DE2449113A1

DE2449113A1 - 2-fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino4(3h)-chinazolinon

Info

Publication number: DE2449113A1
Application number: DE19742449113
Authority: DE
Inventors: Ichizo Inoue; Ryuichi Ishida; Takashi Ochiai; Toyonari Oine; Junichi Tani; Yoshihisa Yamada
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1973-10-15
Filing date: 1974-10-15
Publication date: 1975-04-24
Also published as: GB1476698A; JPS5215599B2; FR2247246A1; DE2449113B2; JPS5064283A; BE853031Q; CH605831A5; US3966731A; FR2247246B1

Description

2U9113

Die Erfindung betrifft ein neues Chinazolinonderivat sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon (nachfolgend als "Chinazolinonderivat /ij bezeichnet). Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Es wurde gefunden, daß das Chinazolinonderivat [jj gemäß vorliegender Erfindung sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon sich als Zentralmuskelrelaxantien, schwach wirkende Tranquilizer, Krampfmittel, Analgetika und/ oder Antientzündungsmittel eignen. Wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht, ist die Zentralmuskelentspannungsaktivität des Chinazolinonderivats fl] um ungefähr das 22- bis 29-fache stärker als diejenige von Mephenesin (chemische Bezeichnung: 3-(o-Tolyloxy)-1,2-propandiol) und um ungefähr das 8- bis 10-fache stärker als diejenige von Chlormezanon (chemische Bezeichnung: 2-(p-Chlqrphenyl)tetrahydro-3-methyl-4H-1,3-thiazin-4-on-1,1-dioxid). Im Vergleich zu bekannten Muskelrelaxantien zeichnet sich das Chinazolinonderivat /17 darüber hinaus durch eine größere Sicherheit infolge seiner geringeren Nebenwirkungen und/oder Toxizität aus. Beispielsweise zeigen Mephenesin und Chlorrnezanon, die bekannten Muskelrelaxantien, eine potente hypnotische Aktivität, die eine typische Nebenwirkung darstellt. Demgegenüber besitzt das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat eine relativ geringe hypnotische Aktivität und ist bezüglich des therapeutischen Index um ungefähr das 2-fache dem Mephenesin und Chlormezanon überlegen (wobei unter dem therapeutischen Index das Verhältnis der Wirksamkeit der muskelrelaxierenden Aktivität gegenüber der hypnotischen Aktivität zu verstehen ist).

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Inoue et al. schreiben, daß 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H) chinazolinon sowie 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H) chinazolinon als hypnotische Mittel geeignet sind (vgl. die japanische Patentanmeldung Nr. 81910/1971, die unter der Nummer 48483/1972 offengelegt worden ist). Breuer et al. geben an, daß 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon eine muskelrelaxierende Wirksamkeit besitzt (vgl. Arzneimittelforschung 2± (1971), Nr. 2, 238 - 243 sowie die US-PS 3 317 388). Im Vergleich zu diesen bekannten Chinazolinonen eignet sich das Chinazolinonderivat flj mehr als Zentralmuskelrelaxans, und zwar infolge seiner stärkeren Aktivität, seines größeren therapeutischen Index und/oder seiner größeren Sicherheit. Wie beispielsweise aus der Tabelle I hervorgeht, ist die muskelrelaxierende Aktivität des Chinazolinonderivats [ij um ungefähr das 3- bis 7-fache stärker als diejenige des 2-^Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4 (3H)-chinazolinons. Das 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon besitzt zwar eine relativ starke muskelrelaxierende Aktivität, das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat Ixj ist jedoch offensichtlich dem bekannten Chinazolinon bezüglich der Sicherheit um ungefähr das 7-fache überlegen, d. h. bezüglich des Verhältnisses der Wirksamkeit der muskelrelaxierenden Aktivität zu der akuten Toxizität.

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Verbindungen

Tabelle I

Muskelrelaxierende Aktivität, ED₅₀ (mg/kg)

Nebenwirkung

(A)

(B)

(C)

HD₁

₅₀

akute Toxizität therapeutischer Sicherheit ^

(E)

erfindungsgemäßes
Chinazolinonderivat [I]

20,7 19,3

22,4

528,0

1,57 2,75 2,37 25,5 27,4 23,6

509I	(Stand der Technik)	138,4	58,9	67,5	87,3	710,
317/	2-Fluormethyl-3- (o~tolyl)-4(3H)- chinazolinon	>100	>100	>100	>100	„
1162	2-Fluarmethyl-3~ (o-tolyl) -δ-nitro- 4 (3H) -chinazolinon	24,0	22,5	22,5	33,7	87,5
	2-Methyl-3-(0- tolyl)-6-amino-4- (3H) -chinazolinon	527,3	551,2	497,8	824,1	2020,0
	Mephenesin	207,5	156,2	221,6	385,5	1340,1
	Oilormezanon

0,63 1,48 1,29 5,1 12,1 10,5

1,40 1,49 1,49 3,7 3,9 3,9 1,56 1,50 1,66 3,8 3,7 4,1 1,86 2,47 1,74 6,5 8,6 6,1

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Bemerkungen:

(A) Die Aktivität wird nach der Ziehmethode bestimmt» Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 10, 20 sowie

30 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse an den Vorderpfoten an einen Metalldraht mit einem Durchmesser von 1 mm gehängt. Die ED,-₀ des Wirkstoffs wird anhand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die von dem Draht innerhalb von 10 Sekunden herunterfallen.

(B) Die Aktivität wird nach der Methode der geneigten Platte bestimmt. Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 15, 30 und 45 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse in den Mittelpunkt eines Leinenstoffes mit einer Länge von 60 cm und einer Breite von 50 cm gestellt, wobei der Stoff unter einer Neigung von 60° angeordnet ist. Die ED₅₀ des Wirkstoffs wird anhand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die innerhalb von 1 Minute von dem Leinenstoff abrutschen.

(C) Die Aktivität wird nach der Methode des sich drehenden Stabes bestimmt. Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung werden die Mäuse während einer Zeitspanne von 2 Minuten auf sich drehende Stäbe mit einem Durchmesser von 3,5 cm gesetzt,, wobei sich die Stäbe mit 14 Upm drehen. Die ED₅₀ des Wirkstoffs wird anhand der Anzahl der Mäuse bestimmt, die zweimal von den Stäben während des Tests herabfallen.

(D) Ein wirkstoff word oral an Mäuse verabreicht. Die hypnotische Aktivität des Wirkstoffs wird anhand der Anzahl der Mäuse bestimmt , welche den Aufrichtreflex während einer Zeitspanne von mehr als 20 Sekunden verlieren. Die HD_CA des Wirkstoffes wird

OU

als die Dosis bestimmt, die erforderlich ist, um einen Verlust des Aufrichtreflexes bei 50 % der Mäuse zu erzeugen.

(E) Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. Die 50 %ige lethale Dosis (LDj-q) des Wirkstoffes wird anhand der Anzahl

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der Mäuse bestimmt, die 72 Stunden nach der Verabreichung eingehen.

Therapeutischer Index und Sicherheit: Der Index sowie die Sicherheit werden aus den ED₅₀-, ^HD5q~ ^unc^ Tabelle I angegeben sind, berechnet.

hext werden aus den ED₅₀-, HD₅₀- und LD_5Q-Werten, die in der

Das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat /Ij besitzt eine ausgeprägte beruhigende, krampfhemmende,sowie analgetische Wirksamkeit. Wie aus der folgenden Tabelle II hervorgeht, beträgt die Antikardiazolaktivität (ED₅₀) des Chinazolinonderivats, welche als die verhindernde Wirkung gegenüber einem durch Kardiazol induzierten, von Krämpfen begleiteten Tod von Mäusen ermittelt wird, ungefähr das 2-fache gegenüber derjenigen von Chlormezanon. Die anagetische Aktivität (ED₅₀), die anhand der Essigsäure-Krümmethode ermittelt wird, ist offensichtlich stärker als diejenige von Chlormezanon. Die Antikardiazolaktxvität des Chinazolinonderivats ^ij ist ebenfalls um das 3,6- und 1,1-fache größer als diejenige des 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinons bzw. des 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chonazolinons. · Darüber hinaus besitzt das Chinazolinonderivat flj eine ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität, Wie aus der Tabelle II hervorgeht, verhindert das Chinazolinonderivat /I/ ^ein durch Caraghenin-induziertes ödem in einem Ausmaß von 28 %, wenn es oral an Ratten mit einer Dosis von 30 mg/ kg verabreicht wird. Unter den gleichen Bedingungen sind demgegenüber 200 mg Mefenamsäure (chemische Bezeichnung: N-(2,3-Xylyl)antrhranilsäure) erforderlich, um eine 25 %ige Verminderung des Caraghenin-induzierten Ödems zu bewirken.

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Tabelle II

Verbindungen Antikardiazol- analgetische antiinflammatori-

aktivität, Aktivität, sehe Aktivität ED₅₀ (mg/kg) ED₅₀ (mg/kg)

erfindungsgemäßes Chinazolinonderivat ClJ 15,7 11,8 28 %

(Stand der Technik)

2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinon 56,1 42,1 -

2-Methyl-3-(o-tolyl) -6-amino-4(3H)-

chinazolinon 16,9 10,0

Mephenesin 599,8

Chlormezanon 28,8 257,6

Bemerkungen:

Antikardiazolaktivität

Ein Wirkstoff wird oral an Mäuse verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung werden 125 mg Kardiazol subkutan in die Mäuse injiziert. Die ED₅₀ des Wirkstoffs wird aus der Anzahl der Mäuse bestimmt, die gegenüber einem Kardiazol-induzierten, von Krämpfen begleiteten Tod 60 Minuten nach der Injektion des Kardiazols geschützt sind.

Analgetische Aktivität

Eine 1 %ige Essigsäurelösung wird intraperetoneal an Mäuse in einer Dosis von 10 mg/kg nach einer oralen Verabreichung eines Wirkstoffs injiziert, worauf die Anzahl der Krümmungsbewegungen pro Maus während einer Zeitspanne von 5 Minuten gezählt wird, und zwar beginnend 10 Minuten nach dem Einspritzen der Essigsäure. Die ED₅₀ des Wirkstoffs wird als die Dosis ermittelt, die eine 50 %ige Verminderung der durch Essigsäure induzierten Krümmungs-

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bewegungen bewirkt.

Antiinflammatorische Aktivität

Ein Wirkstoff wird oral an Ratten in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Einer Vergleichsgruppe wird oral eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Nach 1 Stunde wird eine 1 %ige Caragheninlösung subkutan in die Ratten durch die Fußsohle der hinteren Beine mit einer Dosis von 0,5 ml/Ratte injiziert. Dann wird das Volumen der hinteren Beine der Vergleichstiere sowie der behandelten Tiere 3 Stunden nach der Caraghenininjektion gemessen. Die schützende Wirkung (%) des Wirkstoffs gegenüber einem Caraghenin-induzierten ödem wird daraus berechnet.

Das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat fz] kann für eine pharmazeutische Verwendung entweder als freie Base oder als Salz eingesetzt werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze des Chinazolinonderivats fl] sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Sulfanilat. Das Chinazolinonderivat flj kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für eine enterale oder parenterale Verabreichung eingesetzt werden. Die tägliche Dosis des Chinazolinonderivats[l], die für eine pharmazeutische Verwendung geeignet ist, kann zwischen 1 und 200 mg/kg und insbesondere zwischen 3 und 100 mg/kg schwanken. Die bevorzugteste tägliche Dosis des Chinazolinonderivats /I_-/, die für eine enterale Verabreichung geeignet ist, kann zwischen 5 und 50 mg/kg liegen. Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat fl] in Verbindung oder in. Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verwendet werden, der für eine enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Der ausgewählte Träger sollte ein solcher sein, welcher nicht mit dem Chinazolinonderivat L IJ reagiert. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol oder Gums. Die pharmazeutische Zubereitung kann in einer festen Dosierungsf'orm vorliegen, beispielsweise in Form einer Tablette, einer über-

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zogenen Tablette, einer Pille oder Kapsel, sie kann ferner eine flüssige Dosierungsform sein, beispielsweise eine Lösung, Suspension oder Emulsion. Die pharmazeutische Zubereitung kann sterilisiert sein, ferner kann sie gegebenenfalls Hilfsstoffe enthalten, wie Schutzmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel.

Erfindungsgemäß kann das Chinazolinonderivat / jj in der Weise hergestellt werden, daß N-(2-Ämino-5-nitrobenzoyl)-o-toluidin /II/ mit Fluoressigsäure TlII_-J oder einem funktionellen Derivat davon kondensiert wird, das erhaltene N-(2-Fluoracetamido-5-nitrobenzoyl) o-toluidin /iVj unter Erzeugung von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon /v_/ dehydralisiert wird und anschließend das Chinazolinon j_ Vj reduziert wird.

Die vorstehend angegebenen erfindungsgemäßen Reaktionen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:

CH

+ Fluoressigsäure /JII.7 oder ein funktionelles Derivat davon

NH,

'NHCOCII₂F ClV]

■Reduktion

Ci]

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Die Kondensationsreaktion von N-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-o-toluidin /il/ ^mi-t Fluoressigsäure [LJlJ oder einem funktioneilen Derivat davon läßt sich in üblicher Weise durchführen. Beispielsweise kann die Kondensationsreaktion der Verbindung /ll.7mit Fluoressigsäure / HI/ iⁿ Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N¹-Carbonylimidazol oder dgl, werden vorzugsweise als Dehydratisierungsmittel verwendet. Dimethylformamid sowie Dimethylacetamid eignen sich als Reaktionslösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 15 und 100⁰C durchgeführt. Wahlweise kann die Kondensationsreaktion der Verbindung [ll] mit dem funktionellen Derivat von Fluoressigsäure / III_7 in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Organische Basen, wie beispielsweise Pyridin und Triätlvyiiamin, sowie anorganische Basen, wie beispielsweise Alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, können als Säureakzeptoren verwendet werden. Tetrahydrofuran sowie Dioxan eignen sich als Reaktionslösungsmittel. Bevorzugte Beispiele für funktionelle Derivate von Fluoressigsäure sind das entsprechende Säureanhydrid sowie Säurehalogenide (beispielsweise Chlorid oder Bromid). Wird Fluoressigsäureanhydrid verwendet, dann ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 15 und 100⁰C durchzuführen. Wird andererseits ein Fluoracetylhalogenid eingesetzt, dann ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 5O⁰C auszuführen.

Die anschließende Dehydratisierungsreaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß N-(2-Fluoracetamido-5-nitrobenzoyl)-otoluidin / IV_7 mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt wird. Geeignete Beispiele für Dehydratisierungsmittel sind Essigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure sowie Alkylpolyphosphate. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 15O⁰C durchgeführt.

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Die Reduktionsreaktion des 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H) chinazolinon £vj läßt sich in einfacher Weise bewerkstelligen. Beispielsweise wird das Chinazolinonderivat £Ί] durch eine katalytische Hydrierung von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H) chinazolinon hergestellt. Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmospiiäre durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Palladium, das auf Kohlenstoff abgeschieden ist, Raney-Nickel oder dgl. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einem Druck durchgeführt, der zwischen Atmosphärendruck und 7 atü (100 psi) schwankt, sowie bei einer Temperatur von 10 bis 1OQ⁰C. Tetrahydrofuran, Essigsäure, 10 %ige Chlorwasserstoffsäure sowie 10 %ige Bromwasserstoffsäure eignen sich als Reaktionslösungsmittel. Wahlweise kann das erfindungsgemäße Chinazolinonderivat L ij durch Behandeln von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise einem mehrwertigen Metallhalogenid (beispielsweise Zinn-(II)-chlorid hergestellt werden. Diese Reduktionsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure (beispielsweise in Gegenwart konzentrierter Chlorwasserstoffsäure) bei einer Temperatur von 0 - 5O⁰C durchgeführt. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther sowie Tetra- · hydrofuran eignen sich als Reaktionslösungsmxttel.

Die folgenden Beispiele erläutern praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1

14,4 g (0,053 Mol) N-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-o-toluidin sowie 6,3 g (0,08 Mol) Pyridin werden in 300 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 12,2 g (0,126 Mol) Fluoracetylchlorid werden der Lösung während einer Zeitspanne von 10 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten und dann bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird

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bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 16,4 g N-(2-Fluoracetamido-5-nitrobenzoyl)-o-toluidin. Ausbeute: 93,7 %, F. 238 - 239°C.

Infrarotabsorptionsspektrum:

_yflüssiges Paraffin _(cm-1_): _325Qf _{1690/ 1640/ 16l0 1580<} max ·

NMR-Spektrum:

S in DMSO-d₆: 2,26(s, 3H), 5,08(d, 2H , J = 47 HZ), 7,27(s, 4H), 8,35 - 8,95(m, 3H)

16,5 g (0,05 Mol) N-(2-Fluoracetamido-5-nitrobenzoyl)-o-toluidin sowie 25,5 g (0,25 Mol) Essigsäureanhydrid werden in 250 ml Eisessig aufgelöst. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionslösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in Eiswasser gegossen, worauf die wäßrige Mischung auf einen pH-Wert von 9 unter Verwendung von Kaliumcarbonat eingestellt wird. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. 15,5 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon werden erhalten. Ausbeute: 98,7 %, F. 155 - 158°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Infrarotabsorptionsspektrum:

(cm"¹): 1705, 1610, 1588,

NMR-Spektrum:

£in CDCl₃: 2,14(s, 3H), 4,96(d, 2H , J = 47 HZ), 7,05 - 9,20(m, 7H)

Eine Mischung aus 2,0g (0,0064 Mol) 2-Fluormethy1-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon, 0/2 g eines in einer Menge von 5 % auf Kohlenstoff abgeschiedenen Palladiums sowie 100 ml Essig-

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säure werden während einer Zeitspanne von 30 Minuten in Wasserstoff gas geschüttelt. Der Anfangswasserstoffgasdruck wird auf 21 kg eingestellt. Die Mischung wird mit einer Infrarotlampe während der Reaktion erhitzt. Nachdem diese Reaktion während einer Zeitspanne von 30 Minuten abgelaufen ist, wird der Wasserstoffgasdruckauf 0,42 atü vermindert. Nach dem Abkühlen der Mischung wird diese zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das FiI-trat wird zur Entfernung von Essigsäure eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst. Die Chloroform-,lösung wird mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung sowie mit Wasser nacheinanderfolgend gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 2 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird durch eine Säule geschickt ,.die mit 200 g Kieselgel gefüllt ist. Die Kieselgelsäule wird mit Äthylacetat/Benzol (1:1) eluiert. Dann wird das Eluat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die erhaltenen rohen Kristalle werden mit Isopropyläther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,95 g 2-Fluorinethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon. Ausbeute: 52,5 %, F. 195 196°C.

Infrarotabsorptionsspektrum:

^flüssiges Paraffin _(cm-1_{); 3470/ 3370f 1670f 1630}

ITlclX ·

NMR-Spektrum:

£in CDCl₃: 2,11(8, 3H), 3,96(s, 2H), 4,91(d, 2H, J = 47 HZ), 6,95 - 7,70(m, 7H)

Hydrochlorid: F. 205 - 208⁰C (Zersetzung)

Infrarotabsorptionsspektrum:

flüssiges Paraffin _(cm-1_)s _24QQ _166flf ,

JUcI Jv ·

p-Toluolsulfonat: F. 125 - 128⁰C (Zersetzung)

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Infrarotabsorptionsspektrum:

^flüssiges Paraffin _(cm-1_{)s 3350/ 1690/ 1613/ 1490}

ItI el X ·

Beispiel 2

1,36 g N-(2-Amino-5-nitrObenzoyl)-o-toluidin, 0,79 g Pyridin sowie 0,76 g Fluoressigsäureanhydrid werden 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf die Mischung während einer Zeitspanne von 6 Stunden unter Erhitzung am Rückfluß gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Tetrahydrofurans eingedampft. Wasser wird dem auf diese Weise erhaltenen· Rückstand zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wird-durch Filtration gesammelt. Das Kristall v/ird mit Isopropanol und Chloroform gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,15 g N-(2-Fluoracetamido-5-nitrobenzoyl)-o-toluidin. Ausbeute: 70 %, F. 235 - 238°C.

N- i^-Fluorace-tamido-S-nitrobenzoyl) -o-toluidin wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon erhalten wird.

Eine Mischung aus 2,0 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon, 0,2 g eines in einer Menge von 5 % auf Kohlenstoff abgeschiedenen Palladiums sowie 100 ml einer 10 %igen Chlorwasserstoff säure wird bei 40⁰C während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden in Wasserstoffgas geschüttelt. Der Anfangsdruck des Wasserstoffgases wird auf 3,4 atü eingestellt. Nach der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 1,3 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon werden erhalten. Ausbeute 72 %, F. 195 ■ 196°C.

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- yr-

Beispiel 3

2,5 g 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon werden in 40 ml Methanol suspendiert. Eine Lösung von 6,0 g Zinn-(II) Chlorid in 6,0 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure wird tropfenweise bei 5 bis 1O⁰C während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt, worauf während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Nach der Reaktion ist die Mischung in eine klare Lösung übergegangen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird mit 0,25 g Aktivkohle entfärbt. 200 ml Wasser sowie 100 ml Chloroform werden der Lösung zugesetzt. Dann wird die Lösung mit Natrxumbicarbonat neutralisiert, gerührt und filtriert, um undurchlässige Materialien zu entfernen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und dann zur Trockne konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit 15 ml Isopropanol kristallisiert. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration qesammelt. Man erhält 1,9 g 2-Fluormethyl-3-(otolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon. Ausbeute: 84 %, F. 195 - 196°C.

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Claims

Patentansprüche

{ 1. 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz aus dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulf onat, P-Toluolsulfonat oder Sulfanilat besteht.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditxonssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4-(3H)-chinazolinon zur Erzeugung des entsprechenden 6-Amino-4(3H)-chinazolinons reduziert wird und gegebenenfalls dieses Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktionsreaktion durch eine katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle oder ein Raney-Nickel, in Wasserstoffgas bei einer Temperatur zwischen 10 und 100⁰C sowie bei einem Druck, der zwischen Atmosphärendruck und 7,0 atü schwankt, in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktionsreaktion durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Zinn-(II)-chlorid, in Gegenwart einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50⁰C durchgeführt wird.

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Mo
6. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H)-chinazolinon oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß N-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-ο— toluidin mit Fluoressigsäure oder einem funktioneilen Derivat davon kondensiert wird, das erhaltene N-(2-Fluoracetamido-5-nitrobenzoyl)-o-toluidin zur Gewinnung von 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-nitro-4(3H)-chinazolinon dehydralisiert wird, das 6-Nitro-4(3H)-chinazolinon zur Gewinnung des entsprechenden 6-Amino-4(3H)-chinazolinons reduziert wird und gegebenenfalls dieses Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon überführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation des N-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-o-toluidins mit Fluoressigsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie N,N'-Dicyc3ohexylcarbodiimid oder N,N¹-Carbonylimidazol, bei einer Temperatur zwischen 15 und 100⁰C in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, die Kondensation des N-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)~o-toluidins mit dem funktioneilen Derivat (beispielsweise einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid) von Fluoressigsäure in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise einer organischen Base, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100⁰C in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, die Dehydratisierung durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Essigsäureanhydrid, PoIyphosphorsäure oder einem Alkylpolyphosphat, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150⁰C zur Ausführung gelangt, und die Reduktionsreaktion durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel, in Wasserstoffgas bei einer Temperatur zwischen 10 und 100°C sowie unter einem Druck in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, der zwischen Atmosphärendruck und 7 kg/cm² schwankt oder durch Behandlung mit einem Reduktion's~ mittel, beispielsweise Zinn-(II)-chlorid, in Gegenwart einer

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konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur zwischen 0 und 5O⁰C durchgeführt wird.
8. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Fluormethyl-3-(o-tolyl)-6-amino-4(3H) chinazolinon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

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