5 bis 1O0C während einer Zeitspanne von 15 Minuten
zugesetzt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten
gerührt, worauf während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird, Nach
der Reaktion ist die Mischung in eine klare Lösung übergegangen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung
wird mit 0,25 g Aktivkohle entfärbt. 200 ml Wasser
ο sowie 100 ml Chloroform werden der Lösung zugesetzt. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonat
neutralisiert, gerührt und nitriert, um undurchlässige Materialien zu entfernen. Die Chloroformschicht wird
abgetrennt, getrocknet und dann zur Trockne konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird
mit 15 ml Isopropanol kristallisiert. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Man
erhält 1,9 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon.
Ausbeute: 84%, F. 195 bis 196°C.
Claims (3)
1. 2-Fluonnethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-cbjnazolinon
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H>chinazolinon
in an sich bek?anter Weise reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung
in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Therapeutische Zubereitung, bestehcnü aus
einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11551273 | 1973-10-15 | ||
| JP48115512A JPS5215599B2 (de) | 1973-10-15 | 1973-10-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2449113A1 DE2449113A1 (de) | 1975-04-24 |
| DE2449113B2 DE2449113B2 (de) | 1976-05-20 |
| DE2449113C3 true DE2449113C3 (de) | 1977-01-13 |
Family
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