DE2449113B2 - 2-fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino- 4 (3h)-chinazolinon - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon (nachfolgend als »Chinazolinonderivat [I] bezeichnet), dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und therapeutische Zubereitungen aus diesen Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Trägern.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als Zentralmuskelrelaxantien, schwach wirkende Tranquilizer, Krampfmittel, Analgetika und/oder Antientzündungsmittel eignen. Wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht, ist die Zentralmuskelentspannungsaktivität des Chinazolinonderivats [I] um ungefähr das 22- bis 29fache stärker als diejenige von Mephenesin (chemische Bezeichnung: 3-(o-Tolyioxy)-l,2-propandiol) und um ungefähr das 8- bis lOfache stärker als diejenige von Chlormezanon (chemische Bezeichnung: 2 - (p - Chlorphenyl) - tetra-113

hydro-.l-methyMH-U-thiazin-^on-U-dioxid). Im Vergleich zu bekannten Muskelrelaxantien zeichnet sich das Chinazolinonderivat [1] darüber h.naus durch eine größere Sicherheit infolge seiner geringeren Nebenwirkungen und/oder Toxiz.tät aus. Beispielsweise zeigen Mephenesin und Chlormezanon, die bekannten Muskelrelaxantien, eine potente hypnotische Aktivität, die eine typische Nebenwirkung darstellt. Demgegenüber besitzt das ernndungsgemaße Chinazolinonderivat eine relativ geringe hypnotische Aktivität und ist bezüglich des Verhältnisses der muskelrelaxierenden Aktivität zur hypnotischen Aktivität dem Mephenesin und Chlormezanon überlegen.

Tn ou e et al. schreiben, daß 2-Fluormethyl-3-(-otolvl)-4(3H)-chinazolinon sowie 2-Fluormethyl-3-(otolvn-6-nitro-4(3H)-chinazolinon als hypnotische Mittel geeignet sind (vgl. die japanische Patentanmeldung Nr 81910/1971 die unter der Nummer 48483/1972 offengelegt worden ist). Breuer * al geben an daß 2 - Methyl - 3 - (ο - tolyl) - 6 - amino - 4(3 H) - chinazol.non eine muskelrelaxierende Wirksamkeit besitzt (vgl. Arzneimittelforschung, 21 [1971], Nr 2, 238 bis 243 sowie die US-PS 3317 388). Im Vergleich zu^ diesen bekannten Chinazolinonen eignet sich das Chinazolinonderivat [I] mehr als Zentralmuskelrelaxans, und zwar infolge seiner stärkeren Aktivität, seines größeren therapeutischen Index und/oder seiner größeren Sicherheit Wie beispielsweise aus der Tabelle 1 hervorgeht, ist die muskelrelaxierende Aktivität des Chinazohnonderivats [I] um ungefähr das 3- bis 7fachc stärker als diejenige des 2-Fluormethyl-3-(o-tolyI)-4(3H)-chmazolinons Das 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H-chmazolinon besitzt 7war eine relativ starke muskelrelaxierende Aktivität, das ernndungsgemaße Chinazolinonderivat [I] ist jedoch dem bekannten Chinazolinon bezüglich der Sicherheit um ungefähr das 7fache überlegen, d. h. bezüglich des Verhältnisses der Wirksamkeit der muskelrelaxierenden Aktivität zu der akuten Toxizität.

Tabelle I

Verbindungen

Muskelrelaxierende Neben-

Aktivität, ED₆₀ (mg/kg)

wirkung Toxizität hypnotische LD₅₀ Aktivität, (mg/kg) HD₅₀
(mg/kg)

Akute Therapeutischer Sicherheits-Index

(A) (B) (C) (D) fE) D/A D/B D/C E/A E/B E/C

Erfindungsgemäßes Chinazo- 20,7 19,3 22,4 53,1

linonderivat [I]

(Stand der Technik)

2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)- 138,4 58,9 67,5 87,3 chinazolinon

2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro- > 100 > 100 > 100 > 4(3H)-chinazolinon

2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-amino- 24,0 22,5 22,5 33,7 (3H)-chinazolinon

528,0

1,57 2,75 2,37 25,5 27,4 23,6

Mephenesin
Chlnrmezanon

527,3 551,2 497,8 824,1 207,5 156,2 221,6 385,5 710,0 0,63 1,48 1,29 5,1 12,1 10,5

87,5 1,40 1,49 1,49 3,7 3,9 3,9

2020.0 1,56 1,50 1,66 3,8 3,7 4,1

1340.1 1,86 2,47 1,74 6,5 8,6 6,1

Jemerkungen:

(A) Die Aktivität wird nach der Ziehmethode bestimmt. Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 10, 20 sowie 30 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse an den Vorderpfoten an einen Metalldraht mit einem Durchmesser von 1 mm gehängt. Die ED₅₀ des Wirkstoffs wird an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die von dem Draht innerhalb von 10 Sekunden herunterfallen.

(B) Die Aktivität wird nach der Methode der geneigten Platte bestimmt. Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 15, 30 und 45 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse in den Mittelpunkt eines Leinensloffes mit einer Länge von 60 cm und einer Breite von 50 cm gestellt, wobei der Stoff unter einer Neigung von 60° angeordnet ist. Die ED₅₀ des Wirkstoffs wird an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die innerhalb von 1 Minute von dem Leinenstoff abrutschen.

(C) Die Aktivität wird nach der Methode des sich drehenden Stabes bestimmt. Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse während einer Zeitspanne von 2 Minuten auf sich drehende Stäbe mit einem Durchmesser von 3,5 cm gesetzt, wobei sich die Stäbe mit 14 UpM drehen. Die ED₅₀ des Wirkstoffs wird an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die zweimal von den Stäben während des Tests herabfallen.

(D) Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. Die hypnotische Aktivität des Wirkstoffs wird an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, welche den Aufrichtreflex während einer Zeitspanne von mehr als 20 Sekunden verlieren. Die HD₆₀ des Wirkstoffes wird als die Dosis bestimmt, die erforderlich ist, um einen Verlust des Aufrichi:- reflexes bei 50% der Mäuse zu erzeugen.

(E) Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. Die 50%ige lethale Dosis (LD₆₀) des Wirkstoffes wird an Hand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die 72 Stunden nach der Verabrreichiing eingehen. linonderivat [I] eine ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität. Wie aus der Tabelle II hervorgeht, verhindert das Chinazolinonderivat [I] ein durch Caraghenin induziertes Ödem in einem Ausmaß von 28%, wenn es oral an Ratten mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht wird. Unter den gleichen Bedingungen sind demgegenüber 200 mg Mefenamsäure (chemische Bezeichnung: N-(2,3-Xylyl)anthranilsäure) erforderlich, um eine 28%ige Verminderung des Caraghenin induzierten Ödems zu bewirken.

Tabelle II

Verbindungen Antikardi- Analgetische Antiinflam-

azolaktivität Aktivtät, matorische

ED₅₀ ED₅₄ Aktivität

(n.g/kg) (mg/kg) (%)

28

Erfindungs	15,7	11,8
gemäßes Chin-
20 azolinonderi-
vat [I]
(Stand der
Technik)
85 2-Fluormethyl-	56,1	42,1
3-(o-tolyl)-4(3H)-
chinazolinon
2-Methyl-	16,9	10,0
3-((MoIyI)-
30 6-amino-4(3H)-
chinazolinon
Mephenesin	599,8	—
Chlormezanon	28,8	257,6

35

40

45

Therapeutischer Index und Sicherheit: Der Index sowie die Sicherheit werden aus den ED₅₀-, HD₆₀- und LD₅₀-Werten, die in der Tabelle I angegeben sind, berechnet.

Das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat [I] besitzt eine ausgeprägte beruhigende, krampfhemmende sowie analgetische Wirksamkeit. Wie aus der folgenden Tabelle Il hervorgeht, beträgt die Antikardiazolaktivität (ED₆₀) des Chinazolinonderivatr., welche als die verhindernde Wirkung gegenüber einem durch Kardiazol induzierten, von Krämpfen begleiteten Tod von Mäusen ermittelt wird, ungefähr das 2fache gegenüber derjenigen von Chlormezanon. Die anagetische Aktivität (ED₅₀), die an Hand der Essigsäure-Krümmethode ermittelt wird, ist offensichtlich stärker als diejenige von Chlormezanon. Die Antikardiazolaktivität des Chinazolinonderivats [I] ist ebenfalls um das 3,6- und 1,1-fache größer als diejenige des 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinons bzw. des 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-amino~4(3H)-.-hina7olinons. Darüber hinaus besitzt das Chinazo-Bemerkungen:

Antikardiazolaktivität

Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung werden 125 mg Kardiazol subkutan in die Mäuse injiziert. Die ED₆₀ des Wirkstoffs wird aus der Anzahl der Mäuse bestimmt, die gegenüber einem Kardiazol induzierten, von Krämpfen begleiteten Tod 60 Minuten nach der Injektion des Kardiazols geschützt sind.

Analgetische Aktivität

Eine l%ige Essigsäurelösang wird intraperetoneal an Mäuse in eine Dosis von 10 mg/kg nach einer oralen Verabreichungg eines Wirkstoffs injiziert, worauf die Anzahl der Krümmungsbewegungen pro Maus während einer Zeitspanne von 5 Minuten gezählt wird, und zwar beginnend 10 Minuten nach dem Einspritzen der Essigsäure. Die ED₆₀ des Wirkstoffs wird als die Dosis ermittelt, die eine 50%iee Verminderung der durch Essigsäure induzierten Krümmungsbewegungen bewirkt.

Antiinflammatorische Aktivität

Ein Wirkstoff wird oral an Ratten in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Einer Vergleichsgruppe wird oral eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Nach 1 Stunde wird eine 1 %ige Caragheninlösung subkutan in die Ratten durch die Fußsohle der hinterer. Beine mit einer Dosis von 0,5 ml/Ratte injiziert. Dann wird das VoIu-

men der hinteren Beine der Vergleichstiere sowie der behandelten Tiere 3 Stunden nach der Caraghenininjektion gemesstn. Die schützende Wirkung (%) des Wirkstoffs gegenüber einem Caraghenin induzierten ödem wird daraus berechnet.

Das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat [1] kann für eine pharmazeutische Verwendung entweder als freie Base oder als Salz eingesetzt werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze des Chinazolinonderivals [I] sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Sulfanilat. Das Chinazolinonderivat [I] kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für eine entente oder parenterale Verabreichung eingesetzt werden. Die tägliche Dosis des Chinazolinonderivats [I], die für eine pharmazeutische Verwendung geeignet ist, kann zwischen 1 und 200 mg/kg und insbesondere zwischen 3 und 100 mg/kg ichwanken. Die bevorzugteste tägliche Dosis des Chinazolinonderivats [I], die für die enterale Verabreichung geeignet ist, kann zwischen 5 und 50 mg/kg liegen. Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat [I] in Verbindung oder in Mi- «ch'ing mit einem pharmazeutischen Träger verwendet werden, der für eine enterale oder pareuterale Verabreichung geeignet ist. Der ausgewählte Träger sollte ein solcher sein, welcher nicht mit dem Chinazolinonderivat [I] reagiert. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol oder Pflanzengummis. Die pharmazeutische Zubereitung kann in einer festen Dosierungsform vorliegen, beispielsweise in Form einer Tablette, einer überzogenen Tablette, einer Pille oder Kapsel, sie kann ferner eine flüssige Dosierungsform sein, beispielsweise eine Lösung, Suspension oder Emulsion. Die pharmazeutische Zubereitung kann Sterilisiert sein, ferner kann sie gegebenenfalls Hilfs-Stoffe enthalten, wie Schutzmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel.

Erfindu;igsgemäß kann das Chinazolinonderivat [I] dadurch hergestellt werden, daß man 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon in an sich bekannter Weise reduziert.

Die erfindungsgemäße Reduktion des 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinons läßt sich in einfacher Weise bewerkstelligen, beispielsweise so wird das Chinazolinonderivat [I] durch eine katalytische Hydrierung von 2-Fluormethyl-3-(o-toIyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon hergestel't. Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Palladium, das auf Kohlenstoff abgeschieden ist, Raney-Nickel, od. dgl. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einem Druc^ durchgeführt, der zwischen Atmosphärendruck und 7 atü schwankt, sowie bei einer Temperatur von 10 bis 100⁰C. Tetrahydrofuran, Essigsäure, 10%ige ChlorwasserstofTsäurs sowie 10%ige Bromwasserstoffsäure eignen sich als Reaktionslösungsmittcl. Wahlweise kann das erfindungsgemäue Chinazolinonderivat [I] durch Behandeln von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise einem mehrwertigen Metallhalogenid (beispielsweise Zinn(II)-chlorid) hergestellt werden. Diese Reduktionsreakiion wird vorzugsweise in Gegenwart einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure (beispielsweise in Gegenwart konzentrierter Chlorwasserstoffsäure) bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C durchgeführt. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther sowie Tetrahydrofuran eignen sich als ReaktionslösungsmiUel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des erfindungsgemäßen Chinazolinonderivats [I]:

Beispiel 1

Eine Mischung aus 2,0 g (0,0064 McI) 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon, 0,2 g eines in einer Menge von 5 % auf Kohlenstoff abgeschiedenen Palladiums sowie 100 ml Essigsäure werden während einer Zeitspanne von 30 Minuten in Wasserstoffgas geschüttelt. Der Anfangswasserstoffgasdruck wird auf 21 kg eingestellt. Die Mischung wird mit einer Infrarotlampe während der Reaktion erhitzt. Nachdem diese Reaktion während einer Zeitspanne von 30 Minuten abgelaufen ist, wird der Wasserstoffgasdruck auf 0,42 atü vermindert. Nach dem Abkühlen der Mischung wird diese zur Entfernung des Katalysators fiiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung von Essigsäure eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wird mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung sowie mit Wasser nacheinanderfolgend gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 2 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird durch eine Säule geschickt, die mit 200 g Kieselgel gefüllt ist. Die Kieselgelsäule wird mit Äthylacetat/Benzol (1: 1) eluiert. Dann wird das Eluat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die erhaltenen rohen Kristalle werden mit Isopropyläther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,95 g 2- Fluormethyl- 3 -(o-tolyl)- 6-amino-4(3H)-chinazolinon. Ausbeute: 52,5%, F. 195 bis 196°C.

Infrarotabsorptionsspektrum:

^flüssiges Paraffin (cm-¹): 3470,3370,1670,1630. max.

NMR-Spektrum:

<5 in CDCl₃: 2,11 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,91 (d, 2H, J = 47 HZ), 6,95 bis 7,70 (m, 7H).

Hydrochlorid:

F. 205 bis 208⁰C (Zersetzung).

Infrarotabsorptionsspektrum:

^flüssiges Paraffin (cm-¹): 24(X), 1668,1617,1488. max.

p-Toluolsulfonat:

F. 125 bis 128°C (Zersetzung).

Infrarotabsorptionsspektrum:

^flüssiges Paraffin (cm-'): 3350,1690,1613,1490. max.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 2,0 g 2-FluormelhyI-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon, 0,2 g eines in einer Menge von 5% auf Kohlenstoff abgeschiedenen Palladiums

sowie 100 ml einer 10%igen ChlorwasserstofTsäure wird bei 40°C während einer Zeilspanne von 1,5 Stunden in WasserstofTgas geschüttelt. Der Anfangsdruck des Wasserstoffgases wird auf 3,4 atü eingestellt. Nach der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise cilialtene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 1,3 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon werden erhalten. Ausbeute 72%, F. 195 bis 196⁰C.

Beispiel 3

2,5 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon werden in 40 ml Methanol suspendiert. Eine Lösung von 6,0 g Zinn(ll)-chlorid in 6,0 ml einer konzentrierten ChlorwasserstofFsäure wird tropfenweise bei 5 bis 10⁰C während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt, worauf während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Nach der Reaktion ist die Mischung in eine klare Lösung übergegangen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird mit 0,25 g Aktivkohle entfärbt. 200 ml Wasser

ίο sowie 100 ml Chloroform werden der Lösung zugesetzt. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, gerührt und filtriert, um undurchlässige Materialien zu entfernen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und dann zur Trockne konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit 15 ml Isopropanol kristallisiert. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Man erhält 1,9 g 2-Fluormcthyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon. Ausbeute: 84%, F. 195 bis 196°C.

«09521/

Claims (3)

24 Patentansprüche:

1.2- Fluormethyl - 3 - (ο - tolyij - 6 - amino - 4 (3 H)-chinazolinon und dessen pharmazeutisch vertragliehe Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon in an sich bekannter Weise reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

3. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.