AT226705B - Verfahren zur Herstellung des neuen N, N-Diphenylisonikotinamids - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen N, N-Diphenylisonikotinamids 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen N, N-Diphenylisonikotinamids, welches die folgende Formel besitzt : 
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 und therapeutisch als Tranquillizer verwendet werden kann. Seit zehn Jahren, seit der therapeutischen 
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 quillizer, oder Psychomimetika gefunden, welche auf das Zentralnervensystem wirken. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine fast neue experimentelle Wissenschaft, die Psychopharmakologie, in den Laboratorien geschaffen. Hiebei war jedoch infolge der schnellen Einführung verschiedener Substanzen, die als Tranquillizer wirksam sind, auf dem pharmazeutischen Markt die Prüfung der meisten in Gebrauch stehenden Substanzen schwierig.

   In einigen Statistiken sind die Schäden, hervorgerufen durch Tranquillizer, angeführt, wenn hohe Dosen während langer Zeit verabreicht werden (Veränderungen des Verdauungssystems und der Muskelkraft sowie verschiedene Hautveränderungen), sowie die Nebeneffekte, welche gelegentlich damit auftreten (Veränderungen des vaskulären Systems im allgemeinen, Fieber, Veränderungen des Nervensystems mit Anzeichen von Erregung   usw.).   



   Es wurde nun gefunden, dass das N, N-Diphenylisonikotinamid gegenüber allen andern als Tranquillizer verwendeten Pharmazeutika die überraschende Eigenschaft besitzt, dass es nicht auf das vegetative Nervensystem wirkt, keine Muskelrelaxation infolge Blockierung der spinalen Marknerven bewirkt und 
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 ringe akute Toxizität und es zeigen sich auch nach längerer Verabreichung keine toxischen Wirkungen. 



   Das erfindungsgemäss erhältliche Produkt, sowohl die freie Base in fester Form oder in Suspension als auch ihr Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure usw. in wässeriger Lösung, ist besonders nützlich in der Therapie bei der Behandlung von neurotischen Angstzuständen und von Schlaflosigkeit, die häufig gleichzeitig mit Angstzuständen und bei psychischen Erregungszuständen von sonst gesunden Menschen auftritt. 



   Die chemische Struktur des   N, N - Diphenylisonikotinamids   unterscheidet sich völlig von der anderer bekannter Tranquillizer (Phenothiazinderivate, Rauwolfia und Derivate, Propandiolderivate, Diphenyl- 

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 methanderivate, Äthylcrotonylharnstoff, Metathiazanone, Diketodiäthylmethylpiperidin, Äthylphenyl- glutarimid usw.) und auf Grund der pharmakologischen Eigenschaften der chemisch analog gebauten Pro- dukte konnte diese Wirksamkeit nicht vorhergesehen werden. 



     N, N-Dipheilylisonikotinamid   kann durch Kondensation eines Isonikotins äurederivates mit Diphenyl- amin erhalten werden. Vorzugsweise wird   N, N-Diphenylisonikotinamid   in hoher Ausbeute durch Reaktion des rohen Isonikotinsäurechlorid-hydrochlorids (vorzugsweise durch Chlorierung der Isonikotinsäure mit Thionylchlorid hergestellt) mit in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, gelöstem Diphenylamin, gegebenenfalls in Anwesenheit von tert. Aminen, wie Pyridin, hergestellt. 



   Die Reaktion findet auch in der Kälte statt, vorzugsweise wird jedoch bei   80 - 1000C   während einer bestimmten Zeit (vorzugsweise 1 h) gearbeitet. Das durch Kondensation gebildete   N, N-Diphenylisoniko-   tinamidhydrochlorid wird durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert, dann in Wasser gelöst und mit einem Alkali, wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder-bikarbonat oder-hydroxyd, vorzugsweise bis zur alkalischen Reaktion, behandelt. Das aus der wässerigen Lösung ausgefallene   N, N-Diphenylisonikotin-   amid wird abgetrennt und gereinigt. Die vorzugsweise angewendete Reinigungsmethode besteht darin, dass die rohe freie Base in warmer wässeriger Säure gelöst, mit Kohle entfärbt, gekühlt und schliesslich mit einem Alkali neutralisiert wird. 



   Das N,   N -Diphenylisonikotinamid   kann in die wässerigen Lösungen seiner Salze, wie des   Hydrochlo-   rids, Sulfats, Phosphats, Tartrats, Zitrats, durch Lösen der freien Base in wässerigen Lösungen der entsprechenden Säuren umgewandelt werden. 



   Das   N. N-Diphenylisonikotinamid   ist ein weisses, mikrokristallines Pulver, das gegen Hitze und Licht stabil ist ; es wird vorzugsweise oral verabreicht in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder andern besonders für die orale Verabreichung geeigneten Formen, zusammen mit einer entsprechenden Menge fester oder flüssiger pharmazeutischer Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel. Als solche pharmazeutische Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel können Stärke, Laktose, Talkum, Magnesiumstearat, Pektine, Gelatine usw. verwendet werden. Der Prozentgehalt der aktiven Substanz kann je nach der besonderen pharmazeutischen Form schwanken ; im allgemeinen enthalten die gebräuchlicheren pharmazeutischen Mischungen 0,   5-80% anN, N-Diphenylisonikotinamid.   



   Pharmakologie von N, N-Diphenylisonikotinamid :   N, N-Diphenylisonikotinamid   wurde oral oder intravenös oder intraperitoneal als Suspension in einer   5% eigen   Lösung von Gummiarabikum verabreicht. Die als Tranquillizer wirksame Dosis von   N, N-Diphe-   nylisonikotinamid wurde bei Mäusen nach dem Beeman-Test (Physiol. Zool. 20 [1947],   S.   273) und bei 
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 nungen von heftiger Feindseligkeit, die ein Tier zeigt, das mit einem andern Tier in den gleichen Raum gebracht wird, bei 50% der behandelten männlichen erwachsenen Mäusepaare aufhebt) beträgt 75 mg/kg (intraperitoneal). 



   Die Ratten-Tranquillizer-Dosis (d. i. die Dosis der Droge in mg/kg, die die sichtbaren Zeichen heftiger Bewegung und Spannung in den Pausen zwischen einer schmerzhaften Behandlung und der nächsten bei 50% der behandelten Ratten aufhebt) beträgt 180   mg/kg   (intraperitoneal). 



     DieTranquillizer-Wirkung   von   N, N-Diphenylisonikotinamid in Vergleich   mit der von einigen andern amMarkt befindlichen Tranquillizern ist ungefähr achtmal so gross wie die von   l, 2-Dihydroxy-3- (2'-me-     thylphenoxy)-propan und   ungefähr gleich wie die von   2-Methy1-2-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamatj   im Vergleich mit   2 -Methyl-2 -propyl-1, 3 -propandiol-dicarbamat   zeigt N, N-Diphenylisonikotinamid keinerlei Muskelrelaxationswirkung. 



   N,   N-Diphenylisonikotinamid   besitzt eine gute potenzierende Wirkung auf die Barbitursäurenarkose. 



  Die potenzierende Dosis bei Mäusen (d. i. die Menge der Droge, ausgedrückt in mg/kg, die, wenn sie 30 min vor einer etwas unter der kleinsten aktiven Dosis liegenden Dosis des Natriumsalzes von 5-Äthyl-   - 5- (l-methylbutyl)-thiobarbitursäure   injiziert wird, das Verschwinden des Aufrichtreflexes bei   50% der   behandelten Mäuse hervorzurufen) beträgt 20 mg/kg (intraperitoneal). 



   Die hypothermisierende Dosis (d. i. die Dosis der Droge in mg/kg, die bei Mäusen oder Ratten ein Sinken der rektalen Temperatur um   10C   bewirkt, wenn sich die Tiere in Raumtemperatur von   220C   befinden) beträgt 45 mg/kg (bei Mäusen) und 50 mg/kg (bei Ratten). Diese hypothermisierende Wirkung hält ungefähr 90 min lang an. Das Verhältnis zwischen oral und intraperitoneal verabreichter hypothermischer Dosis beträgt 8. 



   Die letale Dosis (d. i. die Menge der Droge in mg/kg, die bei intraperitonealer Verabreichung innerhalb 48 h 50% der behandelten Tiere tötet) beträgt 600   mgfkg   bei Mäusen und über 1000 mg/kg bei Ratten. 

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   Dosen von 400 mg/kg bei Mäusen und 900 mg/kg bei Ratten beeinflussen nicht die Aufrichtreflexe. 



   Wenn N, N-Diphenylisonikotinamid in einer Dosis von 100 mg/kg täglich 30 Tage lang oral an Hunde verabreicht wird, werden keine Veränderungen des Blutbildes sowie der   Leber- und Nierenfunktionen   verursacht. 



   Wird N, N-Diphenylisonikotinamid sowohl intravenös als auch intraperitoneal in einer Dosis von
100 mg/kg an Hunde, die durch 5,   5-Diallylbarbitursäure   narkotisiert wurden, verabreicht, werden weder der arterielle Blutdruck oder die Atemtiefe oder der Atemrhythmus noch die vaskulären Wirkungen von Adrenalin, Acetylcholin und Histamin verändert. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll. 



    Beispiel : N, N-Diphenylisonikotinamid.    



   Durch Chlorierung von 50 g Isonikotinsäure mit 180 ml Thionylchlorid am Rückfluss während ungefähr 1 h und darauffolgendes Abdampfen des Thionylchloridüberschusses erhaltenes rohes Isonikotinsäurechlorid-hydrochlorid wird in 180 ml Dioxan und 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden 60 g Diphenylamin, gelöst in 90 ml Dioxan, zugesetzt und das Ganze wird 1 h lang am Wasserbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit   10% iger wässeri-   ger Natriumkarbonatlösung (ungefähr 650 ml) bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Das weissliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; Ausbeute 90 g rohes   N, N-Diphenylisoniko-   tinamid, Fp 162-1650C. 



   Dieses rohe Produkt wird in 41 warmem Wasser, zu welchem konzentrierte Salzsäure bis zur völli- 
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 tralisiert wird. 



   Das weisse Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 80 g reines N, N-Diphenylisonikotinamid, Fp 164-166 C, erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen N, N-Diphenylisonikotinamids, dadurch gekennzeichnet, dass ein Isonikotinsäurederivat, welches mit einem Amin unter Bildung des entsprechenden Säureamids reagieren kann, vorzugsweise Isonikotinsäurechloridhydrochlorid, mit Diphenylamin in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit von tert. Aminen, wie Pyridin, vorzugsweise bei 80 - 100 C kondensiert und hierauf das gebildete N, N-Diphenylisonikotinamid aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird.