DD146708A5 - Verfahren zur herstellung von 3-alkylxanthinen - Google Patents

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DD146708A5
DD146708A5 DD79216348A DD21634879A DD146708A5 DD 146708 A5 DD146708 A5 DD 146708A5 DD 79216348 A DD79216348 A DD 79216348A DD 21634879 A DD21634879 A DD 21634879A DD 146708 A5 DD146708 A5 DD 146708A5
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propyl
butyl
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Per G Kjellin
Carl G A Persson
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Draco Ab
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Abstract

araten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden 3-Alkylxanthine der allgemeinen Formel, worin R&exp1! eine n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe u. R&exp2! ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,wobei R&exp2! eine Methylgruppe ist,wenn R&exp1! eine n-Propyl-,n-Butyl- oder Isobutylgruppe bedeutet,oder physiologisch vertraegliche Salze derselben hergestellt.

Description

216348
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 3-Alkylxanthine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Erkrankungen der Luftwege oder Herzerkrankungen verarbeitet werden.
216348
1 Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Theophyllin und verschiedene Salze desselben werden bei der Behandlung chronischer Erkrankungen, insbesondere Verstopfungen der Luftwege und zur Behandlung von Herzkrankheiten, verwendet. Die hauptsächlichen therapeutischen Effekte von Theophyllin sind die Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur und die Stimulierung der Herzmuskulatur. Der Hauptnachteil bei der Theophyllintherapie besteht darin, daß das Mittel sehr häufig toxische Nebenwirkungen hervorruft. Am üblichsten sind dabei Übelkeit und Magenverstimmung, am .ernsthaftesten aber sind Krämpfe, die zum Tod führen können.
15 Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen zur Behandlung chronischer Erkrankungen der Luftwege oder Herzerkrankungen
20
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit bronchienerweiternder und cardiotonischer Aktivität, die aber keine Krämpfe hervorrufen. Diese Verbindungen sind 3-Alkylxanthine der allgemeinen Formel
OH
Il I 30 HN
und deren physiologisch verträgliche Salze, worm R eine n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethy!gruppe bedeutet und
21634
" 1 R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wo-
2 1
bei R eine Methylgruppe ist, wenn R eine n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe bedeutet. Die bronchienerweiternde und cardiotonische Aktivität ohne Erzeugung von Krämpfen macht diese Verbindungen nach der Erfindung wertvoll für die Behandlung chronischer Erkrankungen der Luftwege, wie von Verstopfungen der Luftwege, und zur Behandlung von Herzerkrankungen.
Die Erfindung berücksichtigt auch, daß Verbindungen, die strukturell sich von der Formel I herleiten, nach der Ver-• abreichung an einen lebenden Organismus darin in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden können und in dieser Strukturform ihre Wirkungen entfalten. Diese Betrach-
15 tung ist ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Die Erfindung schließt pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Basen ein. Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch verträgliehe Salze" werden Salze verstanden, deren Kationen relativ unschädlich für den tierischen oder menschlichen Organismus sind, wenn sie in therapeutischen Dosen verwendet werden, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Grundverbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen aufgehoben werden, welche jenen Kationen zuzuschreiben sind. Geeignete Salze sind beispielsweise die Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, die in der Technik als pharmazeutisch verträglich bekannt sind, wie von Glycin, Äthylendiamin, Cholin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Octadecylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, 1-Amino-2-propanol-2-amino-2-(hydroxymethy1)-propan-1,3-diol und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der Formel I mit der geeigneten Base, d.h. mit einer der gerade oben beschriebenen Basen, beispielsweise bei erhöhter Temperatur
-4- 2 1 0348
mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel und vorzugsweise anschließende Umkristallisation des so gebildeten Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie Wasser, herge-
5 stellt werden.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal, nasal, sublingual, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den Wirkstoff in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenen- - falls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfaßt, das ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann, und solche Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 0,1 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Um pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Anwendung und mit einem Gehalt einer Verbindung nach der Erfindung herzustellen, kann der Wirkstoff mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Amylopectin, Laminarienpulver oder Zitruspulpepulver, einem Cellulosederivat, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine vermischt werden und auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder oder andere Polyäthylenglycolwachse zugemischt erhalten und unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen komprimiert werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen beschichtet werden, die Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxid enthalten können, oder stattdessen können sie mit einem -fUmbildenden Mittel, das in leicht
21634 flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder anderen geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen organischer Lösungsmittel gelöst ist, beschichtet werden. Zu diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugegeben werden, beispielsweise um zwisehen unterschiedlichen Gehalten an aktiver Substanz zu unterscheiden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin als Weichmacher bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowaxvy oder einem geeigneten Öl, wie beispielsweise Sesamöl, Olivenöl oder Erdnußöl, vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Rohrzucker, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin) , Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten und auch Magnesiumsteart oder Starinsäure als Schmiermittel einschließen.
Eine Verbindung nach der Erfindung kann in einem Präparat . mit verzögerter Wirkstoffabgabe untergebracht sein, indem man geeignete Träger oder Hilfsstoffe verwendet. Verschiedene Methoden können angewendet werden für die Freisetzungssteuerung, wie beispielsweise ein Diffusionsverfahren oder ein Ionenaustausch. Methoden unter Verwendung des Diffusionsverfahrens können beispielhalber durch Produkte erläutert werden, die beschichtete.Granalien oder Teilchen, einen in einer Matrix eingebetteten Wirkstoff und leicht lösliche Formen enthalten.
Brausepulver werden hergestellt, indem man den Wirkstoff mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogencarbonaten, wie' beispielsweise von Natrium, Kalium oder Calcium vermischt, wie mit Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, und außerdem feste, nicht giftige Säuren, wie Weinsäure, Ascorbinsäure und Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoffe zusetzt.
-6- ff 634 8
Flüssige Präparate für orale Anwendung können in der Form von Elixieren, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% Wirkstoff, Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und gegebenenfalls Aromastoff, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel.
Für parenterale Anwendung durch Injektion können Präparate eine wäßrige Lösung oder Suspension der Wirkstoffe nach der Erfindung, erwünschtermaßeri in einer Konzentration von 0,5 bis 10 %, und gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen in wäßriger Lösung umfassen. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden.
Die Dosierung, in welcher die aktiven Bestandteile verabreicht werden, können in einem weiten Bereich variieren und hängen von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise den individuellen Erfordernissen eines jeden Patienten, ab. Ein geeigneter oraler Dosierungsbereich liegt bei 50 bis 1000 mg, 1 bis 4 mal täglich verabreicht. Ein geeigneter Dosierungsbereich bei parenteraler Verabreichung liegt bei 20 bis 500 mg.
Die pharmazeutischen Präparate, die die aktiven Bestandteile enthalten, können zweckmäßig so zu Präparaten verarbeitet werden, daß sie Dosierungen in diesen Bereich entweder als Einzeldosierungseinheiten oder als Mehrfachdosierungs-
30 einheiten liefern.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden: '
A, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
216343
O Jl
Γ-Μ«2
Il
0 i1
2 1
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -X, worin R eine n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe be-
deutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, X eine der Gruppen -COOH7 -CONH- oder -OC-O-CO-R
2 1
ist/ wobei R eine Methylgruppe bedeutet, wenn R eine n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe bedeutet., und, falls erforderlich, Entwässerung des so erhaltenen Produktes.
Die Entwässerung oder Dehydratation kann beispielsweise durch Erhitzen des Reaktionsgemisches in Abwesenheit von Lösungsmittel oder durch Erhitzen des Gemisches mit Alkali oder durch Kochen des Gemisches in einem hochsiedenden Lösungsmittel erfolgen.
Das Ausgangsmaterial der auf diesem Weg hergestellten Verbindungen kann beispielsweise so erhalten werden, wie in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert ist, worin der Rest R die oben angegebene Bedeutung hat.
5 NH2CONH-R-
CNCH2COOH
O Il
c>
Nx
^C-NO
Il
.C-NH,
0 II
/C^
HINT. C-NH,
l·
OH
'ΤΟ
R-
-9- 2 f 6348
B. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
I I 2
niit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -X , worin
R1 eine n-Propyl-, η-Butyl-, Isobütyl-, n-Pentyl-, 2-Me- thylbutyl-, 3-Methylbutyl-# 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe
bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be-
15 deutet und X eine der Gruppen
-CHO oder -CH " ^-OCT
2 1
bedeutet, wobei R eine Methylgruppe bedeutet, wenn R eine n-Propyl-, N-Butyl- oder Isobutylgruppe ist, und oxidative Zyklisierung des erhaltenen Produktes.
Q ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
2 3 Kohlenstoffatomen und Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh-
1 2
lenstoffatomen. Vorzugsweise bedeuten Q und Q Äthyl- oder
Methylgruppen.
Für die oxidative Zyklisierung können verschiedene Mittel verwendet werden, wie Thionylchlorid, SOCl2-
C. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
N C-CN
35 Il Il
lr C-N = C(OR),
/V
216348
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -NH9, worin
R eine n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Pentylgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R eine niedermolekulare Alkylgruppe (mit 1 bis 3 Kohlenstoff-
atomen) bedeutet, wobei R eine Methylgruppe bedeutet, wenn R eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe ist, und Behandlung des erhaltenen Produktes in einem basischen Medium.
Nach dieser Methode bekommt man Verbindungen der Formel I, worin R eine n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Pentylgruppe ist,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wo-
2 1
bei R eine Methylgruppe bedeutet, wenn R eine n-Propyl- oder n-ButyIgruppe ist.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
0 Il
-NH2 # ^ N^ '
worin R eine n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe bedeutet, sind in der Literatur nicht beschrieben 'und daher neue Verbindungen nach der Erfindung* Sie sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung gemäß den Methoden A und B. Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Verbindung mit der Methode A beschrieben.
Die besten Ergebnisse bekommt man mit der Erfindung, wenn " die Verbindung 3-Cyclopentyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion verwendet wird.
-π- 21634
1 Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Herstellung von 3-CyCIoPrOPyI-S7T-dihydrO-IH-purin-^,6-dion VI
midindion_II 10
Zu einer Lösung von 64 g (0,75 Mol) Cyanoessigsäure und 250 ml Essigsäureanhydrid wurden 70 g (0,7 Mol) Cyclopropylharnstoff zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 60 bis 70 C gerührt. Nach dem Kühlen wurden weiße Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 76,7 g (66 %) (I). Diese Substanz wurde in 200 ml heißem Wasser supen-:' diert, und 55 ml 5N NaOH wurden portionsweise derart zugesetzt, daß die Lösung die ganze Zeit basisch war. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert.- Nach dem Kühlen wurden weiße Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 31,7 g (42 %) (II) NMR.
31,7 g (0,19 Mol) 6-Amino-1-cyclopropyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (II) wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Hierzu wurden 45 ml 5N HCl und 15 g NaN0„ (0,22 Mol), welches in Wasser gelöst war, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt, und nach dem Kühlen wurden die roten Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 31,9 g (86 %) (III) NMR.
15,9 g e-Amino-i-cyclopropyl-S-nitroso^,4-(1H,3H)-pyrimi dindion (III) wurden katalytisch in 1 1 DMF (DimethyIform
21634
amid) und in Gegenwart von 0,1 g PtO2 4 Stunden und bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 20 kPa hydriert. Der Katalysator und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 12,9 g (87 %) (IV).
dion_VI
Eine Lösung von 12 g 1-Cyclopropyl-.5,6-diamino-2,4-( 1H,3H) pyrimidindion (IV) in 50 ml Ameisensäure wurde während 2 Stunden unter"Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde "filtriert, und 30 ml Chloroform wurden zugesetzt, und dann wurde langsam Äther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 11,2 g (V). Das Amid (V) wurde in 40 ml 2N NaOH während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 7 g (60 %) (VI) NMR (siehe Tabelle I).
Reaktionsschema: 20 -
216348
Os)
CJ-
O=CJ
III
CNJ
O X
I I
O=CJ
25
X O O CJ
CNI X CJ CJ
CQ,
CNI
I ι
"O
30
O CJ
CN) X O
Ρ.·
CQ
35
16348
^ O=U
O=I
:CJ
Z. CJ
χ \
Q O CJ
CNI X
ι :CJ
\-J
X 2:
ι—I
(D
— 15-1 Beispiel 2
216348
Herstellung von 3-CyGlobutyT-3y7-flihydro-1H-purih-'2y6-flion XII 5
Zu einer Lösung von 30 g (0,35 Mol) Cyanoessigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurden 36,1 g (0,32 Mol) Cyclobu tylharnstoff zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 60 • bis 70° C gerührt. Nach dem Kühlen wurden weiße Kristalle abfiltr'iert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 36,4 g (63 %) (VII). Diese Substanz wurde in 100 ml heißem Wasser suspendiert und 50 ml 2N NaOH wurden portionsweise so zuge geben, daß die Lösung die ganze Zeit basisch war. Das Reak tionsgemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden weiße Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 3,6 g (20 %) (VIII) NMR
20 b)
3 g (0,0166 Mol) 6-Amino-1-cyclobutyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (VIII) wurden in 25 ml Wasser suspendiert. Hierzu wurden 4 ml 5N HCl und 1,3 g NaNO2 (0,019 Mol), welches in Wasser gelöst war, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt, und die roten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 3,1 g (89 %) (IX) NMR.
PYrimidindion_X
6,9 g 6-Amino-1-cyclobutyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (IX) wurden katalytisch in 250 ml DMF und in Gegenwart von 0,1 g PtO2 während 2 Stunden unter Raumtemperatur und bei einem Druck von 200 kPa" hydriert. Der Katalysator und
-1 die Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen Ausbeute: 3,5 g (54 %) (X) .
5 dion_XII
Eine Lösung von 3,5 g 1-Cyclobutyl-5,6-diamino-2,4-(1H,3H) pyrimidindion (X) in 20 ml Ameisensäure wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert, und 20 ml Chloroform wurden zugesetzt, und dann wurde langsam Äther zugegeben.. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 2,7 g (XI).
Das Amid (XI) wurde in 20 ml 2N NaOH 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus 150 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,4 g (38 % ) (XII) NMR (siehe Tabelle I).
Reaktionsschema: 20
21634
ΓΜ
X III
D=U
η:
Oc=CJ
χ (D
O CNJ
O
U D
X ω
CJ
CJ
CQ
25
30
CJ CNI
CNt
X
ι ι
O=CJ
χ ο ro
ro
35
ι TLJ CN
X X
CX.
-Ιδ-
O=(J
I-
O O U
X .
X)
CN
(N (N
X X
N=_c<
/Λ
χ ζ
30
X O (D
T)
CN
35
-19-1 Beispiel 3
Herstellung von 3-CyclopentyT-3 ', 7-dihydro-1H-purin-2, 6-dion XVIII
a)__Hers tellun2_von_6-Ainino-2-CYclopentYl22,4-^21i:3H;[-p_y_riinidindion_XIV
Zu einer Lösung von 136 g (1,6 Mol) Cyanoessigsäure und 500 ml Essigsäureanhydrid wurden 192 g (1,5 Mol) Cyclopentylharnstoff zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 60 bis 70° C gerührt. Nach dem Kühlen wurden weiße Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 192 g (66 %) (XIII). Diese Substanz wurde in 500 ml heißem Wasser gerührt, und 195 ml 5N NaOH wurden portionsweise so zugesetzt, daß die Lösung die ganze Zeit basisch war. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Nach dem Kühlen wurden weiße Kristalle von Cyclopentylharnstoff abfiltriert (159 g) . Das Filtrat wurde verdampft und der. Rückstand mit 200 ml" 1N NaOH unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Cyclopentylharnstof f abfiltriert und das Filtrat mit 5N HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 3,8 g (2 %) (XIV) NMR.
3H)_-pYrimidindion_XI
12,4 (0,064 Mol) 6-Amino-1-cyclopentyl-2,4-(1H,3H)-pyrimi dindion (XIV) wurden in 200 ml Wasser suspendiert. Hierzu wurden 14 ml 5N HCl und 4,8g NaNO2 (0,07 Mol) zugesetzt, welches letzteres in Wasser gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 12,9 g (90 %) (XV) NMR
35
-2°- 2 f 6348
PYrimidindion_XVI
12,9 g 6-Amino-1-cyclopentyl-5-nitroso-2/4-(iH/3H)-pyrimidindion (XV) wurden katalytisch in 30 ml 2N HCl und in Gegenwart von 0,1 g PtO- 3 Stunden und bei Raumtemperatur und einem Druck von 200 kPa hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit 5N NaOH neutralisiert- Die Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 6,1 g (50 %) (XV). 10
d)__Herstellung_von_3-CYclo£entYl-3i7-dihYdro-2H-purin-2i,6- dion_XVIII
Eine Lösung von 6,1 g 1-Cyclopentyl-5,6-diamino-2,4-(1H,3H) pyrimidindion (XVI) in 25 ml Ameisensäure wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert, und 20 ml Chloroform wurden zugesetzt, und dann wurde Äther langsam zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 5,9 g (XVII)
20
Das Amid (XVII) wurde in 30 ml 2N NaOH 1 Stund unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus 400 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,4 g (53 %) (XVIII) NMR (siehe Tabelle I). 25
Reaktionsschema:
2163 48
O=CJ
O. X Ζ. 2
ι ι
χ α ο ο
(N
U CJ
(0
PQ
ο ο
CM X D=O
ο ο CJ
ro
Cu
CQ
X X
<
CJr=CJ
O=C
> X
ο ro(D
ro
CU PQ
-23-1 Beispiel 4
2U348
Herstellung von 3 ', 7-Dihydro- 3-cyclöhexy line thy 1-1 Η-pur in-2,6-dion XXIV
a) Herstellung von e-Amino-i-cyclohexylmethyl^^-(1H, 3H) pyrimidindion (XX) erfolgte gemäß Beispiel 3a.
b) Die Herstellung von G-Amino-i-cyclohexylmethyl-S-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XXI) erfolgte gemäß Beispiel
3b.
c) Die Herstellung von 5,6-Diamino-l-cyclohexylmethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XXII) erfolgte gemäß Beispiel 2c.
2 g 5,6-Diamino-1-cyclohexylmethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XXII) wurden in 10 ml Ameisensäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 5 ml Chloroform wurden zugesetzt, und dann wurde Äther langsam zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 2,1 g (XXIII). Das Amid
(XXIII) wurde in 15 ml 2N NaOH 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Ausbeute: 1,7 g
(XXIV) NMR (siehe Tabelle I).
Reaktionsschema: 30
CM
CNJ
O X
O=CJ
CM
— CJ
n X
Yx
X X
O O CJ CNi
X CJ O
(h
25
30
O=CJ
CM
-CJ
X O
X i
35
2U34
10
O=LJ CM
X X
O=CJ
•CM
X' . CJ-
15
O CJ
CM CM
X X
I I
OrrCJ '
\ /χ
H O=CJ
α.
CQ
(D
T)
-26-1 Beispiel 5
216348
Hersteilung von 3,7-Dihydrö-3-(2,2-dime thyIp ropy1)-1H-purin-2,6-dion XXIX
a) Die Herstellung von 6-Amino-i-(2,2-dimethylpropyl)-2,4 (1H,3H)-pyrimidindion (XXVI) erfolgte gemäß Beispiel 3a.
Zu einer Lösung von 7,0 g Verbindung XXVI in 50 ml DMSO wurden 8 ml 5N HCl und 2,7 g NaNO2, gelöst in 5 ml Wasser, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 5O C gerührt, und sodann wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Die ro ten !Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 6 g (XXVII).
c)^_Her s te llung_νοη_5^6 ^Di amino-2~i2 J12-dime^1ιγ1ρΐ;ο2γ1).ΐ2Λ4- !15i3HLl£YEimid^ndi22_ix^Y:n:i:i
Zu einer Suspension von 6,0 g Verbindung XXVII in 100 ml Wasser wurden 13,0 g Natriumdithionit in Anteilen zugesetzt. Die grünen Kristalle wurden abfiltriert und mit Was ser gewaschen. Ausbeute: 4,0 g (XXVIII). 25
4,0 g Verbindung XXVIII wurden in 20 ml Formamid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 30 ml Äthanol zugesetzt, und die gelben Kristalle wurden abfiltriert und aus 15 ml DMF umkristallisiert. Ausbeute: 2,0 g (XXIV) NMR (siehe Tabelle I).
35 Reaktionsschema:
216348
O=CJ
D=O
CM CM ro ro
X X X X
O— CJ -O
i
H I
\
CJ—
j I
ro X
CJ
X O O U
CM X O CJ
(DS3 LD CL.
CM
X X O ( CM ro ro ro ;>
X X X X X X
I I :—cj— CJ CJ -CJ X
CJ = CJ
/ V I
O=CJ ν I .
\ \— I CJ-
/ I
X O
(O
LT)
ft
PQ
— Λ
CO U
Ct=Cj
cn x
-CJ—CJ
CJ
20
X CJ (N
α
IT)
α.
25
CM Ο—CJ ;ξ; CM 2— O χ ro η M
X \ X -NH / CJ χ- CJ χ Η™
ι ro -CJ - CM I CJ
y χ
LJ—Ο χ
Ι
30Ih.
ιη PQ
35
-29- 21634
1 Beispiel 6
Herstellung von 3y7-Dihy'dro-B-meT:hyT-3-cyclohexylmethyl-1H-purin-2,6-dion XXX 5
1 g 5/6-Diamino-1-cyclohexylmethyl-2/4-(1H/3H)-pyrimidindion (XXII) wurde in 5 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 2 ml Chloroform wurden zugesetzt, und dann wurde langsam Äther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle des Amids wurden abfiltriert. Ausbeute: 1 g.
.Das Amid wurde in 10 ml 2N NaOH 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus 80 ml Äthanol umkristallisiert
Ausbeute: 0,6 g (XXX) NMR (see Tabelle I).
Beispiel 7
Herstellung von 3-Cvclopentyl-3,7-dihydro-8-methyl-1H-purin-2,6-dion XXXI
1,6 g 1-Cyclopentyl-5,6-diamino-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XVI) wurden in 10 ml Essigsäure 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. 10 ml Chloroform wurden zugesetzt, und langsam wurde dann Äther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle des Amids wurden abfiltriert. Ausbeute: 2,0 g.
Das Amid wurde in 5 ml 2N NaOH 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus 25 ml 80 %igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (XXXI) NMR (siehe Tabelle I).
Beispiel 8
Herstellung von 3 , 7-Dihydro-3-( 2-, 2-dimethylpropyl) -8-methyl-1H-purin-2,6-dion XXXIV
10,4 g 5, 6-Diamino-1-.( 2 , 2-dimethylpropyl) -2, 4- (1H, 3H) -pyri-
216348
midindion (XXVIII) wurden in 75 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 50 ml Chloroform wurden zugesetzt, und dann wurde langsam Äther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 11,4 g. Das Amid wurde in
50 ml 1N NaOH 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Ausbeute: 72, g (XXXIV) NMR (siehe Tabelle I).
Beispiel 9 10
Herstellung von 3,7-Dihydro-8-methyl-3-(2-methylpropyl)-IH-purin-2,6-dion XXXV
10 g 5,6-Diamino-1-(2-methylpropyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion wurden in 50 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 30 ml Chloroform wurden zugegeben, und dann wurde langsam Äther zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 10,8 g. Das Amid wurde in 30 ml 2N NaOH 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 5N HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus 50 ml Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 3,3 g. NMR (siehe Tabelle I) .
— 31 — Tabelle I
2t<5348
Lösungsmittel DMSO-d, (5 = 2,83) 5 R, R0 N1H N_H
Bsp.id D 4161 (VI) 1H 3,20 m 1H 8,35s 11,23b 13,8Ob
4H 1,22 m
10Bsp.2d D 4164 (XII) 4H 2,36 m 1H 8,40s 11,43b 13,83b
1H 5,42 ρ 2H 3,43 ρ
Bsp.3d D 4132 (XVIII) 1H 5,53 ρ 1H 8,40s 11,43b 13,94b 15 8H 2,217 m
Bsp.4d D 4138 (XXIV) 2H 4,14 d 1H 8,37s 11,37b 13,9Ob
11H 1,63 m
20 Bsp. 5d D 4034 (XXIX) 2H 4,16 s 1H 8,27s 11,4Ob 13,84b
9H 1,23 s
Bsp.6 D 4137 (XXX) 2H 4,10 d 3H 2,70s 11,27b 13,45b
11H 1,60 m 25
Bsp..7 D 4134 (XXXI) IH 5,20 ρ 3H 2,68s 11,3Ob 13,43b
8H 2,20 m
Bsp.8 D 4070 (XXXIV) 2H 4,08 Ξ 3H 2,67s 11,24b 13,4Ob 30 9H 1,23 s
Bsp.9 D 4169 (XXXV) 2H 4,05 d 3H 2,63s 11,1Ob 13,27b
1H 2,50 h.
6H 1,10 d 35
Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutischen Präparaten eingearbeitet werden können.
5 Beispiel 10 Aerosol für Inhalation
Aktive Substanz . 1,50 g
"Miglyol" (eingetragenes Warenzeichen) 0,20 g
"Frigen" (eingetragenes Warenzeichen)
11/12/113/114 auf 100,0 g
Die Bezeichnung "Frigen" bezeichnet halogenierte Kohlenwasserstoff. "Frigen" 114 ist 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan, "Frigen" 113 ist 1,1-Difluor-2,2-dichlortrifluortrichloräthan, "Frigen" 11 ist Trichlormonofluormethan und "Frigen" 12 ist Dichlordifluormethan. "Miglyol" bezeichnet ein Triglycerid von gesättigten pflanzlichen Ölen oder ein Aerosolpulver, worin die aktive Substanz mit Lactose vermischt ist.
Beispiel 1125 Tabletten Jeder Tablette enthält:
Wirkstoff 20,0 mg
Maisstärke 25,0 mg
Lactose 190,0 mg
Gelatine 1,5 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
250,0 mg
-33- 21634 8
1 Beispiel 12
5 uppos i tor i en
5 Jedes Suppositorium enthält:
Wirkstoff 50,0 mg
Ascorbylpalmitat 1,o mg
Suppositoriengrundlage (Imhausen H) auf 2.000,0 mg
10 Beispiel 13
Injektions15sung
Wirkstoff 2,000 mg
Natriumhydroxid 0,310 mg
Natriumpyrosulfit 0,500 mg
Dinatriumedetat " 0,100 mg
Natriumchlorid 8,500 mg
Steriles Wasser für Injektion auf 1,00 mg
Beispiel 14 SublinguaItabletten
25 Jede Tablette enthält:
Wirkstoff 20,0 mg
tactose 85,0 mg
Agar 5,0 mg
Talkum 5,0 mg
Pharmakologische Versuche
Akute_Toxizität_bei_Mäusen
Männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 26 g, die
6 Stunden gehungert hatten, wurden verwendet. Die Verbindungen, gelöst in 0,5 M NaOH und 0,85 %iger NaCl-Lösung (pH 10,6 - 12,1) wurden folgendermaßen verabreicht:
-34- 2 f 6348
la) Intravenös, 0,1 ml/10 g mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 0,3 ml/Min., b) oral 0,1 ml/10 g.
Wenigstens sieben Dosiswerte wurden geprüft, wobei die Dosen in einer geometrischen Progression mit einem Faktor 1,2 anstiegen. Jede Dosis wurde 5 Tieren verabreicht, und die Tiere wurden hinsichtlich Toxizitätsanzeichen während 14 Tagen nach der Verabreichung beobachtet. Die Lage der Extremitäten bei den toten Tieren zeigte an, ob sie in Krämpfen gestorben waren oder nicht.
Bei den Studien bezüglich akuter Toxizität wurde beobachtet, daß viele Xanthinverbindungen Krämpfe hervorrufen. Dies wurde auch wiederholt bei Theophyllin festgestellt. Es wurde aber kein Anzeichen von Krampfaktivität (wie tonisch ge- : streckte Hinterbeine der toten Tiere) bei Tieren beobachtet, - die die Verbindungen der Erfindung verabreicht erhielten.
Außerdem wurde die krampfbildende Aktivität untersucht, indem Präparate langsam in die Schwanzvenen von Albinomäusen durch Infusion eingeführt wurden. Bei dieser Untersuchung wurde bestätigt, daß 1-alkylsubstituierte Xanthine (Theophyllin und Coffein) gleichbleibend tonische Krämpfe erzeugten und daß mit den Verbindungen nach der Erfindung der Tod ohne Anzeichen tonischer Krämpfe eintrat.(Tabelle II).
Isolierte_Meerschweinchen-Luftröhre
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 150 und 250 g wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet. Die Luftröhre wurde entfernt und spiralförmig geschnitten und ergab ein oder zwei Präparate. Die Luftröhrenpräparate wurden in Organbädern befestigt, die Krebslösung enthielten, welche auf 37 C gehalten wurde und in die Carbogen (95 % 0„ + 5 % C0„) eingeperlt wurde. Die isometrische Spannung, die hauptsächlich Aktivität in dem Luftröhrenkreismuskel reflektierte, wurde mit Hilfe eines
-35- 2 1 6343
-1 Kraft-Verlagerungswandlers aufgezeichnet. Die Anfangsspannung wurde bei 0/5 g eingestellt, was die ungefähre Grundspannung war, welche während des Experimentes aufrechter-. halten wurde. Bewertung von Entspannungseffekten erfolgte, wenn die Präparate sich, zu einer konstanten Spannung durch Zugabe von 0,1 ,ug Carbacholin je Milliliter des Bades kontrahiert hatten. EC5Q-Werte, d.h. molare Konzentrationen von Xanthinen, die erforderlich waren, um 50 % maximales Ansprechen zu ergeben, wurden aus logarithmischen Konzen·^ trations-Ansprechkurven erhalten und verwendet, um die Aktivität von Theophyllin bezüglich derjenigen der Testsub-.stanz zu errechnen. Nach dem Auswaschen der Mittel erlangte die Luftröhre ihren Grundtonus zurück, und man ließ sie sich wenigstens 15 Minuten stabilisieren, bevor die nächste Arzneimittelbewertung durchgeführt wurde. Zwischen zwei Theophyllinbewertungen wurde der Effekt der Testsubstanz ;. geprüft und ihr EC1- -Wert mit dem Mittelwert des vorausgehenden und der folgenden EC,-n-Werte von Theophyllin verglichen. In der Tabelle II sind die Aktivitäten erläutert.
Theophyllin wird als die Zahl 1 definiert, und ein größerer Wert als 1 zeigt, daß das Mittel wirksamer als Theophyllin ist.
Isolierte Meerschweinchen-Herzen
Aus den ausgebluteten Meerschweinchen wurden die Herzen unmittelbar entfernt und mit oxygenierter Krebs lösung bei gemäß Langendorff perfundiert. Das Herz wurde in einem thermostatisch gesteuerten Organbad (25 ml) befestigt, welches Krebslösung enthielt. Ein mit Kochsalzlösung gefüllter offenendiger Polyäthylenkatheter "wurde in die rechte Herzkammer durch die Lungenschlagader eingeführt. Der Katheter wurde an der Lungenschlagader mit einer Abbindung gerade oberhalb der Klappenebene befestigt. Er wurde mit einem Druckwandler (P 23 AC) verbunden, was es möglich machte, Veränderungen des intraventrikulären Druckes aufzuzeichnen. Hieraus wurde die Kontraktionshäufigkeit ermittelt. Mittel wurden als Injektionen einer einzigen Pille in die Perfusionslösung verabreicht.
4034 XXIX co to to Cn Dosis ο cn
O cn ο VW
4070 XXXIV Tabelle II 9,6
4138 XXIV Meerschwein 17,7
chenluftröh Meerschweinchenherz
4137 renaktivität 16,6 aktivität im Vergleich
im Vergleich tödliche mit Theophyllin,
4132 XVIII mit Theophyl Krampftest bei Mäusen mg/kg 1 22,2 chronotrop
lin ' i.v., Wirkungen 446, 31 ,7 1
4134 XXXI 1 tonische Krämpfe, 30/30 tonische Krämpfe, 391, 0,5
4164 XII ~1 20/20 19,4
Gleichgewichtsverlust 519, 3
3 Speichelfluß 21 ,9
4161 VI Gleichgewichtsverlust 693, 1,5
1,8 Gleichgewichtsverlust 543, 15
5 Speichelfluß 16,86
co 4169 XXXV Gleichgewichtsverlust 493, 10
Cn 4 Speichelfluß
Gleichgewichtsverlust 593 39,3 3,4
5,65 Speichelfluß
5,85 Gleichgewichtsverlust 519, 8,1 2,1
3,8 (klonisch/tonische
Krämpfe 3/10)
Verbindung einzelnes Zucken und 1030
Theophyllin 0,5 klonische Krämpfe 1/10
Coffein Gleichgewichtsverlust
Gleichgewichtsverlust 488, 4
D 10,3 einzelne klonische
Krämpfe
D r3 +
D ,1 +
D ,1 +
D r3 +
,6 +
D
D , 1 +
+
D
,2 +
D
+
2 +
-37- 2 f
VI = Cyclopropyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion XII = e-Cyclobutyl-S,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion XVIII = S-Cyclopentyl-S^-dihydro-IH-purin^, 6-dion XXIV = 3,7-Dihydro-3-cyclohexylmethy1-1H-purin-2,6-dion XXIX = 3,7-Dihydro-3-(2,2-dimethylpropyl)-1H-purin-2,6-dion
XXX = 3#7-Dihydro-8-methyl-3-cyclohexylmethyl-1H-purin-
2,6-dion
XXXI = 3-Cyclopentyl-3/7-dihydro-8-methyi-1H-purin-2/6-dion
XXXIV = 3,7-Dihydro-3-(2,2-dimethylpropyl)-8-methyl-1H-
purin-2,6-dion
XXXV = 3,7-Dihydro-8-methyl-3-(2-methylpropyl)-1H-purin-
2,6-dion 15
Legende zu der Tabelle
Die linke Spalte zeigt die molaren Aktivitätsverhältnisse für die Bronchienerweiterung zwischen Theophyllin und verschiedenen Xanthinverbindungen-. Toxische Symptome, die vor dem Tod bei Mäusen auftraten, die in konstanter Geschwindigkeit eine Infusion des Mittels i.v. erhielten, sind in der Mittelspalte angegeben. Tonische Krämpfe sind ein beständiger Effekt von Theophyllin und Coffein (30 von 30 bzw. 20 von 20 getesteten Tieren hatten starke tonische Krämpfe). Jede andere Verbindung wurde bei 10 Tieren getestet, und in keinem Fall wurde tonischer Krampf induziert. Die Bemerkungen zeigen jedoch, daß wenige Tiere, die D 4164, D 4161 oder D 4169 erhielten, einen klonischen Krampftyp oder einen gemischten klonisch/tonischen Krampftyp hatten, jedoch mit sehr gemäßigter Intensität im Vergleich mit der Wirkung von Theophyllin und Coffein. Die ganz rechte Spalte zeigt die cardiotonische Aktivität als positive chronotrope Wirkung.

Claims (4)

1 Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylxanthinen der allgemeinen Formel
5
C \ 2 10 u "N- N
oder physiologisch verträglicher Salze derselben, worin R eine n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylme-
2
thylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-
2
.gruppe bedeutet, wobei R eine Methylgruppe ist, wenn R eine n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß.man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il
R1
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -X, wo
1 2
rin R und R die obige Bedeutung haben und X eine
der Gruppen -COOH, -CONH2 oder -OC-O-CO-R bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt dehydratisiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
21Ö348
2 1
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -X , wo
12 1
rin R und R die obige Bedeutung haben und X eine
10 der Gruppen -CHO oder
-CH 15
bedeutet, worin Q ein Wasserstoffatom oder eine Al-
2 kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Q eine
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt und das erhaltene Produkt oxydativ zyklisiert oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
:-CN
ι ι
Q j-25
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -NH_, worin R eine n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Pentylgruppe
bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3.Kohlen-
stoffatomen bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt einem basischen Medium aussetzt und so eine Ver bindung der allgemeinen Formel I erhält, worin R
eine n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Pentylgruppe und R ein Wassetstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
2 1
wobei R eine Methylgruppe ist, wenn R eine n-Propy oder n-Butylgrup_pe bedeute^ und gegebenenfalls die
-40- ^g §
•1 auf einem der Wege a) bis c) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß man 3-Alkylxanthine der allgemeinen Formel
ο
η Η
I^ /Nv
HIT C \
CH
11«
R
15
oder physiologisch verträgliche Salze derselben erhält,
1
worin R eine n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe bedeutet.
.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß man 3-Alkylxanthine der allgemeinen Formel
ρ h
I]
C^
·
R
oder physiologisch verträgliche Salze derselben erhält, worin R eine n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe bedeutet.
216348
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß man ein 3-Alkylxanthin der Formel
O' 10
erhält. 15
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